занятие 8 лихорадка. Лихорадка Лихорадка это типический патологический процесс, который развивается у высших гомойотермных организмов в ответ на пирогенные раздражители и проявляется перестройкой терморегуляции, направленной на активное повышение температуры тела. Пирогены

• Название: Лихорадка Лихорадка это типический патологический процесс, который развивается у высших гомойотермных организмов в ответ на пирогенные раздражители и проявляется перестройкой терморегуляции, направленной на активное повышение температуры тела. Пирогены
• Дата: 19.06.2022
• Размер: 0.62 Mb.
• Имя файла: занятие 8 лихорадка.docx
• Тип: Документы; #602475

Лихорадка

Лихорадка — это типический патологический процесс, который развивается у высших гомойотермных организмов в ответ на пирогенные раздражители и проявляется перестройкой терморегуляции, направленной на активное повышение температуры тела.

Пирогены

— вещества, которые являются причиной развития лихорадки. Их делят на: а) инфекционные и неинфекционные; б) естественные и искусственные; в) экзогенные и эндогенные; г) первичные и вторичные.

К инфекционным пирогенам относятся: 1) эндотоксины грамотрицательных бактерий (пирогенным действием обладает фрагмент токсина — липоид А); 2) экзотоксины грамположительных бактерий (дифтерийный, столбнячный); 3) продукты деятельности патогенных грибов; 4) риккетсии; 5) вирусы. Неинфекционными пирогенами являются: 1) компоненты несовместимой по группам перелитой крови (трансфузионная лихорадка);

2) экзогенные белки (белки молока при парентеральном его введении);

3) продукты распада тканей.

Естественными называют пирогены, которые существуют в природе или образуются естественным образом из непирогенных веществ.

Искусственные пирогены получают путем обработки нативных бактериальных токсинов и используют с лечебной целью (пиротерапия). Наиболее известными являются пирогенал, полученный из Pseudomonas aeruginosa, и пирексаль, выделенный из Salmonella abortus equi.

Экзогенные пирогены поступают или вводятся извне. При введении экзогенного пирогена парентерально лихорадка возникает через 45-90 мин.

Эндогенные пирогены образуются в самом организме. К ним относятся: 1) продукты первичной и вторичной альтерации, образовавшиеся в очаге воспаления; 2) продукты, которые поступают в кровь из очагов некроза (например, при инфаркте миокарда); 3) метаболиты стероидных гормонов; 4) комплексы антиген-антитело; 5) лейкоцитарные пирогены — продукты деятельности нейтрофилов и макрофагов.

Первичными называют пирогены, которые непосредственно не влияют на центр терморегуляции. Их пирогенное действие опосредуется образованием и освобождением так называемых лейкоцитарных пирогенов.

Вторичными называют лейкоцитарные пирогены, которые образуются и освобождаются лейкоцитами под влиянием первичных пирогенов. Вторичные пирогены обладают способностью непосредственно влиять на центр терморегуляции и вызывать развитие лихорадки.

Сегодня показано, что вторичным лейкоцитарным пирогеном является интерлейкин-1. Это вещество образуется и освобождается лейкоцитами (нейтрофилами и макрофагами) в процессе активации фагоцитоза. Наряду с действием на центр терморегуляции интерлейкин-1 обладает целым рядом других эффектов, определяющих клинические проявления лихорадки

1. Первичные пирогены имеют довольно высокий латентный период действия (у человека 45 мин и больше), в то время как латентный период действия вторичных пирогенов — 10 мин и меньше.

2. К действию первичных пирогенов развивается толерантность (привыкание), для получения лихорадки надо увеличивать дозу пирогена с каждым последующим введением. В то же время при повторных введениях вторичных пирогенов толерантность не возникает.

3. Если фагоцитарная функция нейтрофилов и макрофагов нарушена (например, при лейкопении, наполнении фагоцитов тушью), то при введении первичных пирогенов лихорадка не возникает.

4. При непосредственном введении первичных пирогенов в терморегуляторные центры гипоталамуса лихорадка не развивается, в то время, как введение в эти центры вторичных лейкоцитарных пирогенов закономерно сопровождается повышением температуры тела.

 

В настоящее время с лечебной целью применяют высокоочищен­ные препараты пирогенов — пирогенал, пирексаль и др. Пиротерапию используют для лечения поздних стадий сифилиса, костно-суставного туберкулеза и других инфекционных заболеваний.

Применение пирогенов при лечении сифилиса эффективно благодаря тому, что на поздних стадиях болезни возбудитель находится в головном мозге, куда затруднен доступ лекарственных препаратов и антител из-за наличия гематоэнцефалического барьера. Проницаемость этого барьера увеличивается при повышении температуры тела, при котором поднимается общая реактивность и улучшается течение болезни.

 

Стадии лихорадки

 В патогенезе лихорадки можно выделить ряд этапов.

I. Индукция образования и освобождения вторичного лейкоцитарного пирогена (интерлейкина-1) первичными пирогенами.

II. Влияние интерлейкина-1 на центр терморегуляции и перестройка его работы.

III. Этап клинических проявлений лихорадки (изменение температуры тела).

Клинически  выделяют  три стадии лихорадки

I — повышения температуры (st. incrementi);

II — стояния  повышенной температуры (st. fastigii);

III — снижения температуры (st. decrementi).

В самом начале происходит резкое уменьшение теплоотдачи. В результате активации симпатоадреналовой системы суживаются кро­веносные сосуды кожи и конечностей, сокращаются гладкие мышцы, поднимающие волосы (у животных поднимается шерсть, у человека возникает признак "гусиной кожи"). Эти изменения имеют два следствия. С одной стороны, резкое ограничение теплоотдачи само по себе ведет к повышению температуры ядра. С другой стороны, уменьшается температура кожи, что вызывает возбуждение холодовых терморецепторов.

Информация о снижении температуры "оболочки" поступает в центр терморегуляции, а оттуда в кору головного мозга — у человека возникает ощущение холода. Кро­ме того, происходит возбуждение подкорковых двигательных центров, в результате чего повышается тонус скелетных мышц, развивается дрожь (озноб). Увеличивается сократительный термогенез.

Наряду с этим происходит активация несократительного термогенеза, связанного с повышением скорости окислительных процессов. Большое значение при этом имеет повышение интенсивности клеточного дыхания в бурой жировой ткани под действием катехоламинов.

Таким образом, повышение температуры тела вначале обусловлено уменьшением теплоотдачи, а затем увеличением теплопродукции.

Как только прекращается действие интерлейкина-1 на центр терморегуляции, в нейронах "установочной точки" уменьшается содержание простагландинов Е, что ведет к восстановлению чувствительности клеток к сигналам, поступающим от "термостата". Темпе­ратура ядра начинает восприниматься как повышенная, в результате чего активируется центр теплоотдачи и угнетается центр теплопродукции. Наибольшее значение при этом имеют две физиологические реакции: расширение кровеносных сосудов кожи и конечностей, увеличение потообразования и потоотделения. Эти реакции ведут к увеличению теплоотдачи и, как следствие, к уменьшению темпера­туры тела.

Бывает два варианта падения температуры:

1) критическое падение — резкое уменьшение температуры на протяжении нескольких часов;

2) литическое падение — постепенное уменьшение температуры на протяжении нескольких суток.

Критическое падение может быть опасным, особенно у пожилых и у больных сердечно-сосудистыми заболеваниями в связи с возможным падением артериального давления и развитием коллапса.






Типы температурных кривых

• постоянная — суточные колебания температуры не превышают 1 °С (крупозная пневмония, брюшной тиф, сыпной тиф).

• ремиттирующая — температура колеблется более, чем на 1 "С, но не возвращается к норме (большинство вирусных инфекций).

• интермитгируюшая или послабляющая — температура нормализуется несколько раз в день (гнойная инфекция, абсцессы, туберкулез).

• гектическая или истощающая — очень большие подъемы тем­пературы с быстрым спадом, повторяющиеся 2—3 раза в сутки (сепсис).

• возвратная — лихорадочные приступы, возникающие через несколько дней (малярия, лимфогранулематоз).

Следует отметить, что типичность температурных кривых в условиях современной антибактериальной терапии все более стира­ется.

Уровень подъема температуры при лихорадке связан с количеством образующихся в организме эндопирогенов и состоянием реактивности организма: возбудимости термочувствительных (плотности рецепторов нейрональных мембран к эндопирогенам) и других центральных нейронов; особенностей симпатоадреналовой регуляции сосудистого тонуса, сократительного и несократительного термогенеза, иммунного статуса организма и т.д.

Основные цитокиновые эффекты

1. Интерлейкин-I представлен двумя полипептидами: ИЛ-1 α (молекулярный вес — 33 кД и ИЛ-1β(17,5 кД).  Последний у человека преобладает. Пептиды имеют гомологичными 26% аминокислот, обладают идентичным спектром биологической активности и связываются с одним и тем же рецептором, но являются про­дуктами двух различных генов и могут быть как мембранными интегральными, так и сек­реторными растворимыми молекулами. Стимуляторами выделения ИЛ-1 являются;

- Компоненты клеточных стенок бактерий (липополисахарид и  мурамиддипептид), действующие на клеточный рецептор CD14, присущий макро­фагам, клеткам Лангерханса и, возможно, гранулоцитам.

- участвуют в формировании ответа острой фазы.

- Оба пептида ИЛ-1 — наиболее пирогенные из цитокинов; при внутривенном введении человеку они вызывают озноб и лихорадку до 39° С в течение 1 часа при дозах 10-30 нанограмм/кг массы тела;

- ИЛ-1 является пептидом медленного сна. Его снотворный эффект обусловливает снижение работоспособности и гиподинамию при продромальном синдроме;

- ИЛ-1 способен оказывать кортиколибериноподобное действие на гипофиз и стимулировать продукцию АКТГ и кортикостероидов. Это ведет к усилению стресса при преиммунном ответе.

- ИЛ-1b подавляет гипоталамическую секрецию соматолиберина и стимулиру­ет выработку срматостатина, что вызывает ослабление анаболизма при ответе острой фазы (И. Хонеггер, 1991).

- освобождение аминокислот из скелетных мышц, а также усиление секреции синовиальной жидкости и резорбтивные изменения в костях и хрящах, проявляющиеся костно-мышечно-суставными болями, в значительной степени, зависят от ЙЛ-1, индуцирующего синтез коллагеназ и активатора плазмина в этих тканях.

- ИЛ-1 в высоких дозах снижаете продукцию инсулина островками Лангерганса.

- Это хемоаттрактант лейкоцитов и индуктор дегрануляции нейтрофилов, причём последний эффект он опосредует через ИЛ-8. ИЛ-1 — централь­ный «провокатор» всей системы цитокинов.

 

2. Фактор некроза опухолей(ФНО) известен в виде двух фракций — кахексина (ФНО-a), вырабатываемого макрофагами, лимфоцитами, адипоцитами и тучными клетками, а также микроглией и лимфотоксина (ФНО-b), продукта Т- лимфоцитов. Первый пред­ставляет собой мономер, а второй — тример одной и той же субъединицы с молекулярным весом около 17 кД.

-                    ФНО-a вызывает озноб и лихорадку до 39°С через 1 ч. после внутри­венного введения человеку в несколько боль­ших дозах, нежели интерлейкин-1:50-100 нг/ кг массы тела.

-                    кахексин тормозит активность центра голода и стимулирует центр насыщения в гипоталамусе, являясь сильным анорексигеном Гиперпродукция ФНО мононуклеаров и, возможно, глиальными опухолями, служит морфологической основой своеобразного синдрома, ко­торый характеризуется полной потерей аппетита и глубоким исхуданием.

-                    Он же является сильным контринсулярным фактором.

-                    ФНО это активатор эндотелия и всех видов лейкоцитов (в первую очередь, их цитотксических функций), стимулятор клеточной адгезии. Он способствует переходу макрофагов в многоядерные гигантские клетки, синтезирующие ещё больше ФНО.

-                     Под влиянием ФНО возможно усиление ангиогенеза.

-                     он участвует в за­пуске синтеза белков острой фазы печенью.

-                     усиливает экспресию антигенов ГКГС и Fc-рецепторов на самых разных мишенях.

-                     при высоких дозах индуцирует апоптоз гепатоцитов, клетокЖКТ, эндотелиоцитов и даже нейронов.

ФНО и ИЛ-1 особенно токсичны при совместном действии. Они способны блокировать, мембданное пи­щеварение и перистальтику кишечника, про-воцировать рвоту и понос, вызывать деструк­цию гепатоцитов, провоцировать гиперкалиемию и ацидоз.  Совместное токсическое действие этих цитокинов, при их массирован­ном освобождении и долгим нахождении в кровотоке может быть летально. Они стиму­лируют эндотелий к продукции коагулянтов, в частности, тромбоксана А₂ и лейкотриена Е и способствуют ДВС-синдрому, увеличивают выработку фактора активации тромбоцитов, окиси азота и миокардиального депрессорного полипептида.  Последний вырабатывается в поджелудочной железе и апудоцитарных клетках предсердий, вызывает вазоконстрикию во внутренних органах и снижение со­кратимости миокарда.

Именно эти медиаторы ответственны за проявления токсико-септического шока, гипотензию, падение сердечною выброса и систем­ные микроциркуляторные расстройства, вызы­вающие полиорганную недостаточность при сепсисе и тяжелых инфекциях

 

3.Интерлейкин-6 (ИЛ-6) синтезируется активированными моноцитами, фибробластами, эндотелиоцитами, Т-лимфоцитами и некоторыми В-клонами. Это важнейший индуктор синтеза  белков острой фазы, то есть глобулинов, плазменная концентрация которых возрастает при любом воспалении, инфекции, иммунопатологическом процессе. Мишенью его действия служат гепатоциты, тимоциты, лимфоциты.  Для миелоидных полустволовых клеток он служит ростовым фактором, способствуя продукции всех гранулоцитов, моноци­тов, тромбоцитов и эритроцитов. Это дифференцировочный пептид для плазмати­ческих клеток, синтезирующих антитела, а также для злокачественного клона при миеломной болезни, стимулятор пролиферации кератиноцитов кожи и мезангиальных клеток почек. Есть данные о его роли в терморегуляции и индукции лихорадки, но как регулятор собственно температурного гомеостаза ИЛ-6 наименее пирогенен, если сравнивать его с другими цитокинами. По-видимому, именно данный цитокин направляет нормэргический ответ острой фазы.

 

 

Принципы терапии лихорадки

Преждечем приступить к коррекции температуры тела при лихорадке, следует решить, целесообразно ли делать это вообще, учитывая поло­жительную роль лихорадки, являющейся важным звеном противомикробной резистентности. Корригировать температуру прежде всего следует  при  неинфекционных лихорадках, сопровождающих, например, сывороточную болезнь, тканевые повреждения, приступы почечной колики и т.п., таккак повышение температуры при такого рода патологии является скорее нежелательным следствием, чем приспособительной реакцией. Приинфекционных лихорадках температуру тела искусственно снижают приявно выраженных неблагоприятных последствиях лихорадки - длительном еетечении с выраженным истощением организма, гиперпиретической лихорадке, осложняющейся нарушениямисо стороны ЦНС ( спутанность сознания, бред), судорожным синдромом, тяжелыми нарушени­ями сердечной деятельности. Для ослабления лихорадки используют салицилаты (ацетилсалициловую кислоту, салицилат натрия), производныепиразола (амидопирин, антипирин), жаропонижающий эффект которых обусловлен ингибирующим действием этих веществ на циклооксигензу, подвлиянием которойиз арахидоновой кислоты не образуются простагландины группы Е.