фарма. фарма контрольная 4. Механизм цитотоксического действия имидазолов (метронидазола)
 Скачать 34.74 Kb.
|
|
Метронидазол (Метрогил) – противомикробное и противопротозойное средство. Производное 5-нитроимидазола. Механизм цитотоксического действия имидазолов (метронидазола) Восстановление нитрогруппы микробными нитроредуктазами в анаэробных условиях Синтез свободных радикалов, повреждающих ДНК Нарушение репликации и транскрипции ДНК Угнетение синтеза белка и деградация микробной ДНК Нарушение клеточного дыхания Механизм действия Нитроимидазолы попав внутрь микроорганизма, под влиянием их редуктаз превращаются в высокотоксичные метаболиты, разрушающие нуклеиновые кислоты. НИМЗ характеризуется мутагенной активностью. Спектр активности
Фармакокинетика. Можно назначать внутрь, через прямую кишку, вагинально и внутривенно. Биодоступность = 90%. Сmax = 1-2ч. Связывание с белками плазмы крови = менее 20 %. Хорошо проникают в ткани и жидкости организма, включая спинномозговую жидкость и грудное молоко, кости, желчь, очаги воспаления, абсцессы. Время сохранения терапевтической концентрации в крови 8-12 часов, поэтому кратность назначения препаратов может быть 2-4 раза в сутки. Биотрансформация в печени с образованием гидроксилированных метаболитов. Также метаболизм происходит за счет формирования комплексов с глюкуроновой кислотой. Экскреция почками в измененном виде около 60-80 % и неизмененном. Кишечником 6-15 %. Т1/2 = у взрослых 7-11 часов, у новорожденных около 23 часов, у недоношенных около 100 часов. Показания. Протозойные инфекции: внекишечный амебиаз (в т.ч. амебный абсцесс печени), кишечный амебиаз (амебная дизентерия), трихомониаз; Инфекции, вызываемые Bacteroides spp. (в т.ч. Bacteroides fragilis, Bacteroides ovatus, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides distasonis, Bacteroides vulgatus): инфекции костей и суставов, инфекции ЦНС (в т.ч. менингит, абсцесс мозга), бактериальный эндокардит, пневмония, эмпиема и абсцесс легких, сепсис; Инфекции, вызываемые Clostridium spp., Peptococcus niger, Peptostreptococcus spp.: инфекции брюшной полости (перитонит, абсцесс печени), инфекции органов малого таза (эндометрит, абсцесс фаллопиевых труб и яичников, инфекции свода влагалища); Псевдомембранозный колит, связанный с применением антибиотиков; Гастрит или язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки, ассоциированные с Helicobacter pylori (в составе комплексной терапии); Профилактика послеоперационных осложнений (особенно после вмешательств на ободочной кишке, параректальной области, аппендэктомии, а также после гинекологических операций). Противопоказания. Беременность, лактация. Детский возраст. Органические повреждения ЦНС (эпилепсия). Печёночная недостаточность. Лейкопения (в т.ч. в анамнезе). Побочные эффекты. Диспептическими расстройствами (тошнота, рвота, анорексия, появление металлического и горького вкуса во рту). Аллергическими реакциями (кожными сыпями, зудом). Полиурией (так как эти препараты могут частично блокировать АТ - рецепторы (ангиотензиновые). Тетурамподобный эффект. Ингибируют активность фермента алкогольдегидрогеназы и нарушают метаболизм алкоголя в организме, что приводит к тетурамподобным реакциям. Окрашивание мочи в красно-коричневый цвет. Более серьезные поражения возникают при длительном использовании данных препаратов более 1 мес. Поражение ЦНС (атаксия, дизартрия, тремор, иногда даже судороги). Поражение периферической нервной системы (чувство жжения, онемения, явления парестезий). Угнетение лейкопоэза. Нарушение нормальной микрофлоры в кишечнике с развитием кандидоза. НИМЗ характеризуются радиосенсибилизирующими свойствами, и за последние годы их начали применять в онкологической практике при лучевой терапии, что повышает ее эффективность. Дозы. Взрослые Внутрь - 0,25-0,5 г каждые 8 ч; внутривенно капельно - по 0,5 г каждые 8 ч. При трихомониазе - 2,0 г однократно, либо по 0,25 г каждые 8 ч, или по 0,375 г каждые 12 ч в течение 7 дней. Для эрадикации H. pylori - по 0,5 г каждые 8-12 ч в течение 7 или 14 дней (в зависимости от режима). При периоперационной профилактике 0,5 г внутривенно за 1 ч до операции в комбинации с антибиотиками, активными против аэробной флоры (цефалоспорины, фторхинолоны). Формы выпуска Таблетки по 0,2 г, 0,25 г, 0,4 г и 0,5 г; Ампулы, флаконы и пластиковые пакеты с раствором, 5 мг/мл; Флаконы по 0,5 г и 3,0 г порошка для приготовления раствора для инфузий; Rp.: Tabl. Metronidazoli 0,25 N.20 D.S. Внутрь по 1 таблетке 3 раза в день 10 дней. Rp.: Sol. Metronidazoli 0,5% - 100 ml D.t.d. N.21 S. Внутривенно капельно по 100 мл 3 раза в день 7 дней ПРОТИВОГЛИСТНЫЕ (АНТИГЕЛЬМИНТНЫЕ) СРЕДСТВА Препараты, нарушающие функцию нервно - мышечной системы у круглых червей- пирантела памоат, пиперазин и его соли, дитразин, левамизол, нафтамон, дифезил; Препараты, парализующие нервно - мышечную систему преимущественно у плоских червей и разрушающие их покровные ткани — фенасал, празиквантел; битионол; Препараты, действующие преимущественно на энергетические процессы гельминтов- аминоакрихин, пирвиния памоат, левамизол, мебендазол, альбендазол. МЕБЕНДАЗОЛ Фармакодинамика Препятствует синтезу клеточного тубулина, нарушает утилизацию глюкозы и тормозит образование АТФ у гельминтов и парализует их. Спектр активности Аскариды, острицы, анкилостомы, власоглав, ангиостронгилоиды, капиллярии. Фармакокинетика Медленно и неполно (5-10% дозы) всасывается из ЖКТ. Т1/2 - 2,5-5,5 ч. В крови на 90% связывается с белками. Неравномерно распределяется по органам. Накапливается в жировой ткани, печени, личинках гельминтов. Биотрансформируется в печени Более 90% дозы выводится в неизмененном виде с калом. Показания к применению. энтеробиоз, аскаридоз, анкилостомидозы, стронгилоидоз, трихоцефалез, множественные нематодозы, эхинококкоз, тениоз, альвеококкоз, капилляриоз, гнатостомоз, трихинеллез, смешанные гельминтозы. Противопоказания. Гиперчувствительность, неспецифический язвенный колит, болезнь Крона, печеночная недостаточность, беременность, кормление грудью, детский возраст до 2 лет. Побочные действия. Головокружение, тошнота, боль в животе. При применении в высоких дозах в течение длительного времени: рвота, диарея, головная боль, повышение активности печеночных трансаминаз, гиперкреатинемия, лейкопения, анемия, эозинофилия, выпадение волос, гематурия, цилиндрурия, аллергические реакции (кожная сыпь, крапивница, ангионевротический отек). Способ применения и дозы. Внутрь. При энтеробиозе: взрослым и детям старше 10 лет - 100 мг однократно, детям 2-10 лет - 25-50 мг однократно. В случае высокой вероятности повторной инвазии - повторно через 2-4 нед. в тех же дозах. При аскаридозе, трихоцефалезе, анкилостомидозе, тениозе, стронгилоидозе и смешанных гельминтозах: по 100 мг утром и вечером в течение 3 дней. При трихинеллезе: 200-400 мг 3 раза в сутки в течение 3 дней, а с 4-го по 10-й - по 400-500 мг 3 раза в сутки. При эхинококкозе: по 500 мг 2 раза в сутки первые 3 дня и 3 раза в сутки в последующие 3 дня. В дальнейшем дозу повышают до максимальной (из расчета 25-30 мг/кг/сут.) в 3-4 приема. Формы выпуска Таблетки по 0,1 г; Суспензия, 0,1 г/5 мл Rp.: Tabl. Mebendazoli 0,1 N.6 D.S. Внутрь по 1 таблетке 2 раза в день 3 дня. ПРАЗИКВАНТЕЛ (БИЛЬТРИЦИД) Фармакодинамика. Противогельминтное средство, производное пиразинизохинолина. Для празиквантела характерны два основных эффекта в отношении чувствительных гельминтов. В низких дозах он вызывает повышение мышечной активности, сменяющееся сокращением мускулатуры и спастическим параличом. В несколько более высоких дозах вызывает повреждение тегумента (наружного покрова у плоских червей). Механизм действия окончательно не выяснен. Полагают, что эффект празиквантела обусловлен его способностью повышать проницаемость мембран для ионов кальция (и некоторых других одно- и двухвалентных катионов). Фармакокинетика Хорошо всасывается в ЖКТ, биодоступность - более 80% (не зависит от пищи). Связь с белками плазмы - 80%. Хорошо распределяется, проходит через ГЭБ. Метаболизируется в печени, экскретируется почками. Т1/2 -1-1,5 ч, при почечной недостаточности существенно не изменяется, увеличивается при нарушении функции печени. Спектр активности. Обладает широким спектром действия, в который входят многие трематоды и цестоды. Так, празиквантел высоко активен в отношении всех патогенных для человека возбудителей шистосомозов, клонорхоза, парагонимоза, описторхоза, а также в отношении Fasciolopsis buski, Hetorophyes heterophyes и Metagonimus yokogawai (кишечные сосальщики). Среди трематод к празиквантелу устойчива Fasciola hepatica, механизм устойчивости не выяснен. Празиквантел высоко эффективен в отношении возбудителей кишечных цестодозов: гименолепидоза (Hymenolepsis nana), дифиллоботриоза (Diphyllobothrium latum), тениаринхоза (Taeniarhynhus saginatus), тениоза (Taenia solium), действует также на цистицерки. Спектр активности Трематоды: Clonorchis sinensis, Opistorchis felineus и др. Шистосомы: S.haematobium, S.mansoni, S.japonicum и др. Цестоды: свиной цепень, бычий цепень, карликовый цепень, широкий лентец и др. Показания к применению Шистосомозы, включая кишечный шистосомоз и шистосомоз мочеполовой системы; описторхоз, клонорхоз, парагонимоз, метагонимоз, фасциолопсидоз и другие трематодозы, вызванные чувствительными гельминтами. Кишечные цестодозы: гименолепидоз, дифиллоботриоз, тениаринхоз, тениоз. Нейроцистицеркоз. Режим дозирования: Устанавливают в зависимости от вида возбудителя. Разовая доза составляет 10-50 мг/кг. Применяют по специальным схемам. Противопоказания. Гиперчувствительность, цистицеркоз глаз. Ограничения к применению. Заболевания печени, детский возраст до 4 лет (нет сведений о безопасности использования). Побочные действия. Тошнота, рвота, боль в животе, диарея с примесью крови, головокружение, головная боль, сонливость, заторможенность, дезориентация, повышенная потливость, лихорадка, аллергические реакции (кожные высыпания, зуд). Rp.: Tabl. Praziquanteli 0,6 N.6 D.S. Внутрь по 1 таблетке 3 раза в день 2 дня. КЛАССИФИКАЦИЯ ПРОТИВОГРИБКОВЫХ ПРЕПАРАТОВ Полиены Нистатин; Нистатин липосомальный; Леворин; Натамицин; Амфотерицин В; Амфотерицин В липосомальный. Азолы (для системного применения): Имидазолы Кетоконазол; Триазолы 1 поколение (Флуконазол, Итраконазол); 2 поколение (Вориконазол, Равуконазол, Позаконазол). (для местного применения) Имидазолы: Клотримазол; Миконазол; Оксиконазол; Изоконазол; Бифоназол; Эконазол. Аллиламины Для системного применения Тербинафин. Для местного применения Нафтифин. Эхинокандины Каспофунгин; Анидулафунгин; Микафунгин. Пиримидины Флуцитозин. Препараты разных групп: Для системного применения Гризеофульвин; Калия йодид. Для местного применения Аморолфин; Циклопирокс. ПОЛИЕНОВЫЕ ПРОТИВОГРИБКОВЫЕ ПРЕПАРАТЫ Нистатин; Нистатин липосомальный; Натамицин; Амфотерицин В; Амфотерицин В липосомальный. Флуконазол. Механизм действия. Азолы ингибируют у грибов фермент С14 - а - деметилазу системы цитохрома Р450, которая отвечает за конверсию ланостерола в эргостерол. Это ведет к истощению эргостерола в мембране грибной клетки и ее гибели. Фармакокинетика. Хорошо всасывается в ЖКТ. Пиковые концентрации в крови флуконазола достигаются через 1–2 ч, Связь с белками плазмы (11%). Флуконазол равномерно распределяются в организме, создавая высокие концентрации в различных органах, тканях и секретах. Флуконазол проникает через ГЭБ и гематоофтальмический барьер. Уровни флуконазола в СМЖ у пациентов с грибковым менингитом составляют 52–85% концентрации в плазме крови. Спектр активности. Препарат имеет меньший спектр активности по сравнению с амфотерицином В, итраконазолом и кетоконазолом. Наиболее активен против трех разновидностей кандид (C.albicans, C.purapsilosis, C.tropicalis). Препарат активен в отношение криптококка и кокцидиоида, в меньшей степени - против дерматофитов, паракокцидиоида, бластомицетов, гистоплазм, споротрикса. Показания. • Инвазивный кандидоз. • Кандидоз кожи, слизистых оболочек, пищевода, кандидозная паронихия, онихомикоз, вульвовагинит. • Криптококкоз. • Дерматомикозы: эпидермофития, трихофития, микроспория. • Отрубевидный лишай. • Споротрихоз. • Псевдоаллешериоз. • Трихоспороз. • Некоторые эндемичные микозы. Противопоказания • Аллергическая реакция на препараты группы азолов. • Беременность (системно). • Кормление грудью (системно). • Тяжелые нарушения функции печени (кетоконазол, итраконазол). Побочные эффекты. ЖКТ: боль в животе, нарушение аппетита, тошнота, рвота, диарея, запор. ЦНС: головная боль, головокружение, сонливость, нарушения зрения, парестезии, тремор, судороги. Аллергические реакции: сыпь, зуд, эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса- Джонсона (чаще при использовании флуконазола). Гематологические реакции: тромбоцитопения, агранулоцитоз. Печень: повышение активности трансаминаз, холестатическая желтуха. Дополнительно для флуконазола Флуконазол хорошо переносится, при его использовании даже у недоношенных и доношенных новорожденных и детей раннего возраста не отмечено каких-либо серьезных нежелательных явлений. По данным литературы, наиболее распространенный побочный эффект - тошнота - встречается не более чем в 3 - 3,5% случаев. Еще реже отмечаются головная боль, сыпь, рвота, боль в животе и диарея. При длительной терапии флуконазолом следует контролировать функцию печени и почек по крайней мере 1 раз в 2 - 4 нед. Режим дозирования Взрослые При кандидозе кожи и слизистых - внутрь или внутривенно капельно 0,1 г/сут. в одно введение (в первые сутки можно вводить 0,2 г) в течение 7-14 дней (иногда до 1 месяца). При кандидозном цистите - внутрь в 1-й день 0,2 г, далее по 0,1 г/сут. в течение 4 дней. При криптококкозе и системном кандидозе - внутривенно капельно в 1-й день - 0,4 г, в последующие дни по 0,2 г, при стабилизации состояния - внутрь по 0,1-0,2 г/сут., курс 6-12 месяцев. При дерматофитозах - внутрь 0,05 г/сут. в течение 4- 6 недель. При кандидозном вульвовагините - внутрь 0,15 г однократно. Rp.: Caps. Fluconazoli 0,05 D.t.d. N.14 S. Внутрь по 1 капсуле 1 раз в день Rp.: Sol. Fluconazoli 0,2% - 100 ml D.t.d. N.2 S. Внутривенно по 100 мл 1 раз в день ПРОТИВОМАЛЯРИЙНЫЕ СРЕДСТВА ГИДРОКСИХЛОРОХИН (ПЛАКВЕНИЛ) Фармакологическое действие Плаквенил обладает противомалярийными свойствами, а также оказывает противовоспалительное и иммунодепрессивное действие при хронической дискоидной или системной красной волчанке (СКВ), остром и хроническом ревматоидном артрите. Механизм его действия при малярии, СКВ и ревматоидном артрите до конца не известен. Гидроксихлорохин обладает свойствами умеренного иммуносупрессора, подавляя синтез ревматоидного фактора и компонентов реакции острой фазы. Он также накапливается в лейкоцитах, стабилизируя лизосомальные мембраны, и подавляет активность многих ферментов, в т.ч. коллагеназы и протеаз, которые вызывают распад хряща. Препарат активно подавляет бесполые эритроцитарные формы, а также гаметы Plasmodium vivax и Plasmodium malariae, которые исчезают из крови почти одновременно с бесполыми формами. Плаквенил не действует на гаметы Plasmodium falciparum. Не эффективен в отношении резистентных к хлорохину штаммов Plasmodium falciparum, а также не активен в отношении внеэритроцитарных форм Plasmodium vivax, Plasmodium malariae и Plasmodium ovale и поэтому не может предупредить заражение этими микроорганизмами при назначении в профилактических целях, а также не способен предотвратить рецидив заболевания, вызванного этими возбудителями. Показания Малярия (за исключением хлорохин-резистентных штаммов Plasmodium falciparum): — для профилактики и лечения острых приступов малярии, вызванной Plasmodium vivax, Plasmodium ovale и Plasmodium malariae, а также чувствительными штаммами Plasmodium falciparum; — для радикального лечения малярии, вызванной чувствительными штаммами Plasmodium falciparum. Дозирование С целью профилактики острых приступов малярии, вызванных Plasmodium malariae, и чувствительными штаммами Plasmodium falciparum взрослым препарат назначают в дозе 400 мг еженедельно в один и тот же день недели. Для детей еженедельная доза составляет 6.5 мг/кг (для расчета берется идеальная масса тела), однако вне зависимости от массы тела доза для детей не должна превышать дозу для взрослых. Если условия позволяют, то профилактическую терапию следует начинать за 2 недели до въезда в эндемичную зону. Если это невозможно, то можно назначить начальную двойную (нагрузочную) дозу: взрослым - 800 мг, детям - 12.9 мг/кг идеальной массы тела (но не более 800 мг), разделенную на два приема с 6-часовым интервалом. Профилактическое лечение следует продолжать в течение 8 недель после выезда из эндемичной зоны. Для лечения острых приступов малярии взрослым препарат назначают в дозе 800 мг, затем через 6-8 ч - 400 мг, затем в 2 последующих дня - по 400 мг (в общей сложности 2 г гидроксихлорохина сульфата). Противопоказания к применению — ретинопатия; — детский возраст - при необходимости длительной терапии (у детей имеется повышенный риск развития токсических эффектов); — детский возраст до 6 лет (таблетки по 200 мг не предназначены для детей с идеальной массой тела менее 31 кг); — беременность; — наследственная непереносимость лактозы, недостаточность лактазы, галактоземия или синдром мальабсорбции глюкозы/галактозы (из-за присутствия в составе препарата лактозы); — повышенная чувствительность к производным 4-аминохинолина. Rp.: Tabl. Hydroxychloroquini 0,2 N.30 D.S. Внутрь по 2 таблетки 1 раз в неделю |