|
|
Антибиотики. антибы. Механизм действия Антибиотики
Антибиотики - это химические соединения биологического происхождения, оказывающие избирательное повреждающее или губительное действие на микроорганизмы. К этой группе препаратов относят также синтетические аналоги и производные природных антибиотиков.
По химическому строению выделяют следующие группы антибиотиков:
β-лактамные антибиотики (пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы, монобактамы);
макролиды и близкие к ним антибиотики;
аминогликозиды;
тетрациклины;
полимиксины;
полиены (противогрибковые антибиотики);
препараты хлорамфеникола (левомицетина*);
гликопептидные антибиотики;
антибиотики разных химических групп.
Характер (тип) действия антибиотиков:
Бактерицидный эффект дают преимущественно те антибиотики, которые нарушают синтез клеточной стенки, изменяют проницаемость цитоплазматической мембраны или нарушают синтез РНК в микроорганизмах.
Бактериостатическое действие характерно для антибиотиков, нарушающих внутриклеточный синтез белка.
Механизм действия
|
Антибиотики
|
Преимущественный характер антимикроб- ного действия
|
Нарушение синтеза клеточной стенки
|
β-Лактамные антибиотики (пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы, монобактамы)
|
Бактерицидный
|
Нарушение проницаемости цитоплазматической мембраны
|
Полимиксины
|
Бактерицидный
|
Полиеновые антибиотики
|
Нарушение внутриклеточного синтеза белка
|
Макролиды
|
Бактериостатический
|
Тетрациклины
|
Хлорамфеникол
|
Аминогликозиды
|
Бактерицидный
|
Нарушение синтеза РНК
|
Рифампицин
|
Бактерицидный
|
По спектру антимикробного действия антибиотики можно условно разделить на:
широкого спектра (действующие на грамположительную и грамотрицательную микрофлору: тетрациклины, хлорамфеникол, аминогликозиды, цефалоспорины, полусинтетические пенициллины)
антибиотики, действующие преимущественно на грамположительную микрофлору (биосинтетические пенициллины, макролиды)
антибиотики, влияющие преимущественно на грамотрицательную микрофлору (полимиксины).
Природная устойчивость связана с отсутствием у микроорганизмов «мишени» для действия антибиотика или недоступностью «мишени» вследствие низкой проницаемости клеточной стенки, а также ферментативной инактивацией антибиотика. При наличии у бактерий природной устойчивости антибиотики клинически неэффективны.
Приобретенная устойчивость связана либо со спонтанными мутациями в генотипе бактериальной клетки, либо с передачей плазмид от естественно-устойчивых бактерий к чувствительным видам.
Пенициллины оказывают бактерицидное действие. Они влияют только на делящиеся клетки. Механизм антибактериального эффекта связан с нарушением синтеза компонентов клеточной стенки. Считают, что пенициллины нарушают поздние этапы синтеза клеточной стенки, препятствуя образованию пептидных связей за счет ингибирования фермента транспептидазы. Действуют на Г+, ампициллин+Г-.
Действуют цефалоспорины бактерицидно, что связано с их угнетающим влиянием на образование клеточной стенки. Аналогично пенициллину они угнетают активность фермента транспептидазы, участвующей в биосинтезе клеточной стенки бактерий. Цефалоспорины условно подразделяют на 4 поколения.
Механизм действия эритромицина (относится к макролидам) заключается в угнетении синтеза белка рибосомами бактерий. Связано это с угнетением фермента пептидтранслоказы. Широкого спектра, разрушаются в-лактомазой.
Механизм противомикробного действия тетрациклинов связан с угнетением внутриклеточного синтеза белка рибосомами бактерий. Кроме того, тетрациклины связывают металлы (Mg2+, Ca2+), образуя с ними хелатные (неактивные) соединения, и ингибируют ферментные системы. Тетрациклины оказывают бактериостатическое влияние. Наиболее активны в отношении размножающихся бактерий. По активности все тетрациклины сходны.
Механизм противомикробного действия левомицетина связан с его влиянием на рибосомы и угнетением синтеза белка. Он также ингибирует пептидилтрансферазу. Проявляются эти влияния в основном бактериостатическим эффектом. Привыкание микроорганизмов к левомицетину развивается относительно медленно.
Механизм действия аминогликозидов связывают с непосредственным их влиянием на рибосомы и угнетением синтеза белка. Для аминогликозидов характерен бактерицидный эффект.
Механизм противомикробного действия сульфаниламидов связан с их конкурентным антагонизмом с пара-аминобензойной кислотой. Последняя включается в структуру дигидрофолиевой кислоты, которую синтезируют многие микроорганизмы. В тканях человека этого не происходит, так как эти ткани утилизируют уже готовую дигидрофолиевую кислоту. Благодаря химическому сходству с пара-аминобензойной кислотой сульфаниламиды препятствуют ее включению в дигидрофолиевую кислоту. Кроме того, они конкурентно угнетают дигидроптероатсинтетазу. Нарушение синтеза дигидрофолиевой кислоты уменьшает образование из нее тетрагидрофолиевой кислоты, которая необходима для синтеза пуриновых и пиримидиновых оснований. В результате угнетается синтез нуклеиновых кислот, вследствие чего рост и размножение микроорганизмов подавляются (бактериостатический эффект). При длительном применении сульфаниламидов к ним постепенно развивается устойчивость микроорганизмов (перекрестная устойчивость).
Механизм антибактериального действия фторхинолонов заключается в ингибировании бактериальных ферментов топоизомераз II и IV (в том числе ДНК-гиразы - топоизомеразы II), что нарушает репликацию ДНК и соответственно образование РНК. Все это препятствует росту и размножению бактерий.
Механизм действия полиеновых антибиотиков заключается в прочном связывании с эргостеролом клеточной мембраны грибов, нарушают ее целостность, что приводит к потере клеточных макромолекул и ионов и к лизису клетки.
Механизм действия нитрофуранов заключается в том, что нитрофураны являются акцепторами ионов водорода, своем составе имеют нитрогруппу, которая в микроорганизмах восстанавливается и переходит в аминогруппу. Блокируется цикл трикарбоновых кислот в микробной клетке, тормозится клеточное дыхание, рост и размножение микроорганизмов: разрушение цитоплазматической мембраны.
β-Лактамные антибиотики:
β - Лактамные антибиотики (пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы и монобактамы) - это ЛС, имеющие в составе молекулы β-лактамное кольцо, которое необходимо для реализации противомикробной активности этих соединений.
Все β-лактамные антибиотики оказывают бактерицидное действие, в основе которого лежит угнетение ими синтеза клеточной стенки бактерий. Антибиотики этой группы нарушают синтез пептидогликана - биополимера, основного компонента клеточной стенки бактерий.
β-Лактамные антибиотики ингибируют:
транспептидазу пептидогликана, что приводит к нарушению его образования;
эндогенный ингибитор, что приводит к активации муреингидролазы, расщепляющей пептидогликан.
β -Лактамные антибиотики малотоксичны для макроорганизма, так как мембраны клеток человека не содержат пептидогликан. Антибиотики этой группы эффективны преимущественно в отношении делящихся, а не покоящихся клеток, поскольку в клетках, находящихся в стадии активного роста, синтез пептидогликана происходит наиболее интенсивно.
Антибиотик
|
Пенициллины
|
Строение
|
6-аминопенициллановая кислота, состоящая из двух конденсированных колец: четырехчленного β-лактамного и пятичленного тиазолидинового.
Пенициллины отличаются друг от друга строением ацильного остатка у аминогруппы 6-аминопенициллановой кислоты.
|
Механизм
|
Бактерицидное действие. Они влияют только на делящиеся клетки. М. связан с нарушением синтеза компонентов клеточной стенки. Пенициллины нарушают поздние этапы синтеза клеточной стенки, препятствуя образованию пептидных связей за счет ингибирования фермента транспептидазы.
|
Спектр действия
|
Г+, полусинтетические устойчивы к пенициллиназе, широкого спектра (ампицилин Г+-)
|
Кинетика
|
Всасываются и распределяются по всему организму. Пенициллины хорошо проникают в ткани и жидкости организма, где быстро достигают терапевтических концентраций. Пенициллины быстро выводятся из организма, преимущественно почками путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. Период полувыведения у них короткий (30–90 мин), концентрация в моче — высокая.
|
Применение
|
При инфекциях, вызванных чувствительными к ним возбудителями. При инфекциях верхних дыхательных путей, отита, сепсиса, сифилиса, гонореи, инфекций ЖКТ, инфекций мочевыводящих путей.
|
Побочки
|
Крапивница, кожная сыпь, отека Квинке, бронхоспазм и анафилактический шок. При любом пути введения препарата, но часто при парентеральном введении.
Раздражающее действие. При приеме внутрь они могут вызывать тошноту, воспаление слизистой оболочки языка и ротовой полости. При внутримышечном введении могут появиться болезненность и инфильтраты, а при внутривенном - флебиты и тромбофлебиты.
|
Антибиотик
|
Цефалоспорины
|
Строение
|
7-аминоцефалоспорановая кислота. По химическому строению основа этих антибиотиков имеет сходство с 6-аминопенициллановой кислотой. Однако структура включает дигидротиазиновое кольцо.
|
Механизм
|
Бактерицидное действие. Связано с их угнетающим влиянием на образование клеточной стенки. Аналогично пенициллину они угнетают активность фермента транспептидазы, участвующей в биосинтезе клеточной стенки бактерий. Цефалоспорины условно подразделяют на 4 поколения.
|
Спектр действия
|
Широкий спектр, устойчивость к пенициллиназе.
Цефалоспорины I поколения обладают преимущественной активностью в отношении Г+ кокков. Г- бактерии резистентны, искл. Е.coli.
Цефалоспорины II поколения, сходная с I поколением активность в отношении Г+ кокков, превосходят их по действию на Г- бактерии.
Цефалоспорины III поколения имеют высокую природную активность в отношении Г- бактерий, не инактивируются многими β-лактамазами. Действуют на многие пенициллинорезистентные штаммы.
Цефалоспорины IV поколения характеризуются высокой активностью в отношении Г- бактерий, активностью в отношении Г+ флоры.
|
Кинетика
|
Плохо всасываются из пищеварительного тракта. Часть препаратов абсорбируется хорошо, вводят энтерально. Накапливаются в крови в бактерицидных концентрациях..
Через гематоэнцефалический барьер препараты I и II поколения практически не проходят. Цефалоспорины III поколения проникают в ткани мозга.
В крови цефалоспорины частично связываются с белками плазмы. Большинство препаратов выделяются почками (путем фильтрации и секреции), отдельные препараты - преимущественно с желчью в кишечник.
|
Применение
|
Синегнойная палочка, гонорея, менингит.
|
Побочки
|
При гиперчувствительности к пенициллину возникают перекрестные аллергические реакции на цефалоспорины I поколения. Поражение почек. Может возникать небольшая лейкопения. Местное раздражающее действие. В связи с этим при внутримышечном введении могут возникать боль, инфильтраты, а при внутривенном - флебиты. Следует также учитывать возможность суперинфекции.
|
Антибиотик__Макролиды_Строение'>Антибиотик
|
Макролиды
|
Строение
|
Макроциклическое лактонное кольцо, связанное с различными сахарами.
|
Механизм
|
Бактериостатическое действие. Заключается в угнетении синтеза белка рибосомами бактерий. Связано это с угнетением фермента пептидтранслоказы.
|
Спектр действия
|
Широкого спектра, разрушаются в-лактомазой.
|
Кинетика
|
Из ЖКТ всасывается не полностью, но в крови и тканях бактериостатические концентрации. Препарат легко проникает в различные ткани, в том числе через плаценту. В значительных концентрациях накапливается в фагоцитах. В ткани мозга в обычных условиях не поступает. Длительность действия 4-6 ч. Выделяется с желчью и частично почками.
|
Применение
|
Применение эритромицина ограничено, так как к нему быстро развивается устойчивость микроорганизмов. Относят к антибиотикам резерва и используют в тех случаях, когда пенициллины и другие антибиотики оказываются неэффективными.
Для лечения стрептококкового тонзиллофарингита, пневмонии, коклюша, дифтерии, скарлатины, инфекций кожи и мягких тканей, хламидиоза, микоплазменной инфекции, инфекций полости рта, а также с целью круглогодичной профилактики ревматизма (при аллергии на пенициллины).
|
Побочки
|
Диспептические явления. Аллергические реакции наблюдаются редко. При в/в введении может развиваться флебит.
|
Антибиотик__Тетрациклины_Строение'>Антибиотик
|
Аминогликозиды
|
Строение
|
Циклический спирт - аминоциклитол, к которому присоединены аминосахара.
|
Механизм
|
Бактерицидное действие. Влияние на рибосомы и угнетение синтеза белка. Связываются с 30S-субъединицей рибосом бактериальной клетки, что нарушает движение рибосомы по нити матричной РНК. Аминогликозиды также нарушают процессы считывания кода мРНК, что приводит к синтезу функционально неактивных белков; способность нарушать проницаемость цитоплазматической мембраны микроорганизмов;
|
Спектр действия
|
Широкий спектр, Г-. К этому антибиотику относительно быстро развивается привыкание.
|
Кинетика
|
Плохо растворяются в липидах, практически не всасываются из ЖКТ. Однако при инфекционных заболеваниях ЖКТ всасывание увеличивается. Основными путями введения аминогликозидов при их системном использовании являются в/м и в/в. Аминогликозиды практически не подвергаются биотрансформации. Выводятся почками путем клубочковой фильтрации в неизмененном виде, создавая высокие концентрации в моче. При приеме внутрь выводятся с фекалиями в неизмененном виде.
|
Применение
|
Тяжелые системные инфекции, вызываемые главным образом аэробными грамотрицательными бактериями и стафилококками. Туберкулез.
|
Побочки
|
Ототоксическое действие, связанное с повреждением чувствительных клеток вестибулярного органа и ушной улитки.
|
Антибиотик
|
Тетрациклины
|
Строение
|
Четыре конденсированных шестичленных кольца.
|
Механизм
|
Бактериостатическое действие. Угнетение внутриклеточного синтеза белка рибосомами бактерий. Кроме того, тетрациклины связывают металлы (Mg2+, Ca2+), образуя с ними хелатные (неактивные) соединения, и ингибируют ферментные системы. Тетрациклины оказывают бактериостатическое влияние. Наиболее активны в отношении размножающихся бактерий. По активности все тетрациклины сходны.
|
Спектр действия
|
Широкий спектр, Г+-, чума, риккетсии, хламидии. Перекрестная устойчивость по отношению ко всем препаратам тетрациклинового ряда.
|
Кинетика
|
Большая липофильность, обеспечивающая препаратам высокую степень всасывания из ЖКТ, способность преодолевать биологические барьеры и накапливаться в тканях.
|
Применение
|
Бруцеллез, чума.
|
Побочки
|
Кожная сыпь и крапивница, в редких случаях могут возникнуть отек Квинке и анафилактический шок. Раздражающее действие на слизистые пищеварительного тракта (тошнота, рвота, боли в животе, метеоризм, поносы) при пероральном применении, а при внутривенном введении в случае попадания на стенку вены - развитие тромбофлебитов.
Тетрациклины оказывают гепатотоксическое действие. Антибиотики данной группы оказывают общее катаболическое действие: угнетают синтез белка, способствуют выведению из орга- низма аминокислот, витаминов и других соединений. Суперинфекция.
|
Антибиотик
|
Сульфаниламиды
|
Строение
|
Производные амида сульфаниловой кислоты.
|
Механизм
|
Бактериостатическое действие. Конкурентный антагонизм с пара-аминобензойной кислотой→в структуру дигидрофолиевой кислоты, которую синтезируют многие микроорганизмы. В тканях человеканет, т.к. утилизируют уже готовую дигидрофолиевую кислоту. Препятствуют включению ПАБК в дигидрофолиевую кислоту. Кроме того, они конкурентно угнетают дигидроптероатсинтетазу. Нарушение синтеза дигидрофолиевой кислоты уменьшает образование из нее тетрагидрофолиевой кислоты, которая необходима для синтеза пуриновых и пиримидиновых оснований. В результате угнетается синтез нуклеиновых кислот, вследствие чего рост и размножение микроорганизмов подавляются (бактериостатический эффект).
|
Спектр действия
|
Широкий спектр, Г+-. При длительном применении сульфаниламидов к ним постепенно развивается устойчивость микроорганизмов (перекрестная устойчивость).
Преодолеть устойчивость удается, сочетая сульфаниламиды с триметопримом. Последний ингибирует дигидрофолат-редуктазу и тормозит превращение появившейся в микробной клетке (несмотря на присутствие сульфаниламидов) дигидрофолиевой кислоты в ее коферментную форму — тетрагидрофолиевую, блокируется перенос одноуглеродистых фрагментов в синтезе пуринов и пиримидинов, результатом чего становится нарушение продукции РНК и ДНК.
|
Кинетика
|
Хорошо всасываются из ЖКТ. Распределяются по всем тканям, проходят через ГЭБ, плаценту, накапливаются в серозных полостях тела. Основной путь превращения сульфаниламидов в организме - ацетилирование, происходящее в печени. Ацетилированные метаболиты фармакологически неактивны. Выделяются преимущественно почками.
|
Применение
|
Нокардиоз, токсоплазмоз, тропическая малярия, устойчивая к хлорохину. В некоторых случаях сульфаниламиды применяют при кокковых инфекциях, бациллярной дизентерии, инфекциях, вызываемых кишечной палочкой.
|
Побочки
|
Аллергические реакции; при длительном местном применении в больших количествах — системное действие: парестезия, тахикардия, рвота, диспепсия, лейкопения, агранулоцитоз, кристаллурия, цианоз.
|
Антибиотик
|
Хинолоны/фторхинолоны
|
Строение
|
Соединения, содержащие в положении 7 хинолонового ядра незамещенный или замещенный пиперазиновый цикл, а в положении 6 - атом фтора.
|
Механизм
|
Бактерицидное действие. На внеклеточно и внутриклеточно локализованные микроорганизмы. Ингибируют фермент микробной клетки - ДНК-гиразу (топоизомеразу II типа), обеспечивающую суперспирализацию и ковалентное замыкание молекул ДНК. Блокада ДНК-гиразы приводит к разобщению нитей ДНК и к гибели клетки. Избирательность антимикробного действия фторхинолонов связана с тем, что в клетках макроорганизма отсутствует топоизомераза II типа.
|
Спектр действия
|
Широкий спектр, Г+-, кишечная палочка, сальмонеллы, шигеллы, протей, синегнойная палочка. Резистентность микрофлоры к фторхинолонам развивается относительно медленно.
|
Кинетика
|
Хорошо проникают в различные органы и ткани: легкие, почки, кости, простату и др.
|
Применение
|
При инфекциях мочевыводящих, дыхательных путей, ЖКТ, вызванных чувствительными к ним микроорганизмами. Назначают фторхинолоны внутрь и внутривенно.
|
Побочки
|
Аллергические реакции, диспепсические явления. Тормозят развитие хрящевой ткани, поэтому они противопоказаны беременным и кормящим матерям; у детей их можно применять только по жизненным показаниям. В редких случаях фторхинолоны могут вызывать развитие тендинитов - воспаления сухожилий, что при физической нагрузке может привести к их разрывам.
|
Антибиотик
|
Нитрофураны
|
Строение
|
Характеризуются наличием нитрогруппы в положении С5 и различных заместителей в положении С2 фуранового ядра.
|
Механизм
|
Бактерицидное/бактериостатическое действие в зависимости от концентрации. являются акцепторами ионов водорода, своем составе имеют нитрогруппу, которая в микроорганизмах восстанавливается и переходит в аминогруппу. Блокируется цикл трикарбоновых кислот в микробной клетке, тормозится клеточное дыхание, рост и размножение микроорганизмов: разрушение цитоплазматической мембраны.
|
Спектр действия
|
Широкий спектр, Г+ кокки и Г- палочки, вирусы, простейшие (лямблии, трихомонады). Аллергия. Перекрестная ко всем производным нитрофурана. Эффективны в отношении микроорганизмов, устойчивых к антибиотикам и сульфаниламидам.
|
Кинетика
|
Быстро всасывается и выделяется в значительном количестве почками.
|
Применение
|
При кишечных инфекциях бактериальной и протозойной этиологии, при инфекциях мочевыводящих путей и местно для промывания и спринцевания в хирургической практике. В качестве антисептика (для наружного применения) для лечения и предупреждения гнойно-воспалительных процессов.
|
Побочки
|
Диспепсические расстройства, гепатотоксическое, гематотоксическое и нейротоксическое действие. При длительном применении производные нитрофурана могут вызвать легочные реакции (отек легких, бронхоспазм, пневмониты).
Производные нитрофурана противопоказаны при тяжелой почечной и печеночной недостаточности, беременности.
|
Антибиотик
|
Левомицетин/хлорамфеникол
|
Строение
|
Производное нитробензола.
|
Механизм
|
Бактериостатическое действие. Влияние на рибосомы и угнетение синтеза белка. Он также ингибирует пептидилтрансферазу.
|
Спектр действия
|
Широкий спектр, Г+-, семейство кишечных бактерий, палочки инфлюэнцы, а также риккетсии, хламидии, возбудители бруцеллеза, туляремии. Привыкание микроорганизмов к левомицетину развивается относительно медленно.
|
Кинетика
|
Из ЖКТ всасывается хорошо. Значительная часть антибиотика связывается с альбуминами плазмы. Левомицетин хорошо проникает в различные ткани, в том числе проходит через гематоэнцефалический барьер. Основное его количество подвергается в печени химическим превращениям. Выводится почками.
|
Применение
|
Относят к антибиотикам резерва; применяется он только при неэффективности других антибиотиков. Основные показания к его назначению: брюшной тиф, пищевые токсикоинфекции (сальмонеллезы) и риккетсиозы.
|
Побочки
|
Угнетение кроветворения, сопровождающееся ретикулоцитопенией, гранулоцитопенией и в тяжелых случаях апластической анемией, которая обычно заканчивается смертельным исходом. Аллергические реакции в виде кожных высыпаний, лихорадки и др. Раздражение слизистых оболочек (диарея). Поражаются также кожные покровы (сыпь, дерматит).
|
Антибиотик
|
Полиеновые - противогрибковый
|
Строение
|
Вещества, содержащие полиненасыщенное макроциклическое лактонное кольцо.
|
Механизм
|
Фунгицидное действие. Полиеновые антибиотики связываются с эргостеролом - основным компонентом клеточной стенки клетки гриба, в результате чего в оболочке образуются гидрофильные поры, через которые из клетки выходят ионы и низкомолекулярные вещества. Это приводит к гибели клетки (фунгицидное действие). В биомембранах макроорганизма эргостерол отсутствует, полиеновые антибиотики не обладают специфической токсичностью для человека.
|
Спектр действия
|
Широкий спектр.
|
Кинетика
|
Не всасывается в ЖКТ, поэтому его применяют парентерально. Проникает во многие органы и ткани, но плохо проходит через ГЭБ. Выделяется из организма почками.
|
Применение
|
При тяжелых формах системных микозов.
|
Побочки
|
Нефротоксичность (гипокали- емия, гипомагниемия), нейротоксичность (парезы, тремор, судороги), гематотоксичность (анемия), лихорадку, артериальную гипотонию, аллергические реакции, диспепсию, местнораздражающее действие (флебиты). При заболеваниях печени и почек препарат противопоказан.
|
|
|
|
Скачать 255.39 Kb.