Общепризнанной причиной возникновения рака являются мутации в ДНК соматических клеток организма человека. Известные источники мутаций имеют как экзогенную, так и эндогенную природу
 Скачать 14.81 Kb.
|
|
Общепризнанной причиной возникновения рака являются мутации в ДНК соматических клеток организма человека. Известные источники мутаций имеют как экзогенную, так и эндогенную природу. Примерами экзогенных мутагенов являются ультрафиолетовое излучение, ионизирующее излучение и табачный дым. Известные эндогенные мутагены - дефекты системы репарации ДНК, свободные радикалы и дезаминирование. Последние исследования в области секвенирования раковых геномов позволили установить активность соответствующих мутагенов на основе так называемых мутационных подписей, описывающих нуклеотидный контекст мутаций уникальный для многих мутационных процессов. Такой подход делает возможным изучение неоднородности частоты мутаций, индуцируемых различными мутагенами, вдоль генома и определение возможной связи вариаций частоты мутаций с различными эпигенетическими характеристиками, такими как транскрипция, репликация и организация хроматина. Понимание причин неоднородности частоты мутаций вдоль генома особенно важно для применения в статистических методах, предназначенных для идентификации генов, мутации в которых являются причиной возникновения онкологических заболеваний. В 2009 году Страттон и коллеги [1] обнаружили существенное увеличение плотности мутаций в нетранскрибируемых областях генома меланомы. Позже Лехнер и Шустер [2] обнаружили четкую ассоциацию между плотностью мутаций и организацией хроматина в раковых геномах различных типов тканей и различных типов мутаций. Выполненный анализ показал, что частота мутаций повышена в области гетерохроматина и понижена в области эухроматина. Помимо транскрипции и организации хроматина, несколько недавних исследований обнаружили значительное влияние репликации ДНК на вариацию частоты мутаций вдоль генома раковых клеток. Так Ву и Ли [3] обнаружили корреляцию плотности мутаций с временными зонами репликации с максимальным эффектом в геномах меланомы и рака легких. Позже Александров и коллеги [4] продемонстрировали возможность разделения влияния различных мутагенов путем анализа трех-нуклеотидных мутационных подписей. Данное исследование заложило основу для анализа неоднородности частоты мутаций вдоль генома для различных видов мутагенеза. Недавнее исследование [5] было посвящено изучению неоднородности частоты мутаций вдоль генома для цитидин дезаминаз семейства APOBEC - семейства белков врожденной иммунной системы человека, идентифицированных в качестве существенного источника соматических мутаций. В противоположность известному для многих мутагенов распределению соматических мутаций относительно временных зон репликации, в данном исследование было обнаружено противоположное распределение мутаций, индуцированных APOBEC-ферментами, вдоль генома - повышенная частота мутаций наблюдалась в областях ранней репликации и активного хроматина. Сеплярский и др. [6] обнаружили также повышенную частоту мутаций на запаздывающей реплицируемой цепи. Как известно, механизм репликации запаздывающей цепи отличается от механизма репликации лидирующей цепи и связан с синтезом, так называемых, фрагментов Оказаки, начальные и конечные позиции, которых, коррелируют с позициями межнуклеосомных фрагментов. В данном проекте мы изучили распределение мутаций из секвеннированной злокачественной опухоли легких относительно позиций нуклеосом в геноме. В отличие от других геномных характеристик, распределение раковых мутаций относительно позиций нуклеосом оказалось достаточно равномерным, не имеющим отклонений к началу или концу межнуклеосомных/нуклеосомных участков ДНК. References: 1. Pleasance ED et al. A comprehensive catalogue of somatic mutations from a human cancer genome, Nature 463(7278), pp.191-196, 2010. 2. Schuster-Bockler B, Lehner B. Chromatin organization is a major influence on regional mutation rates in human cancer cells, Nature 488(7412), pp.504-507, 2012. 3. Woo YH, Li WH. DNA replication timing and selection shape the landscape of nucleotide variation in cancer genomes, Nature Communication, 3:1004, 2012. 4. Alexandrov LB et al. Signatures of mutational processes in human cancer, Nature 500(7463), pp.415-421, 2013. 5. Kazanov MD et al. APOBEC-Induced Cancer Mutations Are Uniquely Enriched in Early-Replicating, Gene-Dense, and Active Chromatin Regions, Cell Reports 13(6), pp.1103-1109, 2015. 6. Seplyarskiy VB et al. APOBEC-induced mutations in human cancers are strongly enriched on the lagging DNA strand during replication. Genome Res. 2016 Feb;26(2):174-82. |