тьтбьт. инсулиновая недостаточность. Сахарный диабет группа метаболических заболеваний, характеризующихся хронической гипергликемией, обусловленной абсолютным или относительным дефицитом инсулина
 Скачать 199.5 Kb.
|
|
Нарушение метаболизма при абсолютной и относительной инсулиновой недостаточности Сахарный диабет – группа метаболических заболеваний, характеризующихся хронической гипергликемией, обусловленной абсолютным или относительным дефицитом инсулина. СД первого типа – характеризуется абсолютной инсулиновой недостаточностью. Основная причина – деструкция β-клеток поджелудочной железы с прогрессирующим снижением секреции инсулина. Уменьшение количества функционирующих β-клеток может быть связано с: —1.генетической предрасположенностью. Изменения в некоторых генах влекут за собой появление АГ островков Лангерганса с последующей инициацией аутоимунных процессов. —2.вирусной инфекцией, вызывающей либо острое повреждение, либо аутоиммунные реакции в ткани эндокринной части поджелудочной железы. Перенесение вирусного заболевания во время беременности грозит поражением β-клеток плода, особо опасен в этом отношении вирус краснухи. —3.токсическим поражением островковой ткани. СД второго типа - характеризуется относительной инсулиновой недостаточностью, т.е. снижением чувствительности к гормону, именуемым инсулинорезистентностью – случай, когда его секреция может быть сохранена, но звенья работы нарушены: —1.потеря биологической активности инсулина, связанная с изменением аминокислотной последовательности в его структуре. —2.нарушение конверсии проинсулина в активную форму. —3.связывание или разрушение этого гормона такими соединениями плазмы крови, как АТ, протеолитические ферменты (трипсин). —4.снижение количества рецепторов к инсулину. —5.уменьшение их сродства к данному гормону.
Отдельную группу СД 1 типа представляют больные, у которых диабет развился в возрасте 35 – 75 лет – латентный аутоиммунный диабет взрослых (LADA) Часто имитирует СД 2 типа Гипергликемия (повышенное содержание глюкозы в крови)В норме содержание глюкозы в цельной крови 3,3-5,5 ммоль/л, в сыворотке до 6,1 ммоль/л. Механизм при СД: из-за дефицита инсулина 1.снижается проницаемость цитолеммы для глюкозы, угнетается активности гексокиназы. 2. угнетаются гликолиз, гликогеногенез, ПФП. 3. происходит гиперсекреция контринсулярных гормонов - повышается активность ГНГ, гликогенолиза. —Гликозилирование гемоглобина (в норме до 6%) - повышается сродство к кислороду, что влечет развитие гипоксии. —Гликозилирование γ-глобулинов (апопротеинов Ig) – нарушение в системе иммунитета. —Гликозилирование альбуминов и остальных фракций глобулинов – нарушает их транспортной функции. —Гликозилирование коллагена и эластина сопровождается повреждением структуры соединительной ткани, в том числе стенки сосудов, что грозит развитием микро-, макро-ангиопатий (нефро-, ретинопатии, поражением сосудов головного мозга, коронарных артерий, аорты и др.). —Гликозилирование фибриногена – снижается афинность фибрина к плазмину. Конечные продукты гликозилирования активируют экспрессию генов, кодирующих а/к последовательность фибриногена, 3 фактора свертывания крови, ингибитора активатора плазминогена. Это приводит к гиперкоагуляции, повышенному тромбообразованию с нарушением микроциркуляции и развитием гипоксии тканей. —Гликозилирование ЛПНП, ЛПОНП – снижается их сродство к липопротеидлипазе, к рецепторам эндоцитоза клетками периферических тканей, они длительно пребывание в кровотоке, это способствует их перекисному окислению, что усугубляет их видоизменение. Запускается безрецепторный путь прохождения ЛП через эндотелий, они накапливаются с дальнейшим развитием атеросклероза. —Гликозилирование белков миелиновой оболочки – возникновение нейропатии. —Гликозилирование кристаллина и ГАГов хрусталика – развитие катаракты (утрате прозрачности хрусталика). Кроме того, гликозилированию подвергаются также ферменты, гормоны, сам инсулин и рецепторы к нему. Глюкоза-6ф клетки Глюкоза клетки Глюкоза плазмы крови Гликолиз ПВК ОА [О] СО2 Лактат Ацетил-КоА Цитрат ЦТК СО2 ПВК НАД+ НАДН + Н+ НАДН + Н+ НАД+ Х Х ГиперлактацидемияГиперлактацидемия (повышенное содержание лактата-молочной кислоты в крови). Лактат образуется из ПВК. Нормальные величины молочной кислоты в крови до 2,2 ммоль/л. Механизм развития при СД: из-за гипоксии (гликозилирование Hb, нарушение микроциркуляции) ПВК медленно сгорает в окислительном декарбоксилировании пирувата. из-за гиперсекреции контринсулярных гормонов угнетается активность пируваткарбоксилазы – ПВК не преобразуется в ОА. ПВК накапливается и превращается в лактат. из-за гипоксии снижается скорость ЭТЦ, накапливаются протоны в виде НАДН+Н+ (ацидоз). Избыток НАДН+Н+ используются в лактатдегидрогеназной реакции на образование молочной кислоты, с целью ликвидации ацидоза. Вместе с тем пополняется содержание окисленных НАД+, используемых в анаэробном гликолизе. Увеличение уровня высших жирных кислот в крови.Норма 0,1-0,6 ммоль/л. Механизм развития при СД: 1.Из-за дефицита инсулина снижается проницаемость клеточных мембран для ВЖК. 2. при гиперсекреции контринсулярных гормонов усиливается липолиз, ТАГ расщепляются до ВЖК и глицерола. 3. Из-за гипоксии снижается скорость β-окисления ВЖК в митохондриях. Гиперкетонемия (повышенное содержание кетоновых тел в крови)Норма до 30 мг/л или 0,2 ммоль/л В крови здорового человека регистрируются ацетоацетат, β-гидроксибутират – продукты альдольной коденсации ацетил-КоА Механизм развития при СД:. При сахарном диабете происходит нарушение соотношения ацетил-КоА и ОА как 1:1. Баланс смещается в пользу ацетил-КоА, который не может сгореть в ЦТК из-за недостатка ОА, ацетил-КоА накапливается и утилизируется в синтезе кетоновых тел. Недостаток ОА обусловлен: дефицитом ПВК из-за угнетения гликолиза (дефицит инсулина). повышенным использованием ПВК и ОА в ГНГ (гиперсекреция контринсулярных гормонов. угнетением преобразования ПВК в ОА из-за ингибирования пируваткарбоксилазы избытом контринсулярных гормонов. ПВК ОА [О] СО2 Ацетил-КоА Цитрат ЦТК СО2 Х HSKoA Х R С КоА О HSKoA Ацетил-КоА Кетоновые тела R С КоА О Гипертриацилглицеролемия (повышенное содержание ТАГов в крови)Норма 0,55-1,65 ммоль/л Механизм: Гликозилирование липопротеидлипазы, гидролизующей ТАГи до глицерола ВЖК. Гликозилирование ХМ, ЛПОНП, транспортирующих ТАГи по кровотоку. Угнетение β-окисления жирных кислот вследствие гипоксии и нарушения работы ацил-карнитин-транспортной системы в мембране митохондрий. Накапливающиеся в цитозоле жирные кислоты этерифицируются с глицеролом, образуются ТАГи, в гепатоцитах последние включаются в ЛПОНП и выделяются в кровь. Гиперхолестеринемия (повышенное содержание холестерола в крови)Норма 3-5,2 ммоль/л. Механизм при СД: цитрат медленно распадается в ЦТК из-за гипоксии, накапливается, выходит из митохондрий в цитоплазму, где распадается до ацетил-КоА и ОА. В цитоплазме из ацетил-КоА синтезируются жирные кислоты, ХС. Из-за гликозилирования в кровотоке накапливаются ЛПНП, которые содержат и переносят большую часть ХС. Нарушения в липидном обмене сопровождаются дислипопротеинемией: рост содержания ЛПОНП, ЛПНП и снижение уровня ЛПВП. усиление ПОЛМеханизм при СД: —Гипоксия, развивающаяся из-за избытка гликозилированного гемоглобина, приводит к дисбалансу между протонами, электронами и кислородом в работе ЭТЦ с повышенным образованием АФК. —из-за дефицита инсулина снижается скорость течения ПФП - источника НАДФН+Н+ –кофермента глутатионредуктазы – ключевого фермента антирадикальной защиты. —гликозилирование ферментов АРЗ (глутатионпероксидазы, каталазы, СОД) нарушает их работу. —дислипопротеинемия. Гипераминоацидемия (повышенное содержание аминокислот в крови)Механизм при СД: —снижение проницаемости мембран клеток для аминокислот. —угнетение использования а/к в биосинтезе полипептидов (инсулин анаболик – синтез белка). Синтез белка также ингибируется из-за угнетения ПФП – источника рибозо-5-фосфата, который является обязательным компонентом РНК, принимающих непосредственное участие в синтезе протеинов. Из-за избытка контринсулярных гормонов, обладающих протеолитическим эффектом. Гиперкарбамидемия (повышенное содержание мочевины в крови) (карбамид — мочевина)Норма 2,5-8,3 ммоль/л Механизм при СД: Из-за дефицита инсулина и избытка контринсулярных гормонов а/к не используются в синтезе белка, гликогенные а/к уходят на ГНГ, а кетогенные распадаются с энергетической целью. В этих условиях повышается активность дезаминирования а/к, образуется аммиак, обезвреживание которого происходит, главным образом, через синтез мочевины - гиперкарбамидемия. Симптомы заболевания: —1.полидипсия – чрезмерная жажда. Обусловлена увеличением осмотического давления в плазме крови (из-за гипергликемии, гиперкетонемии, гиперлактацидемии и высоких концентраций других низкомолекулярных соединений) и избыточной потерей воды с мочой. —2.полиурия – выделение более 2,5 л мочи/сут. Превышение почечного порога указанных низкомолекулярных соединений в крови влечет их появление в моче, с развитием различных урий: глюкозурия, лактацидурия, аминоцидурия, кетонурия, они тянут за собой воду, увеличивая объем мочи. Причиной полиурии также служит полидипсия. —3.повышение удельной плотности мочи. Обеспечена наличием в моче глюкозы, молочной кислоты, кетоновых тел, аминокислот. —4.полифагия – как указывалось ранее,при СД кровь «сытая», но клетки «голодные». Острые осложнения: —Диабетический кетоацидоз, приводящий к кетоацидотической коме гипергликемия (больше 10 ммоль/л отсюда глюкозурия, гиперосмолярность плазмы, гиперкетонемия, сопровождающаяся метаболическим ацидозом, возбуждается дыхательный центр, углубляется и урежается дыхание (дыхание Куссмауля), выводится СО2, что уменьшает выраженность ацидоза, но при этом усиливается дефицит гидрокарбонатов. Классический признак при этом – запах ацетона изо рта. Кетоацидоз провоцируется пищей, богатой жирами и тормозится в присутствии углеводов. —Диабетический лактацидоз, привдящий к лактицидемической коме высокая гиперлактацидемия, выраженный ацидоз. —Гиперосмолярная бескетонная кома высокая гипергликемия (более 50 ммоль/л), резкий подъем осмолярности плазмы крови, появление глюкозы в моче, что обусловливает осмотический диурез (потерю воды и электролитов). Не регистрируются гиперкетонемия и кетонурия. —Гипогликемическая кома. часто развивается при передозировке инсулина, задержке приема пищи, при повышенной физической нагрузке, беремености. Хронические осложнения: — Сосудистые: микро- и макроангиопатии. Чаще поражаются сосудистая оболочка глаз (ретинопатия), клубочки в нефроне (нефропатия), сосуды головного мозга (энцефалопатия, инсульты), миокарда (инфаркт миокарда), периферических нервов (нейропатия), нижних конечностей (гангрена). Прогрессирование макроангиопатии при СД также связано с атеросклеротическим процессом. — Снижение иммунных сил (развитие у больных гнойничковых заболеваний, фурункулеза и т.д.). — Катаракта — Диабетическая стопа Спасибо за внимание |