7. Стабильность ЛС. Статья предназначена для информации. В статье описываются процессы химической деградации лекарственных
 Скачать 257.98 Kb.
|
|
Код Номер. СТАБИЛЬНОСТЬ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ Данная общая фармакопейная статья предназначена для информации. В статье описываются процессы химической деградации лекарственных средств и факторы, влияющие на их стабильность. Приведены физические признаки нестабильности наиболее распространенных лекарственных форм, позволяющие проводить контроль внешнего вида при хранении лекарственных препаратов. Рассмотрены меры по обеспечению стабильности произведенных и изготовленных лекарственных препаратов при хранении и отпуске из аптек. ОПРЕДЕЛЕНИЕ Стабильность представляет собой способность лекарственного средства сохранять в заданных пределах свойства и характеристики качества в течение его срока годности (срока хранения) и периода применения при соблюдении установленных условий хранения. Стабильность лекарственного средства является необходимым условием обеспечения его терапевтического эффекта или отсутствия у него новых побочных реакций. В зависимости от сохраняемых свойств и характеристик качества различают следующие типы стабильности лекарственных средств: − химическую стабильность, при которой сохраняются химическая целостность и активность действующего вещества в пределах, указанных в спецификации; − физическую стабильность, при которой сохраняются первоначальные физические свойства лекарственного средства, в том числе внешний вид, вкус, однородность, растворимость, суспендируемость и др.; − микробиологическую стабильность, при которой сохраняются стерильность, или микробиологическая чистота лекарственного средства в соответствии с указанными требованиями, или эффективность входящих в его состав антимикробных консервантов в указанных пределах; − токсикологическую стабильность, при которой не происходит заметного повышения токсичности лекарственного препарата; − терапевтическую стабильность, при которой терапевтический эффект лекарственного препарата остается неизменным. ПРОЦЕССЫ ДЕГРАДАЦИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ Стабильность лекарственных средств связана с протеканием процессов деградации. Деградация действующего вещества может привести к уменьшению его содержания в лекарственном препарате и образованию продуктов, характеризующихся меньшей фармакологической активностью вплоть до ее потери. Процессы деградации лекарственных средств в твердом состоянии протекают относительно медленно. Скорость деградации твердых веществ в сухом состоянии обычно характеризуется кинетикой реакций первого порядка или сигмовидной кривой. Поэтому твердые лекарственные средства с более низкой температурой плавления не следует сочетать с другими химическими веществами, образующими с ними эвтектическую смесь. В присутствии влаги кинетика разложения твердого лекарственного средства может измениться с первого на нулевой порядок, поскольку скорость контролируется относительно небольшой долей действующего вещества в насыщенном растворе, образующемся на поверхности или в массе твердого лекарственного средства. Процессы химической деградации лекарственных средств включают следующие реакции: гидролиз, дегидратацию, изомеризацию, окисление, декарбоксилирование, фотохимическое разложение, полимеризацию. Они могут протекать как самостоятельный процесс, так и в сочетании с другими реакциями деградации. В результате процесс деградации существенно усложняется, а составляющие его реакции могут быть обратимыми, параллельными или последовательными реакциями. Гидролиз Гидролитическому расщеплению подвержены действующие вещества следующих классов: сложные эфиры, амиды, лактамы. Чаще всего процесс катализируют ионы водорода (кислотный катализ) и гидроксид-ионы (основный катализ), а также другие кислотные или основные вещества, используемые обычно в качестве компонентов в составе буферных систем. Скорость гидролиза увеличивается прямо пропорционально давлению водяного пара в окружающей среде, снижаясь до незначительного уровня в сухой среде. К сложным эфирам, подверженным гидролизу, относятся, например, прокаин, тетракаин, физостигмин, метилдопа, ацетилсалициловая кислота и др. Гидролиз амидной связи протекает в молекулах эргометрина, натрия бензилпенициллина, хлорамфеникола, некоторых местных анестетиков. При этом расщепление амидной связи происходит медленнее, чем сложноэфирной связи. Например, прокаин может гидролизоваться уже при автоклавировании, в то время как прокаинамид устойчив в этих условиях. Амидная (или пептидная) связь в пептидах и белках различается по способности к гидролизу. Лактамное кольцо и азометиновая (или иминная) связь также проявляют способность к гидролитическому расщеплению, например, в случае бензодиазепинов (нитразепам) и хлордиазэпоксида. Катализаторами процесса являются не только неблагоприятные значения рН, но и некоторые вещества, например, декстроза и медь при гидролизе ампициллина. Для подавления кислотно-основного гидролиза и повышения устойчивости к нему лекарственных средств могут применяться следующие методы: − определение значений рН, обеспечивающих максимальную устойчивость действующего вещества, и последующее получение лекарственной формы при установленных значениях рН (если применимо); − изменение диэлектрической постоянной среды путем добавления неводных растворителей, например, этанола, глицерина, пропиленгликоля и др.; − уменьшение растворимости действующего вещества в лекарственной форме путем добавления цитратов, декстрозы, сорбитола, глюконата и др.; − комплексообразование действующего вещества, например, добавление кофеина к водным растворам бензокаина и прокаина, подавляющее их кислотно-основный гидролиз; − использование поверхностно-активных веществ в составе лекарственного препарата. Дегидратация Процесс катализируют кислоты. Дегидратация действующего вещества может приводить к потере его фармакологической активности, возникновению или повышению токсичности. Например, в результате дегидратации тетрациклина образуется эпиангидротетрациклин с низкой антибактериальной активностью и высокой токсичностью. Окисление Способность к окислению проявляют вещества, содержащие в структуре гидроксильную группу, непосредственно связанную с ароматическим кольцом (фенольная группа), например, морфин, фенилэфрин, катехоламины (допамин, адреналин), или представляющие собой сопряженные диены (ретинолы и ненасыщенные свободные жирные кислоты), гетероциклические ароматические соединения, нитрозо- и нитропроизводные, альдегиды. Продукты окисления обычно характеризуются недостаточной фармакологической активностью. В большинстве случаев процесс окисления лекарственных средств протекает под воздействием атмосферного кислорода с низкой скоростью по цепному механизму (автоокисление). При визуальном наблюдении он может быть незаметным, например, как переход окраски от бесцветного раствора адреналина к его продуктам окисления янтарного цвета в некоторых разведениях. Окисление может ускоряться при значениях рН, выше оптимальных, в присутствии многовалентных ионов тяжелых металлов (например, медь, железо и др.), под воздействием кислорода и ультрафиолетового излучения. Устойчивость к фотоокислению действующих веществ в лекарственных препаратах обеспечивают: − использование антиоксидантов, например, токоферолов, бутилгидроксианизола, бутилгидрокситолуола, галловой кислоты и галлатов; − использование восстановителей, например, натрия метабисульфита; − заполнение ампул и флаконов лекарственным препаратом в атмосфере инертного газа (азота); − упаковка лекарственного препарата в контейнеры из темного стекла или контейнеры, изготовленные из полимерных материалов; − хранение лекарственного препарата в защищенном от света месте; − покрытие таблеток полимерной пленкой, содержащей вещества, поглощающие ультрафиолетовое излучение. Изомеризация Изомеризация сопровождается превращением действующего вещества в его оптический изомер (эпимеризация) или геометрический изомер (цис- транс-изомеризация) со слабой фармакологической активностью или даже с полной потерей активности. Как правило, процесс протекает с высокой скоростью при значениях рН промежуточного диапазона (более 3). Например, значительное уменьшение активности адреналина в растворах при низких значениях рН связано с рацемизацией за счет превращения фармакологически активной формы (левовращающий изомер) в менее активный изомер. Эпимеризации в наибольшей степени подвержены соединения семейства тетрациклинов. Деградация тетрациклина представляет собой обратимую реакцию, протекающую по кинетике первого порядка. В результате пространственной перегруппировки диметиламиногруппы образуется равновесная смесь тетрациклина с его эпимером (4- эпитетрациклин) с более низкой фармакологической активностью. Скорость деградации зависит от рН и достигает максимального значения при рН 3,2. Процесс ускоряют фосфат- и цитрат-ионы. Некоторые процессы деградации действующих веществ протекают одновременно. Например, пилокарпин подвергается одновременно основному гидролизу с образованием пилокарпат-иона и эпимеризации под действием гидроксид-иона с образованием изопилокарпина, который в последующем также гидролизуется в изопилокарпат-ион. Цис-транс-изомеризация также является причиной потери фармакологической активности, если геометрические изомеры различаются по активности. Изомеризация ретинола (витамин А) по атомам углерода в положениях 2 и 6 приводит к образованию цис-изомеров с общей активностью, сопоставимой с активностью одной молекулы полного транс- изомера. Декарбоксилирование Процесс сопровождается выделением углерода диоксида из карбоксильной или карбонильной групп действующего вещества. Как правило, образующееся соединение характеризуется меньшей фармакологической активностью. Декарбоксилированию подвергаются некоторые карбоновые кислоты, например, п-аминосалициловая кислота, в растворах при нагревании. -Кетодекарбоксилирование может происходить в случае некоторых антибиотиков, содержащих карбонильную группу при -углероде карбоновой кислоты или карбоксилат-аниона, в твердом состоянии. К таким антибиотикам относятся натрия карбенициллин и карбенициллиновая кислота, натрия тикарциллин и тикарциллиновая кислота. Фотохимическое разложение Воздействие ультрафиолетового излучения способно вызвать окисление (фотоокисление) и расщепление (фотолиз) ковалентных связей в действующих веществах. Процесс протекает по цепному свободно- радикальному механизму. Фотодеградации в значительной степени подвержены нифедипин, нитропруссид, рибофлавин, фенотиазины и др. Процесс фотолиза, например, фенотиазина и хлорпромазина сопровождается обесцвечиванием их растворов. Полимеризация Полимеризация двух и более молекул действующего вещества приводит к образованию сложной молекулы (димер, олигомер, полимер). Полимеризация происходит в процессе хранения концентрированных водных растворов аминопенициллинов, например, натрия ампициллина. В результате раскрытия -лактамного кольца за счет реакции с амино-группой боковой цепи второй молекулы ампициллина образуется димер, который в дальнейшем может превращаться в соединения с большей степенью полимеризации. Образующиеся продукты полимеризации могут быть причиной возникновения специфических аллергических реакций к ампициллину. Способность к димеризации аминопенициллинов, определяемая скоростью димеризации, увеличивается от ампициллина к амоксициллину. ФАКТОРЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА СТАБИЛЬНОСТЬ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ Основными факторами окружающей среды, способными уменьшить стабильность лекарственного средства, являются воздействия температуры, света, влаги, кислорода и углекислого газа. На стабильность действующего вещества или лекарственной формы может оказывать влияние любой ингредиент лекарственного препарата (другое действующее вещество или вспомогательное вещество) или реже материалы первичной упаковки. К факторам, влияющим на стабильность лекарственной формы, в большинстве случаев относятся размер частиц (особенно в суспензиях и эмульсиях), рН, состав системы растворителей (в том числе присутствие в ней воды) и ее общая полярность, межионная совместимость, ионная сила раствора, специальные химические добавки, а также молекулярное связывание и диффузия действующих и вспомогательных веществ. Температура Как правило, скорость химической реакции увеличивается экспоненциально при повышении температуры на каждые 10 °С. Данная зависимость характерна для реакций гидролиза почти всех лекарственных средств и окисления у некоторых лекарственных средств. Фактический температурный коэффициент скорости реакции зависит от ее энергии активации. В свою очередь, энергия активации определяется реакционной способностью химической связи в молекуле действующего вещества и составом лекарственного препарата. Например, если действующее вещество является легкогидролизуемым, повышение температуры на 20 °С от температуры хранения в холодильнике до контролируемой комнатной температуры может уменьшить срок годности лекарственного препарата на 1/4 − 1/25. Однако неприемлемо низкие температуры могут оказывать отрицательное воздействие. Например, охлаждение может стать причиной чрезмерной вязкости или пересыщенности некоторых жидких лекарственных препаратов. Замораживание может вызвать увеличение размера капель эмульсий вплоть до их разрушения, денатурацию белков и в некоторых редких случаях образование менее растворимых полиморфных состояний действующих веществ. рН Деградация многих действующих веществ в растворе ускоряется или замедляется экспоненциально вследствие изменения (уменьшения или увеличения) рН в определенном диапазоне значений. Наряду с воздействием повышенной температуры рН относится к фактору, с наибольшей вероятностью вызывающему клинически значимую потерю действующего вещества в результате реакций гидролиза и окисления. Например, лекарственный препарат в виде раствора или суспензии может быть стабильным в течение нескольких дней, недель или даже лет в своей первоначальной лекарственной форме, но при смешивании с другой жидкостью, изменяющей рН, подвергается деградации в течение нескольких минут или дней. Возможно, что изменение рН на единицу (например, от 4 до 3 или от 8 до 9) может снизить стабильность лекарственного средства в 10 или более раз. Для действующих веществ, склонных к гидролизу, влияние рН на скорость гидролиза, как правило, устанавливают в процессе разработки лекарственной формы. Полученный профиль «рН − скорость гидролиза» позволяет определить значение рН, обеспечивающее наибольшую стабильность. Однако оно не всегда может быть использовано при получении лекарственной формы ввиду ухудшения растворимости или ослабления терапевтического эффекта лекарственного препарата при данном значении рН. Такая зависимость особенно характерна для слабоосновных действующих веществ, например, физостигмина, пилокарпина и атропина, применяемых в виде глазных капель. Хотя их максимальная стабильность наблюдается в кислых растворах, терапевтический эффект в большей степени проявляется ими в основной форме, чем в солевой. Для сохранения постоянства рН в диапазоне, минимизирующем скорость деградации в состав жидких лекарственных препаратов вводят буферные системы, которые обычно представляют собой смесь слабой кислоты или слабого основания и их соли. Однако наряду с регулированием рН компоненты буферной системы способны сами катализировать кислотно- основный гидролиз, что требует особой осторожности при выборе буферных систем. Окислительная деградация действующих веществ также проявляет зависимость от рН. В значительной степени она выражена для действующих веществ, склонных к окислению, например, адреналина, некоторых гормонов и витаминов. Величину рН лекарственных препаратов в виде растворов регулируют также для достижения растворимости действующего вещества. Например, значение рН, сопоставляемое с соответствующим значением рК а , позволяет контролировать долю обычно более растворимых ионизированных и менее растворимых неионизированных частиц слабых органических электролитов. Не менее важным представляется влияние рН на физическую стабильность двухфазных систем, особенно эмульсий. Например, жировая эмульсия для внутривенного введения дестабилизируется значениями pH в кислой области. Межионная (катион-анионная) совместимость Свободное существование противоположно заряженных ионов в растворе, исключающее образование нерастворимых соединений, указывает на их совместимость в растворенном состоянии. Межионная совместимость зависит, главным образом, от величины заряда и размера ионов. Как правило, многовалентные ионы с противоположным зарядом с большей вероятностью будут несовместимыми. Несовместимость может возникнуть при добавлении иона крупного размера с зарядом, противоположным заряду иона действующего вещества. Ионная сила Влияние ионной силы на процессы деградации действующего вещества может происходить в присутствии электролитов, предназначенных для изотонирования растворов лекарственных средств, предотвращения их окисления или сохранения постоянства рН в качестве компонентов буферной системы. Воздействие общей концентрации растворенных электролитов на скорость реакций гидролиза обусловлено влиянием ионной силы на межионное притяжение. Как правило, константа скорости гидролиза обратно пропорциональна ионной силе в случае противоположно заряженных ионов (например, катиона действующего вещества и анионов вспомогательного вещества) и прямо пропорциональна ионной силе для одноименно заряженных ионов. Любые реакции, которые приводят к образованию иона с зарядом, противоположным заряду исходного иона действующего вещества, при увеличении ионной силы в ходе реакции могут повысить скорость гидролиза действующего вещества. Высокая ионная сила неорганических солей может снизить также растворимость некоторых лекарственных средств. Растворители Многие лекарственные средства, склонные к гидролизу в водных растворах, стабилизируют путем использования неводных растворителей в процессе получения лекарственной формы. Часто в качестве таких растворителей применяют этанол, глицерин, пропиленгликоль. Влияние неводных растворителей на стабильность действующих веществ обосновано их диэлектрической постоянной, уменьшение которой, как правило, понижает скорость деградации. Однако и в этом случае стабильность зависит от заряда ионной формы действующего вещества и атакующего иона, например, иона водорода, катализирующего гидролиз катионных действующих веществ или гидроксид-иона, катализирующего гидролиз анионных действующих веществ. При одноименных зарядах взаимодействующих ионов (например, протонированная форма действующего вещества и катион водорода при кислотном гидролизе или анионная форма действующего вещества и гидроксид-ион при основном гидролизе) низкая диэлектрическая постоянная повышает устойчивость действующего вещества в процессе получения лекарственной формы. Противоположные заряды взаимодействующих ионов не позволяют достичь стабилизации действующего вещества в растворителях с низкой диэлектрической постоянной. Поверхностно-активные вещества Присутствие поверхностно-активных веществ в мицеллярной форме оказывает влияние на скорость гидролиза действующих веществ. Степень влияния зависит от различия констант скорости гидролиза действующего вещества в водном растворе и солюбилизированном состоянии внутри мицеллы. Для стабилизации неполярных и малополярных действующих веществ наиболее эффективны неионогенные поверхностно-активные вещества. В случае ионогенных поверхностно-активных веществ устойчивость к гидролизу действующих веществ определяется зарядами мицеллы и атакующего иона. При основном гидролизе солюбилизация действующего вещества в анионную мицеллу подавляет скорость гидролиза вследствие отталкивания от одноименно заряженных гидроксид-ионов. Катионная мицелла, наоборот, может усилить основный гидролиз. Поверхностно-активные вещества могут предотвращать также окислительную деградацию лекарственных средств. ФИЗИЧЕСКИЕ ПРИЗНАКИ НЕСТАБИЛЬНОСТИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ Обычно процессы химической деградации лекарственных средств довольно сложно подтвердить органолептическими методами. Однако в некоторых случаях их чрезмерное протекание сопровождается физическими изменениями, которые могут быть обнаружены по внешним признакам. Кроме того, некоторые физические изменения, например, изменение цвета и запаха, образование осадка, или помутнение раствора могут служить предупреждением о возможной нестабильности лекарственного средства. Лекарственный препарат, претерпевший физические изменения, не описанные в нормативном документе по качеству, общей характеристике лекарственного препарата и листке-вкладыше, может подвергнуться химическому изменению. Чрезмерный рост микроорганизмов и (или) микробное загрязнение также могут обнаруживаться по внешним признакам. Резкое изменение физических характеристик, таких как цвет или запах, является признаком нестабильности всех лекарственных средств. Другие распространенные физические признаки лекарственных препаратов в различных лекарственных формах описаны ниже. Приведенные физические признаки позволяют проводить своевременный контроль внешнего вида лекарственных препаратов для выявления ухудшения их качества. Твердые лекарственные формы Многие твердые лекарственные формы предназначены для хранения в условиях пониженной влажности. Запотевание внутренней поверхности контейнера или комкование лекарственного препарата указывают на ненадлежащие условия хранения лекарственного препарата. Наличие влагопоглотителя внутри оригинальной упаковки указывает на необходимость особой осторожности при хранении и отпуске лекарственного препарата. Некоторые продукты деградации, например, салициловая кислота, образующаяся при гидролизе ацетилсалициловой кислоты, могут появляться в виде отложения кристаллов на поверхности твердой лекарственной формы или на стенках контейнера. Твердые и мягкие желатиновые капсулы Поскольку содержимое капсулы заключено в желатиновую оболочку, изменение внешнего вида или консистенции, включая затвердевание или размягчение оболочки, представляется основным признаком нестабильности капсул. Выделение газа, вызывающее вздутие капсулы, является еще одним признаком нестабильности. Таблетки, не покрытые оболочкой На физическую нестабильность таблеток, не покрытых оболочкой, указывает образование на дне контейнера чрезмерного количества порошка и (или) кусочков, в результате раскрошивания таблетки (в отличие от истертых, раздробленных или расколотых таблеток). Трещины или сколы, пятна на поверхности таблеток, изменение цвета или обесцвечивание окрашенных таблеток, их разбухание или слипание, отложение кристаллов на поверхности таблеток или на стенках контейнера. Таблетки, покрытые оболочкой Свидетельством физической нестабильности таблеток, покрытых оболочкой, является появление трещин или пятен на оболочке, слипание таблеток. Поверхность таблетки может стать липкой. Сухие порошки и гранулы Сухие порошки и гранулы, не предназначенные для растворения в исходном контейнере, могут превращаться в твердую массу или менять цвет, что также является недопустимым. Порошки и гранулы, предназначенные для приготовления суспензий Сухие порошки и гранулы, предназначенные для получения растворов или суспензий, требуют особого внимания. Обычно в таких лекарственных формах выпускаются антибиотики или витамины, которые особенно чувствительны к влаге, но их оригинальная упаковка обеспечивает полную защиту от ее воздействия. Однако необычный внешний вид, спекание твердой массы, требует тщательной оценки. Запотевание внутренней поверхности контейнера обычно делает лекарственный препарат непригодным для применения. Появление неприятного запаха также может свидетельствовать о нестабильности лекарственного препарата. Шипучие таблетки, гранулы и порошки Шипучие лекарственные формы особенно чувствительны к влаге. Разбухание твердой массы, возникновение давления газа является специфическим признаком нестабильности, указывающим на преждевременное разрушение лекарственного препарата. Суппозитории Чрезмерное размягчение является основным признаком нестабильности суппозиториев, хотя некоторые из них могут высыхать и затвердевать. Признаки масляных пятен на упаковочном материале должны стать предупреждением для более тщательного изучения отдельных суппозиториев путем удаления пленочного покрытия. Как правило, суппозитории следует хранить в холодильнике. Жидкие лекарственные формы Первостепенное значение при хранении жидких лекарственных форм имеют сохранение гомогенности, отсутствие микробного загрязнения и роста. На нестабильность может указывать помутнение раствора или образование осадка, разрушение эмульсии, спекание нересуспендировавшей суспензии или органолептические изменения. Микробный рост может сопровождаться обесцвечиванием, помутнением или газообразованием. Растворы, эликсиры и сиропы Образование осадка и признаки микробного загрязнения или химического газообразования являются двумя основными признаками нестабильности. Эмульсии Разрушение эмульсии (отделение масляной фазы, не поддающейся редиспергированию) является характерным признаком нестабильности. Суспензии Спекшаяся твердая фаза, не поддающаяся ресуспендированию, при достаточном интенсивном встряхивании, является основным признаком нестабильности. Присутствие относительно крупных частиц может означать, что в суспензии произошел чрезмерный рост кристаллов. Настойки и жидкие экстракты Настойки, жидкие экстракты и другие аналогичные лекарственные препараты, как правило, имеют темную окраску вследствие своей концентрированности, что требует их тщательной оценки на наличие осадка, кроме случаев, когда допускается его образование. Стерильные жидкие лекарственные формы Микробное загрязнение стерильных жидких лекарственных форм обычно невозможно обнаружить визуально. Однако помутнение, изменение цвета, появление пленки на поверхности, образование твердых или хлопьевидных частиц или выделение газа могут служить основанием для подозрения на возможное загрязнение. Прозрачность стерильных растворов, предназначенных для офтальмологического или парентерального применения, имеет первостепенное значение. Возможное нарушение целостности и герметичности укупорочной системы также должно вызывать настороженность. Мягкие лекарственные формы Основным признаком нестабильности кремов и мазей часто является либо изменение цвета, либо заметное изменение консистенции или запаха. Кремы В отличие от мазей кремы обычно представляют собой эмульсии, содержащие воду и масло. Признаками их нестабильности являются разрушение эмульсии, рост кристаллов, усадка в результате испарения воды и сильное микробное загрязнение. Мази Распространенными признаками нестабильности мазей являются изменение консистенции и выделение чрезмерного количества жидкости, а также образование гранул или зернистости. ИССЛЕДОВАНИЕ СТАБИЛЬНОСТИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ПРИ РАЗРАБОТКЕ И ПРОИЗВОДСТВЕ Планирование и проведение исследований стабильности лекарственных средств осуществляются согласно нормативному правовому акту Союза «Требования к исследованию стабильности лекарственных препаратов и фармацевтических субстанций» (Решение Коллегии Евразийской экономической комиссии от 10 мая 2018 года № 69). Как правило, разработчик и (или) производитель лекарственного средства в первую очередь устанавливает влияние факторов окружающей среды и обычно используемых растворителей, вспомогательных веществ на активный(е) ингредиент(ы). На основании полученных результатов готовят лекарственный препарат одного или нескольких составов для каждой лекарственной формы, фасуют лекарственный препарат в подходящую упаковку и хранят при различных условиях окружающей среды, осуществляя как ускоренное, так и естественное старение лекарственного препарата. Через соответствующие интервалы времени образцы лекарственного препарата анализируют подходящим методом на содержание (активность) действующего вещества, наблюдают за физическими изменениями и, если применимо, проводят испытания на стерильность или микробиологическую чистоту и другие подходящие испытания, а также на токсичность и биодоступность. Такое исследование в сочетании с результатами клинических и неклинических исследований позволяет выбрать оптимальный состав лекарственного препарата, подходящую для него упаковку, установить необходимые условия хранения и срок годности (срок хранения) лекарственного препарата в разработанной лекарственной форме. ОБЕСПЕЧЕНИЕ СТАБИЛЬНОСТИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ ПРИ ХРАНЕНИИ И ОТПУСКЕ ИЗ АПТЕК Производитель может гарантировать качество лекарственного препарата в течение срока годности (срока хранения) только в случае хранения лекарственного препарата в оригинальной упаковке при рекомендуемых условиях. При хранении и отпуске из аптек произведенные лекарственные препараты должны соответствовать всем критериям качества и стабильности, основанным на требованиях Фармакопеи Союза и нормативного документа по качеству. Для обеспечения стабильности лекарственных препаратов в процессе хранения и отпуска из аптек необходимо выполнение следующих действий: − осуществление отпуска лекарственных препаратов в порядке сроков их поступления при условии соблюдения сроков годности (надлежащее обращение запасов); − хранение лекарственных препаратов в условиях, указанных в частных фармакопейных статьях Фармакопеи Союза, листке-вкладыше и их маркировке; − контроль внешнего вида лекарственных препаратов для выявления видимых признаков нестабильности при приемке и в процессе хранения до отпуска пациенту; − отпуск изготовленных лекарственных препаратов (если применимо) в в соответствующей системе упаковки, обеспечивающей их целостность и стабильность; − информирование пациентов по надлежащему хранению и применению лекарственных препаратов. |