СУЛЬФАНИЛАМИДНЫЕ ПРЕПАРАТЫ....-1. Сульфаниламидные препараты
 Скачать 21.76 Kb.
|
|
СУЛЬФАНИЛАМИДНЫЕ ПРЕПАРАТЫ. Сульфаниламидные препараты (САА) – синтетические химиотерапевтические средства, которые являются производными сульфаниламида или амида сульфоновой кислоты. Первый полученный препарат: красный стрептоцид (1935г). Общие свойства САА: - Сульфаниламидное ядро; - механизм действия; - спектр антибактериального действия. Классификация САА. Препараты резорбтивного (системного) действия, которые хорошо всасываются в кишечнике, создают высокие концентрации в крови и других тканях: • средства короткого действия, имеющие t1/2 меньше 10 часов, применяются 3-4 раза в сутки, а иногда даже 4-6 раз в сутки в количестве 4-6 г/сутки: - сульфадимезин; - этазол; - норсульфазол; - уросульфан. • средства средней продолжительности действия, у которых с t1/2 = 10 -24 часа: - сульфазин; - сульфаметоксазол. • средства длительного действия с t1/2 = 24-28 часов: - сульфадиметоксин; - сульфапиридазин; - сульфамонометоксин. • средства сверхдлительного действия с t1/2 более 48 часов: - сульфален. 2. Препараты кишечного действия, которые медленно и не полностью всасываются в желудочнокишечном тракте, их используют для лечения кишечных инфекций (t1/2 < 10 часов). - фталазол; - сульгин; - фтазин; 3. Средства местного применения (хорошо растворяются в воде и используются местно в глазных каплях для профилактики и лечения гонорейного поражения глаз у новорождённых, а также для лечения конъюнктивита, блефарита, язв роговицы и других патологий глаз). Механизм антимикробного действия САА. Парааминобензойная кислота (ПАБК) СА Дигидрофолиевая кислота (ДГФК) Дигидрофолат- (-) Триметоприм редуктаза Тетрагидрофолиевая кислота (ТГФК) Пурины и пиримидины ДНК и РНК Механизм основан на структурном сходстве с ПАБК, которая необходима для синтеза ДГФК. Сульфаниламиды конкурентно вытесняют фолиевую кислоту из процесса синтеза и не могут выполнять функцию ПАБК. В результате нарушается синтез ТГФК, что приводит к угнетению синтеза нуклеиновых кислот микроорганизмов и проявляется это, в конечном итоге, в задержке роста и развития микробов, т.е. бактериостатическом действии. Условия, необходимые для проявления антибактериального действия САА: - микроорганизмы могут использовать САА вместо ПАБК в том случае, если концентрация препарата в тканях в 2000-5000 раз превышает концентрацию ПАБК; - в присутствии гноя, крови и продуктов распада тканей эффективность сульфаниламида резко снижается из-за высокой концентрации в этих продуктах ПАБК; - САА оказывают антимикробное действие лишь в отношении тех микроорганизмов, которые сами синтезируют ДГФК; - у резистентных к САА микроорганизмов наблюдается усиленный синтез ПАБК; - применение САА в низких концентрациях способствует формированию резистентности штаммов микроорганизмов и приводит к неэффективности САА. Спектр антимикробного действия САА. Достаточно широкий. Бактерии: патогенные кокки, кишечная группа инфекций, возбудитель особо опасных инфекций (холера, чума, дифтерия). Хламидии: трахомы, возбудитель паховой лимфогранулемы. Актиномицеты: препараты задерживают рост и размножение возбудителей системных микозов. Простейшие: возбудитель токсоплазмоза. Фармакокинетика. Всасывание. Незначительно в желудке и в основном в тонком кишечнике. Уже через 30 минут после введения САА обнаруживаются в моче. Биодоступность 70-90%. Биотранспорт. Обратимо связываются с сывороточным альбумином, средство, к которому прямо пропорциональна степень гидрофобности молекулы препарата. САА могут вытеснять из связи с белком другие ЛС, в частности НПВС и эндогенные вещества (билирубин). Распределение. Проходят через гистогематический, плацентарный и гематоэнцефалический барьеры. Также проникают в грудное молоко. Биотрансформация. Реакции I фазы – ацетилирование, т.е. замещение водорода NH2-группы на остаток уксусной кислоты, в результате чего образуются ацетилированные производные, которые не обладают антимикробной активностью и в кислой среде формируют кристаллы, что нарушает функцию почек (кристаллурия). Реакция II фазы – образование парных соединений с глюкуроновой кислотой – глюкуранидов. Экскреция. Преимущественно с мочой, в меньшей степени слюной и кишечным содержимым, а также грудным молоком. Выводятся в виде метаболитов, а также в неизмененном виде. Осложнения фармакотерапии САА. Возникают у 3 – 5 % больных и чаще у детей и лиц пожилого возраста. Осложнения обусловлены передозировкой и повышенной чувствительностью организма больных к САА. 1. ЦНС: тошнота, рвота, головокружение, головная боль (центрального генеза), депрессия, повышенная утомленность. 2. Кровь: лейкопения, тромбоцитопения, агранулоцитоз, метгемоглобинемия, гемолитическая анемия. 3. Почки: олигурия, протеинурия, гематурия, кристаллурия. 4. Аллергические реакции: лихорадка, зуд, сыпь, боли в суставах. Профилактика кристаллурии: - обильное питье (3-5 литров в сутки); - запивать САА щелочными минеральными водами или молоком. Показания к применению. Часто назначают в комбинации с антибиотиками и редко в качестве средства монотерапии. 1. Инфекции мочевыводящих путей; 2. инфекции желчевыводящих путей; 3. инфекции ЛОР-органов; 4. инфекции бронхо-легочной системы; 5. кишечные инфекции; 6. раневые инфекции; 7. токсоплазмоз, малярия. Противопоказания. Токсико-аллергические реакции к препаратам. Комбинированные сульфаниламидные препараты. Механизм действия. В основе механизма действия комбинированного препарата лежит принцип нарушения синтеза нуклеиновых кислот в двух точках: 1– на уровне включения ПАБК в синтез ДГФК; 2– на уровне образования тетрагидрофолиевой кислоты из ДГФК. Второй механизм достигается за счет изменения препарата Триметоприм (ТМП) – противомалярийное средство. ТМП обладает сходным противомикробным действием с САА и превосходит по активности в 20 – 100 раз. Наиболее оправданной является комбинация ТМП с сульфаметоксазолом в соотношении 1:5. Таким образом, создан комбинированный препарат Бисептол, который представляет собой комбинацию ТМП с сульфаметоксозолом 1: 5 (80 мг + 400 мг). Данная комбинация оказывает бактерицидный эффект, хотя каждый из компонентов проявляет – бактериостатический. Особенности комбинирования САА препаратов. Эффективны даже в условиях резистентности к САА препаратам; - резистентность к комбинированным препаратам развивается медленней. Побочные эффекты. 1. Диспептические нарушения; 2. кожные высыпания; 3. иногда суперинфекция; 4. снижение репродуктивной функции (редко). АНТИМИКРОБНЫЕ СРЕДСТВА РАЗНОГО ХИМИЧЕСКОГО СТРОЕНИЯ. 1. Производные нитрофурана: - фуразолидон; - фурадонин; - фарингосепт. Достоинства: - широкий спектр действия; - медленное развитие резистентности; - противогрибковая активность; - не угнетают функции иммунной системы . - дешевы в производстве. Показания к применению. 1. Инфекции мочевыводящих путей; 2. кишечные инфекции. Побочные эффекты. 1. Диспептические явления; 2. аллергия; 3. повышенная кровоточивость; 4. нарушение менструального цикла; 5. эмбриотоксическое действие. Поизводные оксихинолина: - нитроксолин (5НОК); 102 - хиниофон: - хинозол. Спектр действия: широкий, но преимущественно на грамотрицательную флору, а также оказывает противогрибковое и противопротозойное действие. Устойчивость микроорганизмов к этим препаратам развивается очень медленно. Показания к применению. 1. Урогенитальные инфекции: - цистит; - пиелонефрит; - уретрит; - простатит. 2. В качестве профилактики при катетеризации мочевого пузыря. Побочные эффекты. 1. Способность к кумуляции. 2. Окрашивают экскреты в желтый цвет. 3. Производные хинолона: • 1-е поколение: - налидиксовая кислота (неграм); - оксолиновая кислота; - пипемединовая кислота. • 2-е поколение (фторхинолоны): - норфлоксацин; - офлоксацин. • 3-е поколение: - гатифлоксацин. 4-е поколение: - тровофлоксацин; - моксифлоксацин; - клинофлоксацин; - ципрофлоксацин. Химиотерапевтическая характеристика фторхинолонов (2 – 4 поколение): - высокая степень бактерицидного действия; - широкий спектр антимикробного действия; - невысокая частота резистентности; - высокая биодоступность при введении реr os; - хорошо проникают в ткани и клетки макроорганизма, где создают терапевтические концентрации; - удобство в применении (1-2 раза в сутки); - возможность комбинирования с антибиотиками; - высокая эффективность лечения инфекции верхних дыхательных путей, мочевыводящих путей, кожи и мягких тканей; - невысокая частота побочных эффектов. Побочные эффекты. 1. Тормозят развитие хрящевой ткани; 2. повышение эпилептогенной готовности мозга; 3. возможно развитие колита; 4. фотосенсибилизация; 5. анемия, тромбоцитопения; 6. угнетение функций органов чувств (снижение остроты слуха, зрения, обоняния); 7. аллергические реакции. |