биодоступность лекарств. биофармация. Тест на растворение

• Название: Тест на растворение
• Анкор: биодоступность лекарств
• Дата: 01.02.2022
• Размер: 2.34 Mb.
• Имя файла: биофармация.ppt
• Тип: Документы; #348862

Методы определения биодоступности биофармацевтического анализа и «Тест на растворение»

Выполнила: студентка 4 курса

факультета пром.фармации

группа 409

Назарова Нодира

степень прохождения активной субстанции (лекарства или его

метаболита) в системном кровотоке, достигая

места (мишени) действия.

Биодоступность лекарственного средства, в большей степени

зависит от его лекарственной формы, а также от физикохимических свойств, которые влияют на его потенциал

адсорбции. Различия в биодоступности между

различными фармацевтическими формами лекарственного

средства имеет клиническое значение. Таким

образом, знание концепции

эквивалентности между лекарственными препаратами имеет

важное значение

фармацевтическим формам, содержащим одно и тоже

соединение в том же количестве и соответствуют

действующим официальным стандартам.

Однако, неактивные ингредиенты в лекарствах

могут отличаться.

Биоэквивалентными считаются фармацевтические препараты,

которые, при введении в организм одного и того же

пациента в одной и той же схеме имеют

эквивалентные концентрации лекарственного вещества в

плазме крови и тканях.

Терапевтическая эквивалентность относится к

фармацевтическим препаратам, которые, при введении в

организм одного и того же пациента в одной и той же схеме

имеют те же самые лечебные и побочные эффекты.

на различия в биодоступности. Если

терапевтический диапазон (отношение

минимальной токсической концентрации и средней

эффективной концентрации) широкий, то

эффективность и толерантность, как правило, не

изменены умеренными различия в концентрации в

плазме из-за изменения в биодоступности.

Однако для лекарственных средств, имеющих

относительно узкие терапевтический диапазон,

изменения в биологической доступности могут

привести к существенной терапевтической

неэквивалентности.

Низкая биодоступность :

Низкая биодоступность :

Препараты, вводимые внутрь (per

os), должны пройти через стенку

кишечника,

чтобы достигнуть портальную

циркуляцию в печени; что

определяет первый этап

метаболизма (метаболизм

лекарственного средства, прежде

чем он попадает в системный

кровоток). Низкая биологическая

доступность часто встречается у

пероральных формах плохо

растворимых лекарственных

веществ в воде, которые

медленно всасываются.

тракте является частой причиной низкой

биологической доступности. Если препарат не

растворяется быстро, или если он не может проникнуть

через эпителиальную мембрану, время к месту

абсорбции может оказаться недостаточным. При таких

обстоятельствах, биодоступность претерпевает

значительные изменения.

любые операции на кишечнике также могут влиять на биологическую доступность

лекарственных средств.

Химические реакции, которые уменьшают всасывание,

могут также уменьшить биологическую доступность:

образование комплекса (тетрациклин и ионы Ca++),

гидролиз с помощью желудочного сока или пищеварительных ферментов (гидролиз

пенициллина и хлорамфеникола),

конъюгации в стенке кишечника (сульфоконьгация изопротеренола),

адсорбция других препаратов (дигоксин и холестирамин),

обмен веществ с помощью кишечной флоры (дигоксин).

параметров:

максимальная концентрация в плазме (пик) препарата

пиковое время (время достижения пика, Tmax)

площадь под кривой концентрации в плазме в зависимости от

времени

(изменение концентрации в плазме в зависимости от времени

после однократного перорального введения лекарственного

средства)

степени адсорбции;

Измерение биологической доступности только на основе максимальной

концентрации в плазме неправильная, так как элиминация лекарства

начинается уже с его поступления в кровь.

Время достижения максимальной концентрации (Tmax) является общим

показателем,

наиболее широко используется для определения скорости адсорбции;

чем медленнее адсорбция тем больше время достижения максимальной

концентрации.

Наиболее надежное измерение биологической доступности лекарственного

средства представляет собой площадь под кривой концентрации в плазме в

зависимости от времени.

Площадь под кривой концентрации в плазме прямо пропорциональна общему

количеству неизмененного лекарственного средства в определенное время в

системном кровотоке.

Лекарственные средства можно считать биоэквивалентными в количестве и

скорости адсорбции, если их кривые концентрации в плазме сопоставимы.

элиминированных из организма с мочой без

изменений, биодоступность может быть

оценена путем измерения общего количества

лекарственного вещества, выделенного после

однократного введения. Сбор мочи проводят в

течение периода, соответствующий 7 до 10

периодам полураспада.

После многократного введения,

биодоступность может быть оценена путем

измерения количества лекарственного средства в

моче каждые 24 часа.

Биологическая доступность может быть определена на

людях и с использованием лабораторных животных.

Определение биодоступности на моделях – животных

in vivo предшествует исследованиям на людях.

На людях биодоступность может быть определена:

• на здоровых людях – добровольцах;

• на больных, нуждающихся в данном виде лечения

лекарствам –

их эффективность, безопасность и качество

Решение данных задач стало возможным с

развитием точных фармацевтических наук, в

частности фармацевтической технологии и

фармакологии, направленных на производство

лекарственных форм, позволяющих рационально

использовать активное вещество организмом.

 выбор вспомогательных веществ, влияющих на терапевтический эффект

субстанции;

 разработка оптимальной технологии;

 исследование стабильности лекарственной формы.

!!! Терапевтическая адекватность

лекарственного препарата может быть

гарантирована только при контроле

биодоступности на всех этапах его создания.

используются методы in vivo и in vitro

Биодоступность in vivo (резорбционная доступность) -

высвобождение лекарственного вещества в месте резорбции.

Фармакокинетический метод измеряет зависимость между

концентрацией и временем или скоростью выведения

лекарственного вещества с биологической жидкостью после

назначения одной или повторной доз.

Фармакодинамический метод основан на определении

выраженности фармакологического эффекта путем измерения

соответствующего физиологического или биохимического

показателя.

определением содержания вещества в крови или

по экскреции лекарственного вещества или его

метаболита с мочой после однократного или

многократного введения лекарственного препарата.

Такими методами определяют БД при

парентеральном, пероральном, ректальном путях

введения. Биологическая доступность мазей,

линиментов, пластырей определяется при

нанесении на кожные покровы и слизистые

оболочки.

Цель проведения теста «Растворение»

• сравнения профилей кинетики растворения ин витро (сравнительнй тест кинетики растворения);
• сравнения скорости высвобождения АФИ изГЛФ и перехода его в жидкую фазу;
• для установления эквивалентности биофармацевтических свойств ЛП при изменении состава, места и технологии производства, изменений объема промышленных серий ЛП;
• для обоснованного отказа от проведения исследований биоэквивалентности некоторых ЛП;
• для определения ин виво/ин витро корреляции между растворением и др.

Спецификация

Для препаратов немедленного высвобождения

• контроль в одной точке отсчета времени (чаще всего – 45 минут)

Для препаратов с модифицированным высвобождением:

• таблетки с отсроченным высвобождением – после 2 часов нахождения в кислой среде и 45-60 минут в буферной среде
• таблетки с пролонгированным высвобождением – через 1-2 часа; через 5-8 часов и через такой промежуток времени, при котором можно продемонстрировать полное высвобождение действующего вещества

Методика выполнения теста «растворение»

Прибор с корзинкой и прибор с лопастью-мешалкой

Указанный объем среды растворения (+- 1%) помещают в сосуд указанного прибора. Собирают прибор, уравновешивают среду растворения при температуре 37+- С и вынимают термометр. Испытание также может быть проведено с термометром, помещенным в среду растворения при условии, что доказана эквивалентность получаемых результатов с испытанием без термометра в среде растворения. Одну дозированную единицу помещают в прибор, стараясь избежать появления воздушных пузырьков на поверхности ДЕ. Испытание проводят с указанной скоростью вращения. По истечении указанного временного интервала или через каждые установленные периоды времени отбирают пробу из пространства, расположенного посередине между поверхностью среды растворения и верхом вращающейся корзинки или лопасти и расположенного не менее чем 1 см от стенки сосуда.

МЕТОД А

- Кислотная стадия. 750 мл 0,1М р-ра HCl помещают в сосуд и собирают прибор. Выдерживают среду для уравновешения при температуре 37+-0,5 С. Помещают одну ДЕ в прибор, закрывают сосуд крышкой и проводят испыание при указанной скорости вращения. Через 2 часа растворения в среде 0,1М р-ра HCl отбирают аликвоту жидкости и немедленно продолжают испытание, как указано в буферной стадии. Анализ аликвот проводят с помощью подходящего метода количественного определения. - Буферная стадия. Завершают операцию по приготовлению буфера и доведению pH в течение 5 мин. Проводя испытание при указанной скорости вращения, в сосуд прибавляют 250 мл 0,2М р-ра натрия фосфата додекагидрата. Добавляют HCl или NaOH до pH=6,8. Продолжают испытание 45 мин Отбирают аликвоту и проводят анализ аликвот с помощью подходящего метода количественного определения.

МЕТОД В

- Кислотная стадия. 1000 мл 0,1М р-ра HCl помещают в сосуд и собирают прибор. Выдерживают среду для уравновешения при температуре 37+-0,5 С. Помещают одну ДЕ в прибор, закрывают сосуд крышкой и проводят испыание при указанной скорости вращения. Через 2 часа растворения в среде 0,1М р-ра HCl отбирают аликвоту жидкости и немедленно продолжают испытание, как указано в буферной стадии. Анализ аликвот проводят с помощью подходящего метода количественного определения. - Буферная стадия. Используют заранее приготовленнй буфер. Из сосуда выливают кислоту и прибавляют 1000 мл буферного раствора со значением pH 6.8. Продолжают испытание 45 мин. Отбирают аликвоту и проводят анализ аликвот с помощью подходящего метода количественного определения. Указанный объем среды растворения (+- 1%) помещают в сосуд указанного прибора. Собирают прибор, уравновешивают среду растворения при температуре 37+- С и вынимают термометр. Помещают по одной ДЕ в каждый цилиндр, стараясь избежать образования пузырьков воздуха на поверхности ДЕ, и немедленно включают прибор. При поднятии и погружении поршневого цилиндра общее расстояние, на которое он двигается, должно составлять 9,9-10,1 см. По истечении указанного временного интервала или через каждые установленные периоды времени отбирают пробу из пространства, расположенного посередине между поверхностью среды растворения и дном каждого сосуда. Вместо отбираемой аликвоты в сосуд помещают равный ей обём среды растворения или, если доказано, то восполнение не является необходимым, учитывают изменение объема при проведении расчетов. Сосуды закрывают крышками и периодически проверяют температуру среды.

Твердые дозированные ЛФ с пролонгированным высвобождением. Как указано для твердых дозированных ЛФ с обычным высвобождением.

Твердые дозированные ЛФ с замедленным высвобождением. . Как указано для твердых дозированных ЛФ с замедленным высвобождением для приборов 1 и 2, метод В.

Твердые дозированные ЛФ с обычным высвобождением. В указанную кювету помещают стеклянные шарики. Сверху стеклянных шариков помещают 1 ДЕ. Присоединяют фильтрующий элемент и соединяют части. С помощью насоса через дно кюветы подают среду растворения. Через каждые установленные периоды времени собирают фракции элюата. Проводят анализ. Повторяют испытание для дополнительных ДЕ,

Твердые дозированные ЛФ с пролонгированным высвобождением. Как указано для твердых дозированных ЛФ с обычным высвобождением

Твердые дозированные ЛФ с замедленным высвобождением. Как указано для твердых дозированных ЛФ с замедленным высвобождением для прибора 1 и 2, метод В.

«Лопастная мешалка»

«Вращающаяся корзинка»

Скорость вращения мешалки

для аппарата «Вращающаяся корзинка» - 100 об/мин (максимально 180-200 об\мин для пролонгированных форм)

для аппарата «Лопастная мешалка» - 50 об/мин (25-250об\мин)

Оптимально – 75 об\мин для препятствия образования конуса.

Среда растворения

Рекомендуема Фармакопеей

• вода очищенная,
• хлористоводородной кислоты раствор 0,1 М,
• буферные растворы с рН 6,8-7,8 (допустимое отклонение значений рН ±0,05),
• другие растворы, указанные в фармакопейной статье или нормативной документации.

Среда растворения

Биорелевантные среды - среды растворения, максимально приближенные к внутренним жидкостям человеческого организма как по химическому состав, так и по физико-химическим свойстам (рН, осмолярность, буферная емкость, поверхностное натяжение).

Среда растворения

Биорелевантные среды

КСН		КСПЕ
Натрия таурохолат	3 мМоль/л	Натрия таурохолат	15 мМоль/л
Лецитин	0,75 мМоль/л	Лецитин	3,75 мМоль/л
KH2PO4	3.9 г	Кислота уксусная	8,65 г
KCl	7,7 г	KCl	15,2 г
NaOH q.s.	рН 6,5	NaOH q.s.	рН 5,0
Вода деминерализованная q.s.	1 л	Вода деминерализованная q.s.	1 л
Осмолярность	270­±10 мОсмоь	Осмолярность	635±10 мОсмоь
рН	6,5	рН	5,0

Системы с ручным отбором проб

Системы с ручным отбором проб

Достоинства:

• сравнительно небольшая стоимость,
• просты в использовании,
• сорбция лекарственных веществ на поверхностях таких систем незначительна,
• количественное определение возможно проводить различными методами

Недостатки:

• невысокую производительность – можно проанализировать не более 6 таблеток одновременно,
• необходимо выполнять вручную большое количество операций
• время изучения кинетики растворения на данной системе не должно превыщать 8 часов

Полуавтоматические системы

Полуавтоматические системы

Достоинства:

• некоторые операции выполняются автоматически (отбор проб, расчет результатов, происходит непрерывный мониторинг температуры в сосудах, скорость вращения мешалок и время отбора проб).
• изучение кинетики растворения может проводиться от 1 до 24 часов.
• одновременно исследуются до 12 таблеток

Недостатки:

• некоторые операции аналитик проводит вручную (внесение таблеток в стаканы, заполнение стаканов средой растворения и их мойку)

Автоматическая система

RoboDis

Проточные кюветы

Тестер растворения «Проточная ячейка»

Условия проведения процедуры биовейвер

• твердая лекарственная форма немедленного высвобождения системного действия.
• активная фармацевтическая субстанция (АФС) должна обладать широким терапевтическим индексом, относиться к 1-3 классу по БКС.
• вспомогательные вещества, входящие в состав исследуемых лекарственных препаратов, не должны влиять на высвобождение АФС при проведении испытаний.

Биофармацевтическая классификационная система

I класс «Высокая» растворимость «Высокая» проницаемость	II класс «Высокая» растворимость «Низкая» проницаемость
III класс «Низкая» растворимость «Высокая» проницаемость	IV класс «Низкая» растворимость «Низкая» проницаемость

Классификация лекарственных средств согласно БКС