Тезис_1_Акт_АсфинаДР. Удк 544. 165 615. 22 Построение моделей qsar для компьютерного поиска и разработки новых низкотоксичных потенциальных противоопухолевых лекарственных средств в ряду некоторых производных 5бензилурацила

• Название: Удк 544. 165 615. 22 Построение моделей qsar для компьютерного поиска и разработки новых низкотоксичных потенциальных противоопухолевых лекарственных средств в ряду некоторых производных 5бензилурацила
• Дата: 16.10.2018
• Размер: 22.77 Kb.
• Имя файла: Тезис_1_Акт_АсфинаДР.docx
• Тип: Документы; #53599

УДК 544.165:615.22

Построение моделей QSAR для компьютерного поиска и разработки новых низкотоксичных потенциальных противоопухолевых лекарственных средств в ряду некоторых производных 5-бензилурацила

Хайруллина В.Р.¹, Асфина Д.Р.¹, Гимадиева А.Р.², Мустафин А.Г.^1-2
1ФГБОУ ВО «Башкирский государственный университет», г. Уфа,

e-mail: [e-mail]

²ФГБУН Уфимский Институт химии РАН, г. Уфа, e-mail: [e-mail]
Уридинфосфорилаза (УФаза) катализирует обратимое фосфорилирование уридина с образованием урацила и рибозо-1-фосфата [1]. Фермент играет решающую роль в выведении из организма человека и животных избытков плазменного уридина [8]. Установлена повышенная экспрессия и активность УФазы в опухолевых клетках различного генеза (в клетках карциномы толстой кишки, меланомы и т.д.) [1]. Показано, что ингибирование УФазы приводит к гибели опухолевых клеток различного генеза и некоторых простейших - возбудителей заболеваний человека и животных.

С использованием программы GUSAR 2013 (General Unrestricted Structure Activity Relationships) [2-3] на базе трех обучающих и двух тестовых выборок проведено моделирование количественной связи между строением и активностью ингибиторов уридинфосфорилазы мышей в ряду некоторых производных 5-бензилурацила по методике, описанной в работах [4-5]. Обучающую выборку ОВ1 для построения моделей QSAR формировали на основании литературных данных [1]. Обучающие и тестовые выборки ОВ2  ОВ3, ТВ1-ТВ2 получены в результате разбиения выборки ОВ1 в соотношении 2:1 и 3:1 соответственно. Ингибиторная активность моделируемых соединений находилась в диапазоне IC₅₀ 0,027  129 мкмоль/л. Для построения моделей QSAR данные IC₅₀ (в моль/л) трансформировали в величины рIC₅₀ по формуле:



С использованием метода самосогласованной регрессии, заложенной в данной программе, на основе QNA- и MNA-дескрипторов [2-5], а также их сочетания, построено девять статистически значимых устойчивых консенсус моделей QSAR прогноза численных значений IC₅₀ для моделируемых соединений. Каждая из консенсус-моделей включает в себя от 20 до 320 частных QSAR-уравнений со статистическими параметрами R²>0,6; Q²>0,5. Эти модели применимы для виртуального скрининга и поиска новых соединений с выраженной ингибиторной активностью в отношении уридинфосфорилазы в ряду производных урацила. Идентифицированы структурные дескрипторы, позволяющие регулировать активность ингибиторов данного фермента.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. 
   Orr G.F., Musso D.L., Boswell G.E., Kelley J.L., Joyner S.S., Davis S.T., Baccanari D.P. // Journal of Medicinal Chemistry. 1995. V.38. P. 3850-3856.
   
2. 
   Lagunin A., Zakharov A., Filimonov D., Poroikov V. // Molecular Informatics. 2011. V.30. №2–3. Р. 241–250.
   
3. 
   Filimonov D.A., Zakharov A.V., Lagunin A.A., Poroikov V.V. // SAR and QSAR in Environmental Research. 2009. V.20. №7–8. Р. 679–709.
   
4. 
   Хайруллина В.Р., Герчиков А.Я., Зарудий Ф.С. // Вестник Башкирского университета, 2014. – Т.19, №2. – С. 417-422.
   
5. 
   Хайруллина В.Р., Герчиков А.Я., Лагунин А.А., Зарудий Ф.С. // Биохимия, 2015. – Т.80, №1. – С. 96-110.