бх экзамен. 1. Химический состав и природа белков
 Скачать 0.94 Mb.
|
|
31. Гормоны, общая характеристика, химическая природа. Механизм действия. При функционировании эндокринной системы регуляторные молекулы синтезируются в клетках специализированных органов (железы внутренней секреции), затем они поступают в кровь и переносятся кровью £ другие органы и ткани, где и оказывают свое специфическое действие. Эти регуляторные молекулы принято называть гормонами. При работе паракринной системы регуляторные молекулы синтезируются клетками, поступают в межклеточную фазу и воздействуют на рядом находящиеся клетки той же самой ткани. Эти регуляторные молекулы часто называют тканевыми гормонами или местными гормонами Молекулы принимающие участие в передаче регуляторных сигналов между клетками принято называть сигнальными молекулами. Например инсулин и кортизол являются типичными горонамн, а простогландины, тромбоксаны являются тканевыми гормонами, но и те и другие относятся к сигнальным молекулам. Гормоны - сигнальные молекулы, синтезируемые в клетках желез внутренней секреции, поступающие в кровеносную и лимфатическую систему и оказывающие регуляторный эффект на клетки других органов и тканей. Оказывается гормонам присущ целый ряд основных свойств - 3 свойства: 1 Высока биологическая активность. Гормоны оказывают регуляторный эффект в концентрациях в 10' -10'12 молей. 1 Высокая специфичность действия. Во-первых для каждого гормона характерен свой регуляторный эффект Во-вторых отсутствие гормонов не может быть заменена в организме комбинацией других гормонов. 3 Дистантносгь действия - способность оказывать регуляторный эффект в органах удаленных от места синтеза гормонов в связи с этим огромное значение имеет состояние механизмы их транспорта. Патология эндокринной системы иногда связана с нарушением транспорта гормона соответствующим органам- Механизм действия гормонов Молекулы гормонов белковой природы, гормонов пептидов и гормоны производных аминокислот за исключением полированных тиронинов гидрофильны, поэтому они без особых проблем переносятся током крови, но не могут проникать через мембраны клеток, поэтому рецепторы для таких гормонов локализуются в наружной клеточной мембране, причем гормон связывающий домен этих рецепторов расположен всегда на внешней стороне мембраны и может взаимодействовать с гормоном, находящимся в жидкости окружающей клетку. Поэтому требуется специальный механизм, обеспечивающий трансформацию внеклеточного регулягорного сигнала в сигнал внутриклеточный. Это связано с синтезом в клетке соединений выступающих в клетки "вторых вестников" (мессенджеры). Механизмы действия отдельных гормонов этой группы сильно различается, тем не менее формирование ответа клетками на воздействие регуляторного сигнала всегда начинается с образования гормон-рецепторного комплекса. Образование этого комплекса сопровождается в дальнейшем генерацией химического сигнала изменяющего метаболизм клетки Рецепторы этих биорегуляторов локализуются на внешней стороне наружной клеточной мембраны. Далее происходит активация О,-белка и этот белок взаимодействует с аденилатциклазой. Адекилатциклаза отщепляет от АТФ пирофосфат и образуется цАМФ, который далее соединяется с ферментом с АМФ-зависимой протеинкиназой (А-киназа) и пререаодит фермент в активную форму. Неактивная форма представляет собой тетромер, состоящий из 2-х каталитических и 2-х регуляторных субъединиц. При взаимодействии цАМФ происходит диссоциация комплекса на регуляторные субъединицы связанные с цАМФ и свободные каталитические субъединицы способные фосфорилировать различные внутриклеточные белки по остаткам серина или треонина. Это фосфорклировакие белков есть ни что иное как ковалентная модификация которая сопровождается изменением их фуккщшналъной активности, т.е. в клетке меняется каталитическая активность фермента, изменяется способность транспортных белков переносить свои лиганды через мембраны, а фосфорилированне белков участвующих в работе механизмов отвечающих за экспрессию генов приводит к изменению количества отдельных белков клетки. За счет этих изменений и формируется метаболический ответ клетки на воздействие гормонов. Возврат клетки в исходите состояние обусловлен работой нескольких механизмов: 1. Поскольку гормон-рецепторный комплекс формируется за счет слабых взаимодействий, то он легко диссоциирует, а сворбодный гормон быстро инактивируется 2. Gs-белок сам обладает способностью гидролизовать ГТФ, поэтому уже через 10-15 секунд активированный Gs-белок после годролиза связанного с ним ГТФ переходит в неактивное состояние, и теряет способность взаимодействовать с аденилатциклазой. 3. цАМФ в клетке быстро расщепляется ферментом ФДЭ - фосфодиэетераза. 4. В клетках имеется ферменты - фосфопротеинфосфатазы, которые обеспечивают дефосфорилирование белков, т.е. возврат функцианальной активности клеточных белков к исходному состоянию. По химической природе: 1 Гормоны белковой природы.а) гормоны простые белки (инсулин, соматотротш)б) гормоны сложные белки (тириогропный гормон СП'1"), гонадотропные гормоны -глюкопротеиды) 2 Полипептиды. (либирины и статики гипоталамуса, вазопресин, окснтоцин, гжогон (р-клетки Лангерганса), кортикотропин.)3. Производные аминокислот (адреналин, Кодированные тироникы, метатонии 4. Стероидной природы (кортизол, альдостерон, половые гормоны (эстрадиол, тестостерон, прогестерон)). | 32.Гормоны стероидной природы. Механизм действия. Стероиды. К ним относятся соединения имеющие в своей структуре стерановое ядро. СТЕРОИДНЫЕ ГОРМОНЫ: Выполняют регуяяторную функцию, контролируя протекание в организме различных биологических процессов. Механизм действия стероидных гормонов. —Молекулы этих соединений гидрофобны и поэтому могут свободно проникать через наружную клеточную мембрану в цитозоль клеток. Для кортизола было показано наличие специального белка переносчика в наружной клеточной мембране. Стероидные гормоны поступив в цитозоль взаимодействуют там со своими рецепторами. Рецептор имеет три домена: 1 С-конецевой домен, имеющей в своей структуре центр связывания конкретного Осероидного гормона 2. Центральный домен, который содержит белок - ингибитор, обеспечивает связывание рецептора со специфическим участком ДНК в регуляторной зоне того или иного гена 3. N-концевой домен, обеспечивающий активацию или торможение транскрипции соответствующего гена. После присоединение гормона происходит удаление ингибитора из центрального домена, конформация резко меняется - активация рецепторов. И только такой комплекс может проходить через поры ядерных мембран. Стероидные гормоны, проходя через мембрану взаимодействуют в цитозоле со своими рецепторами, которые представляют собой полидоменные белки - гликопротеиды, имеющие в своем составе около 800 аминокислотных остатков. В рецепторе имеется три домена. В клетках содержится до 10 тыс. молекул белков рецепторов для каждого сгероидного гормона. В отсутствии гормона с центральным ДНК-связывшотцим доменом связан белок ингибитор, который препятствует проникновению рецептора в ядро. Связывание гормона с С-концевым доменом приводит к изменению конформации всей молекулы белка рецептора, поэтому белок ингибитор покидает рецептор, освобождая центральный домен (активация рецептора). Образовавшийся гормон-рецепторкый комплекс поступает в ядро, где взаимодействует с гормон-чувствительными сайтами в различных частях ДНК. Гормон-чувствительные комплексы взаимодействуют с генами в районе энхансоров, а N-концевые домены этих комплексов принимают непосредственное участие в регуляции эффективности транскрипции соответствующих генов, активируя или ннгибируя эти процессы. Ответ клетки на воздействие сгероидного гормона часто является 2-х стадийным: 1. На первой стадии под прямым влиянием гормон-рецепторных комплексов изменяется эффективность транскрипции небольшого количества генов, ответственных за синтез в клетке небольшого количества регуляторных белков -ПЕРВИЧНЫЙ ОТВЕТ. 2. На втором этапе синтезированные регуляторные белки в свою очередь изменяет количество белков-ферментов, белков-переносчиков и структурных белков на втором этапе синтезированные регуляторные белки в свою очередь изменяет количество белков-ферментов, белков-переносчиков и структурных белков, отвечающих за формирование метаболического ответа в клетке, т.е. так называемый вторичный ответ. | 33.Иодированные тиронины Щитовидная железа вырабатывает трииодтиронин и тетрайодтиронин Регуляторныи эффект Т3 и Т4 базируется на контроле генной экспрессии Кодированные тиронины мало растворимы в воде и транспортируются к органам и тканям плазмы крови в комплот е с белками - это тироксинсвязывающий глобулин и тироксинвязывающии преальбумин Синтез и выделение иодированных тиронинов стимулируется тиреотропным гормоном передней доли гипофиза В свою очередь выделение тириотропного гормона контролируется гипоталамусом Во первых за счет выделения тириолиберина стимулирующего выделение Во вторых с помощью соматостатина ингибирующего выделение тириотропного гормона дифференцировки ведение тироксина экспериментальным животным сопровождается 2 увеличивает теплопродукцию 3 приводит к увеличения активности многих ферментных систем Показано что введение гормона приводит к повышению активности как минимум сотни ферментов. Этоувеличение активности большого числа ферментов отражает резковыраженное стимулирующее действие гормона на синтез белка во многих органах и тканях. Введение тириодных горомнов приводит к увеличению теплопродукции, но это увеличение теплообразования обусловлено не разобщением окисления фосфорилирования, а увеличением расхода АТФ в энергозависимых процессах. Пример: процессы синтеза белка а так же процессы связывание с поддержанием Гипофункция китовидной желеаы проявляется у людей выраженным замедлением метаболических процессов что проявляется например в снижении уровня основного обмена в снижении температуры тела Если гипотериозом страдают новорожденные то задержка умственного развития При гипофункции щитовидной железы у взрослых развивается микседема слизистый отек Характерен низкий уровень основного обмена брадикардия сонливость уровень глюкочы обычно увеличен уровень холистерола Гиперфункция щитовиднои железы гипертириоз базедова болезнь характеризуется люди легко возбудимы у них увеличена щитовидная железа повышена температура тела характерным симптомом является экзофтальмия пучеглазие. |
| 34.Адреналин. Он секретйруется в кровь мозговым вещ-вом надпочечников в экстремальных сигуациях. Тирозин щцроксидируется с превращением в ДОФА, затем ДАФА карбокеилируется с превращением в ДОФ-амин, далее происходит гидроксилирование с образованием норадреналина, который в последующем метилируется и дает адреналин с использованием активного метионин-S-аденозинметионин. Инактивация идет путем дезаминирования или путем метилирования, процесс глюкуронирования в печени. Стимулирует гликогенолиз в мышцах, стимулирует мобилизацию гликогена в печени, стимулирует мобилизацию триглицеринов. В первую очередь адреналин стимулирует расщепление гликогена _в мышцах и таким образом обеспечивает миоциты энергетическим топливом. Однако в мышцах нет фермента глюкоза-6-фосфотазы, поэтому при расщеплении гликогена в мышцах свободной глюкозы образуется и она не поступает в кровь, т.е за счет усиления скорости распада гликогена поддерживается энергетика самих мышц. В то же время адреналин способен ускорять расщепление гликогена в печени за счет активации фосфорилазы. Образующаяся глюкоза поступает из гепатоцитов в кровь, что приводит к повышению ее концентрации, поэтому все ситуации сопровождающиеся выбросом адреналина или введением адреналина естественно сопровождается повышением концентрации глюкозы в крови. Это повышение содержания глюкозы развивается очень быстро, поскольку как и в случае глкжагона обусловлено повышением активности имеющихся в гепатоцитах ферментов. Адреналин является мощным стимулятором липолиза в жировой ткани. Глюкагон) а-клетки островков лангерганса Представлен одной, линейно расположенной, полипептидной цепью в состав" которой входит 29 аминокислот Образуется из проппокагона, содержащего на Г-конце полинептида дополнительный октапептид, отщепляемый в процессе постсингатического протиолизы повышает содержание глюкозы в крови за счет стимуляции процессов мобилизации гликогена в печени. Он стимулирует процесс глюконеогенеза, за счет повышения активности одного из фермента гаоконеогенеза фруктоза- 1,6-бисфосфотазу Глюкагон не оказывает не оказывает влияние на скорость расщепления гликогена в хашиах. поскольку мышцы не имеют рецепторов к этому гормону. | 36. Гормоны коркового слоя надпочечников. Кортизол. Кора надпочечников выделяет три класса стероидных гормонов, в соответствии с их преобладающими эффектами Глюко- минералокортикоиды и андрогены В целом наблюдается перекрывание их биологической активности, поскольку все природные глкшжортикоиды проявляют и менералокортикоидный эффект и наоборот минералокортикоиды обладают слабовыраженным глюкокортикоидным эффектом Горомны коры надпочечников особенно пшжокортикоиды играют важную роль в адаптации к сильным стрессам В основе структуры всех стерондных гормонов лежит стераиовое ядро. Синтез идут из хролистерола, т е родоначальником или исходным углеводородом для всех стероидных гормонов является холестерин Синтез кортизола идет в клетках в пучковой и сетчатой зоне коры надпочечников Холистерол поступает в клетки коры надпочечников из коры и только незначительная часть образуется в клетках путем его синтеза из ацетилКоА Первым этапом синтеза кортшола как и других кортикостероидов является укорочение боковой цепи хопистерола и отщепление 6-й углеродного фрагмента с образованием прегненолона- 17-а-гидроксилипаза 21-гидроксилипаза 11-годроксилип прегненолон -> Игодроксипрогестерон -> П-дезоксикортизол -> кортгоол В качестве окислителя в гидроксилазных реакциях используется кислород, косубстратом служит восстановленный НАД Стероидные гормоны практически не накапливаются в коре надпочечников и секреткруются в кровь по мере их синтеза Кортнзол оказывает на метаболизм двойственный эффект 1 В клетках печени Это влияние носит явно анаболический характер 2 В периферических тканях преобладает катаболический эффект При ведении кортизола наблюдается увеличение скорости глкжоиеогенеза, что сопровождается выбросом глюкозы в кровь и нарастает содержание гликогена в печени Активация глюконеогенеза базируется на увеличении количества целого ряда ферментов, отвечающих как за дезаминирования аминокислот, так и за исгшьзование углеродных скелетов для синтеза глюкозы Одновременно в периферических тканях кортизол стимулирует выход аминокислот в кровь ив то же время тормозит поступление глюкозы из крови в клетки периферических тканей т е сберегает глюкозу Введение кортизола приводит к увеличению ВЖК плазме крови Частично это является результатом стимуляцией липолиза, причем избыточное количество кортизола стимулирует липолиз в жировой тканей конечностей с одновременной стимуляцией лгоюгенеза в жировой ткани туловища и лица. | 39. Половые гормоны. Мужские половые гормоны. Тестостерон синтезируется в ни терстициальных клетках семенников (клетки Лейдига) Синтез и секреция регулируются гкпоталамо-гилофизарной системой. По своему строению близок к углеводному андростану Тестостерон можно рассматривать как андростан, в котором имеется одна двойная связь в положении 4-5, кетогрулпа в положении 3 и гидроксильная группа в положении 17 Известно, что введение андрогенов приводит к положительному азотистому балансу, ускорению синтеза ДНК, РНК, белков структурных липидов и полисахаридов, т е всего, что необходимо для увеличения массы тканей (анаболическое действие) Некоторые синтетические аналоги андрогенов, не имеющие андрогенной активности, но стимулирующие рост тела и накопление мышечной массы, получили распространение у атлетов для повышения спортивных показателей, однако теперь выясняется, что их применение может быть опасным для здоровья Женские половые горомны Являются производными углеводорода эстерана, отличающегося от циклопентанопергидрофенантрена только тем, что содержит группу СНЗ у 13-го углеродного атома Важнейшими из гормонов являются эстрадиол, эстрон, эстриол Так же можно отнести гормон желтого тела яичника - лютеостерон и прогестерон Влияние на обмен веществ Влияние половых гормонов на отдельные виды обмена в организме мало изучено Следует отметить, что атрофия половых желез у людей или кастрация у животных вызывает понижение окислительных процессов в организме и отложение жира в жировых депо Склонность кастрированных животных к ожирению издавна используется в животноводстве в целях получения жирного мяса Связь между функциями половых желез и центральной нервной системой несомненна У кастратов отмечено значительное падение возбудимости, особенно страдает тормозной процесс Вследствие этого у кастратов условные рефлексы образуются значительно труднее. |
| 40. Паратгормон. Паратгормоно влияет на концентрацию Са в плазме (повышает) в результате воздействия на кишечник, кости и почки Эффект действия на костную ткань связан в основном со снижением Са-связывающей способности костей Гормон после связывания с рецептором активирует аденилатциклазу мембран костных клеток и увеличивает поступление Га в эти клетки Увеличение концентрации Са в остеокластах приводит к I угнетение цитратеинтазы 2 итибирование синтеза коллагена 3 активаций лизосомальных ферментов участвующих в рассасывании кости Паратгормон—это пептидный гормон (84 аминокислотных остатка), образующийся в паращитовидных железах, расположенных на задней поверхности щитовидной железы Его синтез и секреция стимулируются при снижении концентрации Са2+ в крови и подавляются при повышении Период полужи-чш парат-гормона в крови человека составляет примерно 10 мин Основными органами-мишенями паратгормона являются кости и почки Мембраны клеток этих органов содержат специфические рецепторы, улавливающие Паратгормон, которые связаны с аденилатциклазой В костях активация аденилатциклазы стимулирует метаболическую активность остеокластов, в результате чего начинается резорбция кости и поступление Са2+ и фосфатов в кровь В почках Паратгормон увеличивает реабсорбцию Са2+ и уменьшает реабсорбцию фосфатов, в результате Са2+ сберегается для организма, а фосфаты выводятся Восстановление нормальной концентрации Са2+ в крови приводит к прекращению синтеза и секреции гормона |