НПВС. 1 нестероидные противовоспалительные средства (нпвс) классификация по химическому строению i. Производные салициловой кислоты
 Скачать 424.2 Kb.
|
|
1 НЕСТЕРОИДНЫЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ СРЕДСТВА (НПВС) КЛАССИФИКАЦИЯ ПО ХИМИЧЕСКОМУ СТРОЕНИЮ I. Производные салициловой кислоты Ацетилсалициловая кислота аспирин, аспинат, аспизол (инъекционная форма) Салицилат натрия Аспирин-кардио ТромбоАСС II. Производные антраниловой кислоты Нифлумовая кислота (доналгин) Мефенамовая кислота (мефеминат Na)- регистрация FDA аннулирована III. Производные анилина (парааминофенола) Ацетаминофен (парацетамол, панадол, эффералган)* Комбинированные: Кордрекс (Парацетамол+Фенилэфрин+кофеин+витС) Солпадеин (Парацетамол+Кодеин+Кофеин) Терафлю (Парацетамол+псевдоэфедрин+Хлорфенамин) IV. Производные фенил-(арил-)пропионовой кислоты Ибупрофен (бруфен, долгит, нурофен) Напроксен (налгезин) Кетопрофен (кетонал) Декскетопрофен (дексалгин) V. Производные эноликовой кислоты Пиразолоны Метамизол (анальгин, дипирон)* Феназон (антипирин) Фенилбутазон (бутадион) Пропифеназон Пенталгин (Седалгин) (анальгин+парацетамол+кодеин+кофеин+фенобарбитал) Пенталгин N (тоже самое, только вместо парацетамола - напроксен) Баралгин (Анальгин+питофенон(антихолинэргическое)+фенпиверин(ганглиоблокатор * Оксикамы Пироксикам (хотемин, эразон) Теноксикам (Теникам, Теноктил) Лорноксикам (ксефокам) Мелоксикам (мовалис) VI. Производные уксусной кислоты Производные гетероарил-уксусной кислоты Диклофенак натрия (вольтарен, ортофен) Диклофенак калия (раптен рапид) Ацеклофенак (аэртал) Артротек (Диклофенак+Мизопростол) Производные индол-уксусной кислоты Индометацин (метиндол) Кеторолак (кетанов, кеторол) VII. Сульфонанилиды Нимесулид (нимулид, найз) Целекоксиб (целебрекс) 2 Парекоксиб (династат) Набуметон ()Релафен) VIII . Прочие Набуметон (роданол S) Бензидамин (тантум) *анальгетики-антипиретики,( практически не обладают противовоспалительным действие КЛАССИФИКАЦИЯ ПО МЕХАНИЗМУ ДЕЙСТВИЯ I Селективные ингибиторы ЦОГ-1 Ацетилсалициловая кислота в низких дозах (0,1-0,2 в сутки) II Неселективные ингибиторы ЦОГ-1 и ЦОГ-2 Ацетилсалициловая кислота в высоких дозах (1,0-3,0 в сутки и более) Фенилбутазон Ибупрофен Кетопрофен Напроксен Нифлумовая кислота Пироксикам Лорноксикам Диклофенак Индометацин и ряд других НПВС III Селективные ингибиторы ЦОГ-2 Мелоксикам Нимесулид Набуметон IV Высокоселективные ингибиторы ЦОГ-2 Целекоксиб Парекоксиб V Селективные ингибиторы ЦОГ-3(?) Ацетаминофен Метамизол ИСТОРИЯ Применение НПВС для лечения человека насчитывает несколько тысячелетий. Цельс (1 век до н.э.) описал 4 классических признака воспаления: гиперемия, повышение температуры, боль, отек и использовал экстракт коры ивы для облегчения этих симптомов. Гиппократ рекомендовал сок коры ивы для уменьшения болей при родах и лечении лихорадки. В 1827 г. из коры ивы был выделен гликозид салицин. В 1869 г. сотрудник компании «Bayer» (Германия) Феликс Хофман синтезировал ацетилсалициловую кислоту (по просьбе отца, страдающего тяжелым ревматизмом) с более приемлемым вкусом, чем чрезвычайно горький экстракт коры ивы. В 1899 г. компания Bayer начала коммерческое производство аспирина. В настоящее время насчитывается более 80 нестероидных противовоспалительных препаратов Препараты получили общее название нестероидные противовоспалительные, поскольку отличаются от стероидных противовоспалительных глюкокортикоидов по химическим свойствам и механизму действия. Ежегодно в мире НПВС принимают более 300 миллионов человек, из них 200 миллионов приобретают препараты без рецепта врача. 3 30 млн. человек вынуждены принимать их постоянно МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ ВОСПАЛЕНИЕ Основные компоненты воспаления - альтерация, - гиперемия, - экссудация - пролиферация. Совокупность этих явлений лежит в основе местных признаков воспаления: - покраснение, - повышение температуры, - отёк, - боль, - нарушение функции. В результате генерализации процесса наряду с местными изменениями развиваются и общие - интоксикация, - лихорадка, - лейкоцитоз, - реакция иммунной системы. По характеру течения воспаление может быть острым и хроническим. Острое воспаление длится от нескольких дней до нескольких недель. Для него характерны: - яркая выраженность признаков воспаления и - преобладание либо альтерации, либо сосудисто-экссудативных явлений. Хроническое воспаление – это более вялый, длительно текущий процесс. Преобладают: - дистрофические и - пролиферативные явления. В процессе воспаления под влиянием различных повреждающих факторов (микробы, их токсины, ферменты лизосом, гормоны) включается «каскад» арахидоновой кислоты (при воспалении высвобождается арахидоновая кислота из мембранных фосфолипидов). 1) активируется фосфолипаза А 2 , которая из фосфолипидов клеточных мембран освобождает арахидоновую кислоту. Арахидоновая кислота - предшественник простагландинов (ПГ) – медиаторов воспаления. 2)Простагландины в очаге воспаления принимают участие в развитии - вазодилатации, - гиперемии, - лихорадки. 3)Арахидоновая кислота вовлекается в процесс метаболизма: циклооксигеназный и липооксигеназный. При участии циклооксигеназы арахидоновая кислота превращается в медиаторы воспаления - циклические эндопероксиды 1 - простагландины 2 - простациклины - тромбоксаны 3 При участии липооксигеназы - арахидоновая кислота превращается в лейкотриены - медиаторы аллергических реакций немедленного типа и медиаторы воспаления. Циклооксигеназа (ЦОГ) - ключевой фермент метаболизма арахидоновой кислоты. Этот фермент катализирует две независимые реакции: 1) циклооксигеназную присоединение молекулы кислорода к молекуле арахидоновой кислоты с образованием ПГG 2 4 2) пероксидазную - приводит к конверсии ПГG 2 в более стабильный ПГН 2 1 Синтез эндопероксидов, простагландинов и лейкотриенов сопровождается появлением свободных радикалов кислорода, способствующих - развитию воспалительного процесса, - повреждению клеток - повреждению субклеточных структур - возникновению болевых реакций 2 Сами простагландины (Е 1 , I 2 ) наиболее активные медиаторы воспаления - повышают активность медиаторов воспаления и боли (гистамина,серотонина,брадикинина) - расширяют артериолы - увеличивают проницаемость капилляров - участвуют в развитии отека и гиперемии - участвуют в нарушении микроциркуляции - участвуют в формировании болевых ощущений 3 Простагландины F 2 α и тромбоксан А 2 - вызывают сужение венул Тромбоксан А 2 - способствует образованию тромбов, усугубляющих нарушения микроциркуляции Простагландиновые рецепторы расположены - на мембранах клеток в периферических тканях - на окончаниях чувствительных нервов - в ЦНС Большинство простагландиновых рецепторов выполняет активирующую функцию. Усиление образования простагландинов в ЦНС (локальное) облегчает проведение болевых импульсов, приводит к гипералгезии, повышению температуры тела. ОСНОВНОЙ МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ НПВС Расшифровалив 1971 г. Вэйн, Смит. В основе – угнетающее влияние на биосинтез простагландинов. НПВС вызывают - блок или - ингибирование перехода циклооксигеназы в активный фермент. В результате резко уменьшается образование провоспалительных ПГ типов Е и F. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЙ Возникает через несколько дней. Связан в основном с подавлением пролиферативной и экссудативной фазы воспаления, на процесс альтерации препараты влияют мало. 1) Подавление экссудативной фазы связано с - блокадой циклооксигеназы - торможением синтеза простагландинов (Е 1 , I 2 , F 2 α ), тромбоксана А 2 Это приводит к уменьшению гиперемии, отека, боли. Снижение уровня простагландинов тормозит выброс других тканевых медиаторов воспаления. Угнетение образования тромбоксана А 2 и активности гиалуронидазы способствует нормализации микроциркуляции. Препараты снижают энергетический обмен клетки, уменьшая АТФ в тканях очага воспаления. 2) Подавление интенсивности пролиферативных процессов - Блокируя синтез простагландинов, препараты уменьшают проницаемость сосудистой стенки и проникновение в ткани плазменных факторов. 5 - При этом снижается активность гуанилатциклазы и уровень цГМФ. - Угнетается деление фибробластов, синтез коллагена, мукополисахаридов, образование ревматических гранулем и соединительной ткани. - Антипролиферативное действие частично связано и с торможением активности серотонина и брадикинина, стимулирующих деление фибробластов. Деструктивные процессы в хрящевой и костной ткани препараты, к сожалению, не тормозят. Более того, они подавляют способность хондроцитов секретировать ингибиторы «разрушающих» протеолитических ферментов (коллагеназы и эластазы). Ферменты накапливаются, вызывая деструкцию хрящевой и костной ткани. Кроме того, снижается синтез протеинов, необходимых для регенерации хрящевой и костной ткани. Подавляется гемоперфузия в очаге воспаления, что также нарушает процесс регенерации, особенно в головках костей. Только пироксикам не вызывает деструкции хряща и кости, так как блокирует интерлейкин-1, стимулирующий продукцию «разрушающих» протеолитических ферментов (коллагеназы и эластазы). Максимальная выраженность противовоспалительного эффекта у пиразолонов (кроме анальгина и амидопирина) > салицилатов > производных индолуксусной кислоты > производных фенилуксусной кислоты > производных фенилпропионовой кислоты. АНАЛЬГЕТИЧЕСКИЙ Возникает через часы. Механизм болеутоляющего действия НПВС складывается из 2-х компонентов: периферического и центрального. 1) Периферический Тесно связан с противовоспалительным. В основном снижают боль, связанную с воспалением. За счет антиэкссудативного действия, Уменьшение воспалительного отека, оказывающего механическое давление на болевые рецепторы тканей За счет уменьшения алгогенного действия медиаторов воспаления Уменьшается воздействие на нервные окончания таких биологически активных веществ как простагландины, брадикинин, гистамин, серотонин 6 Ингибирование синтеза простагландинов уменьшает вызываемую ими сенсибилизацию болевых рецепторов к действию других химических и механических раздражителей. Уменьшение биосинтеза простагландинов в большей степени коррелирует с обезболивающим эффектом НПВС, чем с их противовоспалительным действием. Парацетамол не обладает противовоспалительным действием. 2) Центральный Снижается уровень ПГ в структурах головного мозга, участвующих в проведении боли, Угнетается поступление болевых импульсов по восходящим путям спинного мозга, в области таламуса. НПВС оказывают болеутоляющее действие за счет ингибирования синтеза простагландинов (ПГЕ1, ПГЕ2 и ПГF2-α), участвующих в проведении болевой информации в ЦНС. Полагают, что снижение уровня простагландинов в ЦНС вызывает подавление боли вследствие усиления высвобождения норадреналина и повышения его стимулирующего влияния на α - адренорецепторы. Показано также, что в центральное болеутоляющее действие ненаркотических анальгетиков и НПВС вовлечена нисходящая тормозная серотонинергическая система и это действие реализуется, в частности, через серотониновые рецепторы спинного мозга и чувствительного ядра тройничного нерва. Наиболее сильное анальгетическое действие: индометацин, диклофенак натрия, ибупрофен, кетопрофен, напроксен, кислота мефенамовая. Несколько слабее: метамизол натрия (анальгин), ацетилтилсалициловая кислота. ЖАРОПОНИЖАЮЩИЙ Возникает через несколько часов. Жаропонижающий эффект проявляется только при повышенной температуре тела. При лихорадке пирогены стимулируют синтез простагландинов в цереброспинальной жидкости. Препараты уменьшают содержание простагландинов в спинномозговой жидкости и тормозят их активирующее влияние на клетки гипоталамуса, нормализуя состояние теплорегулирующих структур и способствуя увеличению теплоотдачи и усилению потоотделения. Простагландины в поддержании нормальной температуры тела не участвуют, препараты на нее не влияют. Препараты применяют при температуре выше 38,5-39 о С, когда есть опасность возникновения гипоксии с отеком мозга, гипертермических судорог, нарушения микроциркуляции почечного кровотока и деятельности сердца. При более низкой температуре препараты лучше не назначать, так как лихорадка активирует механизмы защиты организма. По интенсивности жаропонижающего действия: индометацин, ибупрофен, анальгин, парацетамол, ацетилсалициловая кислота. 7 АНТИАГРЕГАНТНЫЙ Наибольшая активность у ацетилсалициловой кислоты, необратимо ацетилирующей ЦОГ тромбоцитов. ДЕСЕНСИБИЛИЗИРУЮЩЕЕ ДЕЙСТВИЕ Развивается постепенно в течение 2-6 месяцев. Важно при лечении заболеваний, в патогенезе которых имеют место аллергические реакции замедленного типа (ревматизм, ревматоидный артрит) Механизм десенсибилизирующего действия связан с уменьшением синтеза простагландина Е 2 , что снижает хемотаксис моноцитов, Т-лимфоцитов, эозинофилов, полиморфноядерных лейкоцитов в очаге воспаления и тормозит деление (бласттрансформацию) лимфоцитов. Это свойство выражено у индометацина, ортофена, напроксена, бутадиона,. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ, СВЯЗАННЫЕ С ПРОСТАГЛАНДИНАМИ. Торможение синтеза простагландинов, имеющих важное значение для течения физиологических и патологических процессов в тканях, может привести к возникновению ряда общих осложнений. Повреждение слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта 1) В основном она обусловлена снижением в стенке желудка синтеза простагландинов, которые регулируют ее защитные свойства, нормализуя кровоснабжение, усиливая образование слизи, снижая секрецию соляной кислоты. Локальное раздражающее действие препаратов не является главной причиной гастропатии. 2) Препараты могут повышать кислотность желудочного сока, нарушать кровоснабжение слизистой, приводить к диспептическим расстройствам, желудочным кровотечениям, провоцировать эрозивно- язвенные процессы (ульцерогенное действие). Наибольшая опасность - ацетилсалициловая кислота, индометацин, бутадион, пироксикам. Особенно у больных, входящих в группу риска (гастрит). В меньшей степени повреждают слизистую оболочку кишечно-растворимые лекарственные формы и пролекарства (сулиндак). Сулиндак в печени превращается в 2 метаболита, один из которых (сульфит) является активным ингибитором простагландинов. Для профилактики возникновения гастропатий специфическим средством считается мизопростол (сайтотек) – аналог простагландина Е 1 , входящий в состав артротека (комбинация мизопростола и диклофенака натрия). «Аспириновая астма» Опасным осложнением терапии НВС является бронхоспазм. Блокада простагландинов может вызвать сдвиг метаболизма арахидоновой кислоты в сторону образования лейкотриенов (возникает отек тканей, спазм гладкой мускулатуры и другие проявления аллергии немедленного типа). Наиболее часто – при назначении аспирина. Удушье, ринит, крапивница. Наименьшая опасность - парацетамол. Отеки Задержка жидкости и электролитов (результат блокирования ЦОГ в канальцах почек). Уже через 4-5 дней после начала приема препаратов. НПВС снижают диурез и вызывают отеки, так как подавляют образование почечных простагландинов, участвующих в регуляции почечного кровотока, клубочковой фильтрации, секреции ренина и водно- солевого баланса. Падение уровня простагландинов способствует задержке натрия и возникновению отеков Особенно характерно для бутадиона, диклофенака натрия, кетопрофена, кислоты мефенамовой, индометацина Бутадион, кроме того, повышает чувствительность рецепторов почек к антидиуретическому гормону (диурез снижается) 8 ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ, НЕ СВЯЗАННЫЕ С ПРОСТАГЛАНДИНАМИ. Изменения со стороны крови Метгемоглобинемия, гемолиз эритроцитов При использовании парацетамола у детей ( до 1 года) или у людей, имеющих генетическую предрасположенность. Лейкопения, агранулоцитоз Группа пиразолона. Нарушения кроветворения Индометацин, кислота мефенамовая. Геморрагический синдром Чаще при применении ацетилсалициловой кислоты. Осложнения со стороны печени Поражения печени вплоть до токсического гепатита (при длительном назначении). Бутадион, индометацин, сулиндак, диклофенак натрия (ортофен). |