1. Определение фармакологии. Задачи фармакологии как науки и учебной дисциплины, ее роль и место в системе здравоохранения и медицинского образования.
 Скачать 1.85 Mb.
|
Механизм действия ингаляционных наркозных средств Общие анестетики изменяют физико-химические свойства липидов мембран нейронов и нарушают взаимодействие липидов с белками ионных каналов. При этом уменьшается транспорт в нейроны ионов натрия, сохраняется выход менее гидратированных ионов калия, в 1,5 раза возрастает проницаемость хлорных каналов, управляемых ГАМКА-рецепторами. Итогом этих эффектов становится гиперполяризация с усилением процессов торможения. Общие анестетики подавляют вход в нейроны ионов кальция, блокируя Н-холинорецепторы и NMDA-рецепторы глутаминовой кислоты; снижают подвижность Са2+ в мембране, поэтому препятствуют кальций-зависимому выделению возбуждающих нейромедиаторов.Классические четыре стадии наркоза вызывает эфир:Анальгезия (3 — 8 мин) Характерны помрачение сознания (нарушение ориентации, бессвязная речь), утрата болевой, затем тактильной и температурной чувствительности, в конце стадии наступают амнезия и потеря сознания (угнетение коры больших полушарий, таламуса, ретикулярной формации). 2. Возбуждение (делирий; 1 — 3 мин в зависимости от индивидуальных особенностей больного и квалификации анестезиолога)Наблюдаются бессвязная речь, двигательное беспокойство с попытками пациента уйти с операционного стола, Типичные симптомы возбуждения — гипервентиляция, рефлекторная секреция адреналина с тахикардией и артериальной гипертензией (операция недопустима.3. Хирургический наркоз, состоящий из 4 уровней (наступает через 10 — 15 мин после начала ингаляции.Уровень движения глазных яблок (легкий наркоз).Уровень роговичного рефлекса (выраженный наркоз)Глазные яблоки фиксированы, зрачки умеренно сужены, роговичный, глоточный и гортанный рефлексы утрачены, тонус скелетных мышц снижается в результате распространения торможения на базальные ганглии, ствол головного мозга и спинной мозг.Уровень расширения зрачков (глубокий наркоз)Зрачки расширяются, вяло реагируют на свет, рефлексы утрачены, тонус скелетных мышц снижен, дыхание поверхностное, частое, приобретает диафрагмальный характер.4. Пробуждение Функции восстанавливаются в последовательности, обратной их исчезновению. В агональной стадии дыхание становится поверхностным, нарушается согласованность в дыхательных движениях межреберных мышц и диафрагмы, прогрессирует гипоксия, кровь приобретает темный цвет, зрачки максимально расширяются, на свет не реагируют. Артериальное давление быстро падает, венозное — возрастает, развивается тахикардия, ослабляются сердечные сокращения. Если срочно не прекратить наркоз и не оказать неотложную помощь, наступает смерть от паралича дыхательного центра. Ингаляционные наркозные средства представляют собой летучие жидкости и газы. Современные наркозные средства — летучие жидкости (фторотан, энфлуран, изофлуран, десфлуран) являются галогензамещенными производными алифатического ряда. Галогены усиливают наркозное действие. Препараты не горят, не взрываются, имеют высокую температуру испарения .Хирургический наркоз начинается через 3 — 7 мин после начала ингаляции. Миорелаксация значительная в связи с блокадой Н-холинорецепторов скелетных мышц. Пробуждение после наркоза быстрое (у 10 — 15% пациентов возможны нарушения умственной деятельности, тремор, тошнота, рвота). ФТОРОТАН в стадии хирургического наркоза угнетает дыхательный центр, снижая его чувствительность к углекислому газу, ионам водорода и гипоксическим стимулам с каротидных клубочков (блокада Н-холинорецепторов). Нарушению дыхания способствует сильная релаксация дыхательных мышц. Фторотан расширяет бронхи как блокатор Н-холинорецепторов парасимпатических ганглиев, что используют для купирования тяжелых приступов бронхиальной астмы.Фторотан, ослабляя сердечные сокращения, снижает сердечный выброс на 20 — 50%. Механизм кардиодепрессивного эффекта обусловлен блоком входа ионов кальция в миокард. Фторотан вызывает сильную брадикардию, так как повышает тонус центра блуждающего нерва и прямо тормозит автоматизм синусного узла (это действие предупреждают введением М-холиноблокаторов). Фторотан вызывает выраженную АГ вследствие нескольких механизмов: угнетает сосудодвигательный центр; блокирует Н-холинорецепторы симпатических ганглиев и мозгового слоя надпочечников;обладает α-адреноблокирующим влиянием;стимулирует продукцию эндотелиального сосудорасширяющего фактора — окиси азота (NО);уменьшает минутный объем крови. Снижение АД при фторотановом наркозе можно использовать как управляемую гипотензию, однако у больных с кровопотерей создается опасность коллапса, при операциях на органах с богатым кровоснабжением усиливается кровоточивость. Для купирования коллапса вводят в вену избирательный -адреномиметик мезатон. Норадреналин и адреналин, обладающие β-адреномиметическими свойствами, провоцируют аритмию.Среди других эффектов фторотана — увеличение коронарного и мозгового кровотока, рост внутричерепного давления, снижение потребления кислорода головным мозгом, несмотря на адекватную доставку кислорода и субстратов окисления с кровью; Фторотан обладает гепатотоксичностью, так как в печени преобразуется в свободные радикалы — инициаторы перекисного окисления липидов, а также образует метаболиты (фторэтанол), ковалентно связывающиеся с биомакромолекулами. Частота гепатита составляет 1 случай на 10 000 наркозов у взрослых больных. ЭНФЛУРАН и ИЗОФЛУРАН Оба препарата сильно угнетают дыхание (при наркозе требуется искусственная вентиляция легких), нарушают газообмен в легких, расширяют бронхи; вызывают артериальную гипотензию; расслабляют матку; не повреждают печень и почки. ДЕСФЛУРАН испаряется при комнатной температуре, обладает едким запахом, сильно раздражает дыхательные пути (опасность кашля, ларингоспазма, рефлекторной остановки дыхания). Угнетает дыхание, вызывает артериальную гипотензию, тахикардию, не изменяет кровоток в головном мозге, сердце, почках, увеличивает внутричерепное давление. ГАЗОВЫЙ НАРКОЗ Азота закись - бесцветный газ, хранится в металлических баллонах под давлением 50 атм в жидком состоянии, не горит, но поддерживает горение, плохо растворима в крови, но хорошо растворяется в липидах ЦНС, поэтому наркоз наступает очень быстро. Для получения глубокого наркоза азота закись комбинируют с ингаляционными и неингаляционными наркозными средствами и миорелаксантами. Применение: для вводного наркоза (80 % азота закиси и 20% кислорода), комбинированного и потенцированного наркоза (60 — 65% азота закиси и 35 — 40% кислорода), обезболивания родов, травм, инфаркта миокарда, острого панкреатита (20% азота закиси). Противопоказа при гипоксии и тяжелых заболеваниях легких, сопровождающихся нарушением газообмена в альвеолах, при тяжелой патологии нервной системы, хронического алкоголизма, алкогольного опьянения (опасность галлюцинаций, возбуждения). Не используют при пневмоэнцефалографии и операциях в оториноларингологии. Ксенон бесцветен, не горит и не обладает запахом, при соприкосновении со слизистой оболочкой рта создает на языке ощущение горьковатого металлического вкуса. Отличается низкой вязкостью и высокой растворимостью в липидах, выводится легкими в неизмененном виде. Механизм наркозного эффекта - блокада циторецепторов возбуждающих нейромедиаторов — Н-холинорецепторов, NMDA-рецепторов глутаминовой кислоты, а также активация рецепторов тормозящего нейромедиатора глицина. Ксенон проявляет свойства антиоксиданта и иммуностимулятора, снижает выделение гидрокортизона и адреналина из надпочечников. Наркоз ксеноном (80 %) в смеси с кислородом (20 %) Пробуждение после прекращения ингаляции ксенона быстрое и приятное независимо от длительности наркоза. Ксенон не вызывает значительных изменений пульса, силы сердечных сокращений, в начале ингаляции повышает мозговой кровоток. Ксенон может быть рекомендован для наркоза пациентам с компрометированной сердечно-сосудистой системой, в детской хирургии, при проведении болезненных манипуляций, перевязок, для обезболивания родов, купирования болевых приступов (стенокардия, инфаркт миокарда, почечная и печеночная колики). Наркоз ксеноном противопоказан при нейрохирургических операциях. Неингаляционные наркозные средства вводят в вену, в мышцы и внутрикостно. Неингаляционные наркозные средства подразделяют на три группы: Препараты короткого действия (3 — 5мин) ПРОПАНИДИД (СОМБРЕВИН) ПРОПОФОЛ (ДИПРИВАН, РЕКОФОЛ) Препараты средней продолжительности действия (20 — 30мин) КЕТАМИН (КАЛИПСОЛ, КЕТАЛАР, КЕТАНЕСТ) МИДАЗОЛАМ (ДОРМИКУМ, ФЛОРМИДАЛ) ГЕКСЕНАЛ (ГЕКСОБАРБИТАЛ-НАТРИЙ) ТИОПЕНТАЛ-НАТРИЙ (ПЕНТОТАЛ) Препараты длительного действия (0,5 — 2 ч) НАТРИЯ ОКСИБУТИРАТ ПРОПАНИДИД — сложный эфир, по химическому строению близок новокаину. При введении в вену оказывает наркозное действие в течение 3 — 5 мин, так как подвергается быстрому гидролизу псевдохолинэстеразой крови и перераспределяется в жировую ткань. Блокирует натриевые каналы мембран нейронов и нарушает деполяризацию. Выключает сознание, в субнаркотических дозах оказывает лишь слабое анальгетическое влияние. Пропанидид избирательно стимулирует двигательные зоны коры, поэтому вызывает мышечное напряжение, вздрагивания, повышает спинальные рефлексы. Активирует рвотный и дыхательный центры. При наркозе пропанидидом в первые 20 — 30 с наблюдается гипервентиляция, сменяемая вследствие гипокапнии остановкой дыхания на 10 — 15 с. Ослабляет сердечные сокращения (до остановки сердца) и вызывает артериальную гипотензию, блокируя β-адренорецепторы сердца. При назначении пропанидида возникает риск аллергических реакций, обусловленных освобождением гистамина (анафилактический шок, бронхоспазм). Возможна перекрестная аллергия с новокаином. Пропанидид противопоказан при шоке, заболеваниях печени, недостаточности почек, с осторожностью применяется при нарушении коронарного кровообращения, сердечной недостаточности, артериальной гипертензии. ПРОПОФОЛ. Он является антагонистом NMDА-рецепторов глутаминовой кислоты, усиливает ГАМК-ергическое торможение, блокирует потенциалозависимые кальциевые каналы нейронов. Оказывает нейропротективное действие и ускоряет восстановление функций головного мозга после гипоксического повреждения. Тормозит перекисное окисление липидов, пролиферацию Т-лимфоцитов, выделение ими цитокинов, нормализует продукцию простагландинов. В метаболизме пропофола значительную роль играет внепеченочный компонент, неактивные метаболиты выводятся почками.Пропофол вызывает анестезию через 30 с. В месте инъекции возможна сильная боль, но флебит и тромбоз возникают редко. Пропофол применяют для вводной анестезии, поддержания анестезии, обеспечения седативного действия без выключения сознания у больных, которым проводят диагностические процедуры и интенсивную терапию.Во время индукции наркоза иногда появляются подергивания скелетных мышц и судороги, развивается остановка дыхания в течение 30 с, обусловленная снижением чувствительности дыхательного центра к углекислому газу и ацидозу. Угнетение дыхательного центра потенцируют наркотические анальгетики. Пропофол, расширяя периферические сосуды, кратковременно снижает АД у 30% пациентов. Вызывает брадикардию, уменьшает мозговой кровоток и потребление кислорода мозговой тканью. Пробуждение после наркоза пропофолом быстрое, изредка возникают судороги, тремор, галлюцинации, астения, тошнота и рвота, повышается внутричерепное давление.Пропофол противопоказан при аллергии, гиперлипидемии, расстройствах мозгового кровообращения, беременности (проникает через плаценту и вызывает неонатальную депрессию), детям в возрасте до одного месяца. Наркоз пропофолом проводят с осторожностью у больных эпилепсией, патологией дыхательной, сердечно-сосудистой систем, печени и почек, гиповолемией.КЕТАМИН вызывает наркоз при введении в вену в течение 5 — 10 мин, при введении в мышцы — на протяжении 30 мин. Имеется опыт эпидурального применения кетамина, что пролонгирует эффект до 10 — 12 ч. Метаболит кетамина — норкетамин оказывает анальгетическое влияние еще в течение 3 — 4 ч после окончания наркоза. Наркоз кетамином получил название диссоциативной анестезии: у наркотизируемого отсутствует боль (ощущается где-то в стороне), частично утрачивается сознание, но сохраняются рефлексы, повышается тонус скелетных мышц. Препарат нарушает проведение импульсов по специфическим и неспецифическим путям к ассоциативным зонам коры, в частности прерывает таламо-кортикальные связи. Синаптические механизмы действия кетамина многообразны. Он является неконкурентным антагонистом возбуждающих медиаторов головного мозга глутаминовой и аспарагиновой кислот в отношении NMDA-рецепторов (NMDA — N-метил-D-аспартат). Эти рецепторы активируют натриевые, калиевые и кальциевые каналы мембран нейронов. При блокаде рецепторов нарушается деполяризация. Кроме того, кетамин стимулирует освобождение энкефалинов и β-эндорфина; тормозит нейрональный захват серотонина и норадреналина. Последний эффект проявляется тахикардией, ростом АД и внутричерепного давления. Кетамин расширяет бронхи. При выходе из кетаминового наркоза возможны бред, галлюцинации, двигательное возбуждение (эти нежелательные явления предупреждают введением дроперидола или транквилизаторов). Важным терапевтическим эффектом кетамина является нейропротективный. Как известно, в первые минуты гипоксии мозга происходит выброс возбуждающих медиаторов — глутаминовой и аспарагиновой кислот. Последующая активация NMDA-рецепторов, увеличивая во внутриклеточной среде концентрацию ионов натрия и кальция и осмотическое давление, вызывает набухание и гибель нейронов. Кетамин как антагонист NMDA-рецепторов устраняет перегрузку нейронов ионами и связанный с этим неврологический дефицит. Противопоказания к применению кетамина — нарушения мозгового кровообращения, артериальная гипертензия, эклампсия, сердечная недостаточность, эпилепсия и другие судорожные заболевания. МИДАЗОЛАМ — неингаляционное наркозное средство бензодиазепиновой структуры. При введении в вену вызывает наркоз в течение 15 мин, при введении в мышцы длительность действия составляет 20 мин. Воздействует на бензодиазепиновые рецепторы и аллостерически усиливает кооперацию ГАМК с ГАМК-рецепторами типа А. Подобно транквилизаторам оказывает миорелаксирующий и противосудорожный эффекты. Наркоз мидазоламом проводят только с искусственной вентиляцией легких, так как он значительно угнетает дыхательный центр. Этот препарат противопоказан при миастении, недостаточности кровообращения, в первые 3 мес. беременности.Барбитураты ГЕКСЕНАЛ и ТИОПЕНТАЛ-НАТРИЙ после введения в вену вызывают наркоз очень быстро — «на конце иглы», наркозный эффект сохраняется 20 — 25 мин.Во время наркоза рефлексы угнетаются не полностью, повышается тонус скелетных мышц (Н-холиномиметический эффект). Интубация гортани без применения миорелаксантов недопустима из-за опасности ларингоспазма. Барбитураты не обладают самостоятельным анальгетическим влиянием.Барбитураты угнетают дыхательный центр, снижая его чувствительность к углекислому газу и ацидозу, но не к рефлекторным гипоксическим стимулам с каротидных клубочков. Увеличивают секрецию бронхиальной слизи, независимую от холинорецепторов и не устраняемую атропином. Возбуждают центр блуждающего нерва с развитием брадикардии и бронхоспазма. Вызывают артериальную гипотензию, так как тормозят сосудодвигательный центр и блокируют симпатические ганглии.Гексенал и тиопентал-натрий противопоказаны при заболеваниях печени, почек, сепсисе, лихорадке, гипоксии, сердечной недостаточности, воспалительных процессах в носоглотке. Гексенал не вводят больным паралитической непроходимостью кишечника (сильно угнетает моторику), тиопентал-натрий не используют при порфирии, шоке, коллапсе, сахарном диабете, бронхиальной астме.Неингаляционные наркозные средства применяют для вводного, комбинированного наркоза и самостоятельно при кратковременных операциях. В амбулаторной практике особенно удобен пропанидид, не обладающий последействием. Мидазолам используют для премедикации, а также назначают внутрь в качестве снотворного средства и транквилизатора. НАТРИЯ ОКСИБУТИРАТ (ГОМК) при введении в вену вызывает наркоз через 30 — 40 мин продолжительностью 1,5 — 3 ч. Этот препарат превращается в медиатор ГАМК, который регулирует торможение во многих отделах ЦНС (кора больших полушарий, мозжечок, хвостатое ядро, паллидум, спинной мозг). ГОМК и ГАМК уменьшают высвобождение возбуждающих медиаторов и усиливают постсинаптическое торможение, влияя на ГАМКА-рецепторы. При наркозе натрия оксибутиратом рефлексы частично сохраняются, хотя наступает сильная миорелаксация. Расслабление скелетных мышц обусловлено специфическим тормозящим влиянием ГАМК на спинной мозг. Натрия оксибутират не угнетает дыхательный, сосудодвигательный центры, сердце, умеренно повышает АД, сенсибилизируя -адренорецепторы сосудов к действию катехоламинов. Является сильным антигипоксантом в мозге, сердце, сетчатке глаза. Натрия оксибутират используют для вводного и базисного наркоза, обезболивания родов, в качестве противошокового средства, в комплексной терапии гипоксии, включая гипоксию головного мозга. Он противопоказан при миастении, гипокалиемии, с осторожностью назначается при токсикозе беременных, сопровождающемся артериальной гипертензией, а также людям, работа которых требует быстрой психической и двигательной реакций. |