1. Определение фармакологии. Задачи фармакологии как науки и учебной дисциплины, ее роль и место в системе здравоохранения и медицинского образования.
 Скачать 1.85 Mb.
|
Противопоказания к назначениюАбсолютные противопоказания: интоксикация сердечными гликозидами или подозрение на нее; атриовентрикулярная блокада II — III степени; аллергические реакции (бывают редко). Относительные противопоказания: синдром слабости синусного узла;выраженная синусовая брадикардия (пульс менее 50 в мин); фибрилляция предсердий с редким ритмом (мерцательная брадиаритмия); атриовентрикулярная блокада I степени; синдром Вольфа — Паркинсона — Уайта (импульсы из-за сниженной атриовентрикулярной проводимости распространяются по дополнительному пути, создавая опасность пароксизмальной тахикардии); желудочковые аритмии; тяжелая гипертоническая болезнь сердца; ишемическая болезнь сердца (особенно после трансмурального инфаркта миокарда); хроническое легочное сердце; гипокалиемия; гиперкальциемия; почечная недостаточность; дыхательная недостаточность II — III степени. НЕСТЕРОИДНЫЕ (негликозидные) КАРДИОТОНИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА Препараты этой группы разделяют на несколько классов: 1. Ингибиторы фосфодиэстеразы: производные бипиридина — амринон, милринон; производные имидазола — эноксимон, пироксимон, феноксимон. 2. Сенситизаторы кальция — пимобендан, левосимендан. 3. Симпатомиметические амины — преналтерол, ксамотерол. 4. Антагонисты цитокинов — веснаринон, пентоксифиллин, этарнесепт. Первые препараты — амринон, милринон и преналтерол — показали высокую клиническую и гемодинамическую эффективность при приеме внутрь в виде коротких курсов. Однако неожиданно выяснилось, что при назначении препаратов в высоких дозах значительно возрастала летальность. Причины неблагоприятного влияния препаратов — увеличение энергетических затрат кардиомиоцитов, неадекватное совершаемой работе, артериальная гипотензия и развитие злокачественных желудочковых аритмий. В настоящее время нестероидные кардиотонические средства назначают в малых дозах при хронической сердечной недостаточности III — IV функциональных классов, когда отсутствует эффект настойчивой комбинированной терапии с использованием сердечных гликозидов, мочегонных средств, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента или блокаторов АТ1-рецепторов. Ингибиторы фосфодиэстеразы применяют с 1980-х гг. Фосфодиэстераза III, катализирующая зависимый от цГМФ гидролиз цАМФ, локализована в саркоплазматическом ретикулуме. При блокаде фосфодиэстеразы накапливается цАМФ — активатор кальциевых каналов сарколеммы и фосфоламбана саркоплазматического ретикулума, возрастает поступление ионов кальция к миофибриллам. Производные бензимидазола ПИМОБЕНДАН и ЛЕВОСИМЕНДАН не только блокирует фосфодиэстеразу III, но и являются сенситизаторами кальция — повышают сродство тропонина к ионам кальция, что облегчает взаимодействие актина с миозином. Наиболее изученный сенситизатор кальция левосимендан в начале систолы избирательно и обратимо связывается с насыщенным кальцием тропонином С, что сопровождается стабилизацией конформации этого белка. В этой конформации тропонин С взаимодействует с миозином. Во время диастолы снижение концентрации ионов кальция способствует разрыву связи левосимендана с тропонином С. Кроме того, левосимендан усиливает освобождение ионов кальция из саркоплазматического ретикулума и удаление Са2+ в это депо. Избирательные агонисты руадренорецепторов ПРЕНАЛТЕРОЛ и КСАМОТЕРОЛ повышают сердечный выброс, но почти не влияют на частоту сердечных сокращений и АД, увеличивают потребность сердца в кислороде, оказывают слабый мочегонный эффект. Ксамотерол на фоне высокого симпатического тонуса может проявлять свойства β-адреноблокатора. Антагонисты цитокинов применяют при сердечной недостаточности в связи с доказанным участием цитокинов в патогенезе этого заболевания. Установлено, что в сыворотке крови больных хронической сердечной недостаточностью III — IV функциональных классов содержание фактора некроза опухоли- возрастает в 12 раз по сравнению с уровнем у здоровых людей. В наибольшей степени содержание этого цитокина увеличивается у пациентов с тяжелыми клиническими проявлениями декомпенсации, выраженной кахексией и повышенной активностью ренин-ангиотензиновой системы. При хронической сердечной недостаточности интенсивно образуются также другие провоспалительные цитокины — интерлейкины-1 и 6. Цитокины оказывают отрицательное инотропное действие и нарушают эндотелийзависимое расширение артериол. Отравление сердечными гликозидами Интоксикация сердечными гликозидами различной степени тяжести возникает у 5 — 15% больных, при быстром насыщении ее частота возрастает до 40 — 50 %. Симптомы интоксикации условно делят на кардиальные и внекардиальные. Кардиальные симптомы Наблюдаются в 51 — 90% случаях интоксикации. Различают две стадии отравления — переходную и токсическую. В переходной фазе возрастает пульсовое давление, возникает брадикардия, замедляется атриовентрикулярное проведение. Эти нарушения гемодинамики обусловлены рефлекторным повышением тонуса блуждающего нерва. В токсической фазе возвращаются симптомы сердечной недостаточности, появляются коронарная недостаточность и аритмии. В токсической дозе сердечные гликозиды, блокируя Na+, К+-АТФ-азу на 60 % и более, вызывают гипокалигистию — дефицит ионов калия в кардиомиоцитах. Гипокалигистия отрицательно сказывается на синтезе макроэргов, гликогена, белка в клетках миокарда, способствует развитию внутриклеточного ацидоза и внеклеточного алкалоза. В крови уровень ионов калия повышается как результат блокады Na+, К+-АТФ-азы скелетных мышц. Мембранная Na+, К+-АТФ-аза сердца имеет неодинаковую чувствительность к сердечным гликозидам. Они в 2,5 раза сильнее блокируют Na+, К+-АТФ-азу проводящей системы, чем соответствующий фермент сократительного миокарда. По этой причине в картине интоксикации ведущую роль играют нарушения сердечного ритма. Избыточное поступление в клетки проводящей системы ионов кальция, а также освобождение норадреналина из симпатических окончаний сопровождаются появлением дополнительных очагов автоматизма, способных к спонтанной деполяризации. Ионы кальция препятствуют развитию диастолы (возникает гиподиастолия); повреждая лизосомы, освобождают ферменты, вызывающие некроз миокарда. Ослабление систолы и нарушение диастолы ухудшают изгнание крови из полостей желудочков, что затрудняет кровоток под эндокардом и усугубляет ишемию миокарда. Сердечные гликозиды в токсических дозах увеличивают тонус вен и артерий. Рост преднагрузки и постнагрузки на сердце ускоряет прогрессирование декомпенсации. Внекардиальные симптомы Внекардиальные симптомы интоксикации сердечными гликозидами — диспепсические (у 75 — 90 % больных), неврологические (30 — 90 %), смешанные (37 %) и редко встречающиеся (тромбоцитопения, аллергический васкулит, гинекомастия, бронхоспазм). Лечение отравления Прежде всего необходимо отменить препарат сердечного гликозида и другие лекарственные средства, повышающие уровень сердечных гликозидов в крови и чувствительность к ним (хинидин, амиодарон). Назначают физические антагонисты — 50 — 100 г активированного угля или 4 — 8 г колестирамина, в том числе при введении сердечных гликозидов в вену, так как они подвергаются энтерогепатической циркуляции. Противоаритмическая терапия включает следующие мероприятия: ликвидацию гипокалигистии и уменьшение связывания сердечных гликозидов с Na+, К+-АТФ-азой (при уровне ионов калия в крови ниже 4 мэкв/л вливают в вену препараты калия совместно с его проводниками через мембраны — панангин или поляризующую смесь); ликвидацию гиперкальциемии (вводят в вену комплексонообразователи — натрия цитрат, динатриевую соль этилендиаминтетрауксусной кислоты); назначение противоаритмических средств, не снижающих атриовентрикулярную проводимость и сократительную способность сердца (в вену — лидокаин, дифенин); уменьшение аритмогенного действия норадреналина (в вену — β-адреноблокаторы); уменьшение брадикардии и атриовентрикулярной блокады (под кожу — М-холиноблокаторы атропин, метацин, итроп); химическую инактивацию сердечных гликозидов в крови (в мышцы — донатор сульфгидрильных групп унитиол, в вену — Fab-фрагменты специфических антител к дигоксину и дигитоксину); элекгроимпульсную терапию при неэффективности медикаментозного лечения. Противоаритмические средства: классификация, примеры препаратов. Средства для устранения брадиаритмий и тахиаритмий: принципы действия, применение с учетом генеза и степени выраженности аритмии. Противоаритмические средства применяют для ликвидации или предупреждения нарушений ритма сердечных сокращений различной этиологии. Их подразделяют на препараты, устраняющие тахиаритмии, и средства, эффективные при брадиаритмиях. История: В 1749 г. было предложено принимать хинин при «упорных сердцебиениях». В1912 г. к Карлу Фридриху Венкебаху (1864 — 1940), известному немецкому кардиологу, описавшему блокаду Венкебаха, обратился купец по поводу приступа сердцебиения. Венкебах поставил диагноз мерцательной аритмии (фибрилляция предсердий), но объяснил больному, что ее купирование лекарственными средствами не представляется возможным. Купец выразил сомнение в медицинской компетентности кардиологов и решил лечиться самостоятельно. Он принял 1 г порошка хинина, который в те времена имел репутацию средства от всех болезней. Через 25 мин ритм сокращений сердца нормализовался. С 1918 г. правовращающий изомер хинина — хинидин по рекомендации Венкебаха введен в медицинскую практику. Общее:В структуре мембранного потенциала Р-клеток (отвечающие за автоматизм) различают следующие фазы: фаза 4 — медленная спонтанная диастолическая деполяризация кальциевого типа; фаза 0 — положительный потенциал действия +20 — 30мВ; фаза 1 — быстрая реполяризация (вход ионов хлора); фаза 2 — медленная реполяризация (выход ионов калия и медленное поступление ионов кальция); фаза 3 — завершающая реполяризация. Тахиаритмии возникают вследствие дефектов импульсообразования или циркуляции круговой волны возбуждения.У больных аритмией в миокарде появляются гетеротопные и эктопические водители ритма, обладающие большим, чем синусный узел, автоматизмом. Гетеротопные очагиобразованы клетками проводящей системы дистальнее синусного узла. Эктопические очагипоявляются в клетках сократительного миокарда. Потенциалы действия из дополнительных очагов вызывают тахикардию и внеочередные сокращения сердца. Циркуляции волны возбуждения способствует гетерохронизм — несовпадение по времени рефрактерного периода волокон миокарда. Виды, патогенетические механизмы и принципы терапии аритмий
Примечание. 1 — при неотложной терапии противоаритмические средства вводят в вену, для поддерживающей терапии — назначают внутрь;2 — AV — атриовентрикулярный узел;3 — проведение потенциалов действия в атриовентрикулярном узле подавляют β-адреноблокаторы, блокаторы кальциевых каналов, аденозин, сердечные гликозиды наперстянки;4 — кардиоверсия — воздействие на миокард разряда конденсатора высокого напряжения, что вызывает деполяризацию всего миокарда и прерывает циркуляцию волны возбуждения;5 — абляция — деструкция очага тахикардии высокочастотными радиоволнами через катетер, введенный в сердце. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||