1. Определение фармакологии. Задачи фармакологии как науки и учебной дисциплины, ее роль и место в системе здравоохранения и медицинского образования.
 Скачать 1.85 Mb.
|
|
НОВОКАИНАМИД — производное местного анестетика новокаина. По влиянию на электрофизиологические параметры сердца близок хинидину, но меньше ослабляет сердечные сокращения и лишен холиноблокирующего и адреноблокирующего эффектов. Применяют при желудочковых экстрасистолах, пароксизмальной желудочковой тахикардии, пароксизмальном трепетании и фибрилляции предсердий, для предупреждения расстройств сердечного ритма после операций на сердце, крупных сосудах и легких. Новокаинамид угнетает атриовентрикулярную проводимость, блокирует симпатические ганглии, поэтому снижает артериальное и венозное давление, может вызывать ортостатический коллапс. У 25 — 30 % больных при длительной терапии новокаинамидом возникает синдром типа системной красной волчанки (боль в мелких суставах, плеврит, пневмония, противоядерные антитела, редко — перикардит с тампонадой сердца). Высокая концентрация новокаинамида в крови создает опасность аритмогенного действия (желудочковая тахикардия типа «пируэт»). N-ацетилновокаинамид безопаснее новокаинамида, так как не вызывает синдром красной волчанки. IB КЛАСС — БЛОКАТОРЫ НАТРИЕВЫХ КАНАЛОВ, УКОРАЧИВАЮЩИЕ ЭРП Мембраностабилизирующие средства IB класса лидокаина гидрохлорид, мексилетин, токаинид и дифенин препятствуют возникновению и прогрессированию желудочковых форм аритмии:замедляют спонтанную деполяризацию в фазе 4 (блокируют инактивированные и открытые натриевые каналы);не изменяют (лидокаин, мексилетин) или ускоряют (дифенин) нарастание деполяризации в фазе 0;укорачивают ЭРП, повышая выход ионов калия в фазе 2;прекращают циркуляцию волны возбуждения, так как устраняют зону «функционального» блока в основном проводящем пути. Оказывают преимущественное влияние на желудочки, не нарушают проведение возбуждения по сердцу и не снижают сократимость миокарда. Проводимость натриевых каналов после блока восстанавливается быстро. Лидокаин, мексилетин и токаинид обладают свойствами местных анестетиков, дифенин является противоэпилептическим средством. Лидокаин плохо всасывается при приеме внутрь и подвергается интенсивной пресистемной элиминации (биодоступность — 15 — 35 %). После введения в вену создает максимальную концентрацию в крови «на конце иглы»(вливают сначала одномоментно,затем капельно), при инъекции в мышцы — через 5 — 15 мин. В крови 50 — 80% молекул связано с альбуминами и белком острой фазы. Хорошо проникает через плаценту (в крови новорожденного концентрация достигает 40 — 55% от концентрации в крови матери). Элиминация лидокаина из крови происходит в два этапа: быстрое снижение концентрации в результате перераспределения в скелетные мышцы и жировую ткань (период полуэлиминации — 8 мин);медленное снижение концентрации вследствие биотрансформации в печени (период полуэлиминации — 100 — 120 мин).Метаболиты лидокаина — моно-этилглицинксиламид и глицинксиламид —могут вызывать рвоту и судороги. Метаболиты и неизмененный лидокаин (10 %) выводятся почками. Противоаритмические средства IB класса применяют для неотложной терапии желудочковой тахикардии и экстрасистолии, профилактики фибрилляции желудочков при остром инфаркте миокарда и интоксикации сердечными гликозидами. Нежелательные эффекты противоаритмических средств IB класса — артериальная гипотензия, головная боль, головокружение, сонливость, ухудшение течения сердечной недостаточности. При быстром введении лидокаина в вену возможно развитие судорог. Лидокаин противопоказаны при слабости синусного узла, брадикардии, атриовентрикулярной блокаде II — III степени, артериальной гипотензии, заболеваниях печени и почек, индивидуальной непереносимости. С осторожностью их назначают больным миастенией, эпилепсией, психическими расстройствами, а также амбулаторно людям, деятельность которых требует высокой психической и двигательной активности. Дифенин, ускоряя развитие потенциала действия в фазе 0, облегчает проведение возбуждения по сердцу, усиливает сократительную деятельность миокарда. Уменьшает центральное симпатическое влияние на сердце, вводят в вену в виде натриевой соли для купирования суправентрикулярных и особенно желудочковых аритмий при интоксикации сердечными гликозидами. При передозировке дифенина возникают артериальная гипотензия, трепетание предсердий, атаксия, нистагм, гипертермия, лимфаденопатия, боль в суставах, затрудняется дыхание, нарушается психика. Дифенин противопоказан при заболеваниях печени, почек, сердечной недостаточности, миастении, истощении больных, беременности. IС КЛАСС — БЛОКАТОРЫ НАТРИЕВЫХ КАНАЛОВ, ИМЕЮЩИЕ РАЗЛИЧНОЕ ВЛИЯНИЕ НА ЭРП Средства этой группы этацизин, пропафенон и флекаинид блокируют открытые и инактивированные натриевые каналы. Этацизин близок по химическому строению и действию этмозину. Он является средством IС и IV классов (блокирует натриевые и кальциевые каналы), удлиняет время проведения возбуждения и рефрактерный период в предсердиях, атриовентрикулярном узле, системе Гиса — Пуркинье. Назначают внутрь и в вену при суправентрикулярной и желудочковой экстрасистолии, пароксизмальной и постоянной желудочковой тахикардии, пароксизмальной фибрилляции предсердий. Пропафенон представляет собой смесь d- и l-изомеров (имеют одинаковую противоаритмическую активность). Блокирует натриевые и кальциевые каналы в предсердиях и желудочках с медленным восстановлением проводимости после блока, является антагонистом β-адренорецепторов, что обеспечивает 40% противоаритмического действия. Укорачивает ЭРП в проводящих путях и удлиняет его в сократительном миокарде. Замедляет проведение потенциалов действия в основных и дополнительных путях предсердий, атриовентрикулярного узла и желудочков, назначают внутрь при трепетании и фибрилляции предсердий пароксизмального типа, менее эффективен при желудочковых аритмиях у пациентов с нестабильной стенокардией, кардиосклерозом, после трансмурального инфаркта миокарда. Побочное действие средств IС класса — блокады и аритмогенный эффект (увеличивают частоту сокращений желудочков при трепетании и фибрилляции предсердий, вызывают желудочковую тахикардию типа «пируэт») Средства IС класса ухудшают течение сердечной недостаточности, вызывают диспепсические расстройства, головокружение, головную боль, нарушают вкусовые ощущения и зрение. Этацизин ухудшает коронарный кровоток. Пропафенон как β-адреноблокатор вызывает брадикардию и бронхоспазм. Противоаритмические средства IС класса противопоказаны при синоатриальной блокаде II степени, атриовентрикулярной блокаде II-III степени, блокаде внутрижелудочковой проводящей системы, тяжелой сердечной недостаточности, артериальной гипотензии, нарушении функции печени и почек. Осторожность необходима при синдроме слабости синусного узла, атриовентрикулярной блокаде I степени, неполной блокаде ножек пучка Гиса и волокон Пуркинье. ПРОТИВОАРИТМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА IB — IС КЛАССОВ Этмозин — структурный аналог нейролептиков,(омега)-производное фенотиазина. Длительно блокирует натриевые каналы, не нарушает сократимость миокарда, обладает умеренными коронарорасширяющим, спазмолитическим, гипотензивным и холиноблокирующим эффектами. К недостаткам этмозина можно отнести выраженную пресистемную элиминацию и в связи с этим низкую (38 — 50%) биодоступность, а также короткое действие (период полуэлиминации — 0,7 — 4,1 ч). Один из метаболитов этмозина обладает противоаритмической активностью. Этмозин назначают в вену и мышцы для купирования пароксизмальной желудочковой тахикардии и внутрь для профилактики возврата этой формы аритмии. Препарат хорошо переносится, хотя изредка вызывает головокружение, головную боль. Он противопоказан при слабости синусного узла, атриовентрикулярной блокаде II — III степени, кардиогенном шоке, инфаркте миокарда с бессимптомной желудочковой аритмией. II КЛАСС - β-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ β-Адреноблокаторы устраняют аритмогенное влияние катехоламинов, возникающее при многих патологических состояниях. Средства этой группы, блокируя β1-адренорецепторы, изменяют электрофизиологические процессы в синусном узле, предсердиях, атриовентрикулярном узле и желудочках:замедляют спонтанную деполяризацию в фазе 4 (блокируют управляемые β-адренорецепторами кальциевые каналы);замедляют нарастание потенциала действия в фазе 0 (блокируют натриевые каналы);укорачивают ЭРП (ускоряют выход ионов калия в фазе 2) ;тормозят позднюю следовую деполяризацию;ограничивают энергообеспечение фибрилляции желудочков;прекращают циркуляцию волны возбуждения в атриовентрикулярном узле. Средства с мембраностабилизирующим действием: анаприлин (пропранолол, индерал, обзидан) снижает потребность сердца в кислороде, уменьшают частоту сердечных сокращений, ограничивают окисление в сердце свободных жирных кислот, подавляя липолиз в жировой ткани (окисление жирных кислот требует большого количества кислорода),удлиняют диастолу. средства с внутренней адреномиметической активностью: окспренолол (тразикор),пенбутолол (бетапрессин),пиндолол (вискен) кардиоселективные средства:атенолол (атенолан, бетадур, тенормин),ацебутолол (ацекор, сектрал),метопролол (беталок, вазокардин, корвитол, спесикор, эгилок),флестолол,эсмолол (бревиблок)(его еще используют в кардиохирургии) В больших дозах β-адреноблокаторы уменьшают кальциевую и натриевую проводимость мембран за счет прямой блокады ионных каналов. Такое мембраностабилизирующее действие особенно выражено у анаприлина, окспренолола, пиндолола и ацебутолола, снижают частоту сердечных сокращений, замедляют проведение возбуждения, нормализуют кислородный запрос миокарда. Эсмолол и Флестолол — это кардиоселективные β1-адреноблокаторы с коротким периодом полуэлиминации (около 9 мин). β-Адреноблокаторы применяют для купирования и курсового лечения синусовой тахикардии, экстрасистолии, суправентрикулярной пароксизмальной тахикардии, трепетания предсердий, тахисистолической формы фибрилляции предсердий. Для получения экстренного эффекта β-адреноблокаторы вводят в вену медленно в 10 — 20 мл 5 % раствора глюкозы. Противоаритмическое действие развивается либо мгновенно (суправентрикулярная тахикардия), либо через 20 — 60 мин. Для поддерживающей терапии β-адреноблокаторы назначают внутрь. Стойкий терапевтический эффект развивается спустя 3 — 6 дней. При синдроме Вольфа — Паркинсона — Уайта β-адреноблокаторы противопоказаны, так как не влияют на скорость проведения возбуждения в дополнительных путях, что усиливает антидромную суправентрикулярную тахикардию. Фармакокинетика β-адреноблокаторов зависит от липофильных или гидрофильных свойств соединений.Липофильные средства — анаприлин, бисопролол, окспренолол, бетаксолол, пенбутолол, небиволол; умеренной липофильностью обладают метопролол, пиндолол, ацебутолол; гидрофильные свойства характерны для надолола, целипролола, атенолола. Более значительно снижают риск смерти при сердечно-сосудистых заболеваниях, так как, повышая тонус центра блуждающего нерва, обладают выраженными антифибрилляторным и противоишемическим эффектами.Гидрофильные β-адреноблокаторы плохо проникают в головной мозг и могут быть назначены при кардиологических заболеваниях у людей пожилого возраста, страдающих депрессией. Биодоступность β-адреноблокаторов возрастает при приеме после еды. β-Адреноблокаторы противопоказаны при сильной брадикардии (частота сердечных сокращений менее 45 — 50 в мин), синдроме слабости синусного узла, синоаурикулярной блокаде, атриовентрикулярной блокаде, тяжелой хронической сердечной недостаточности, острой сердечной недостаточности, артериальной гипотензии (систолическое АД меньше 90 — 100 мм рт. ст.), вазоспастической стенокардии. III КЛАСС - БЛОКАТОРЫ КАЛИЕВЫХ КАНАЛОВ, УДЛИНЯЮЩИЕ ЭРП Аналог тиреоидных гормонов Амиодарон. Это производное бензофурана содержит 37 % йода в молекуле4, взаимодействует с рецепторами тиреоидных гормонов в ядре клеток, как липофильное вещество изменяет функцию липидного микроокружения ионных каналов. Обладает широким спектром противоаритмической активности при суправентрикулярных и желудочковых тахиаритмиях:замедляет спонтанную деполяризацию в фазе 4 (блокирует кальциевые и инактивированные натриевые каналы);удлиняет ЭРП (блокирует калиевые каналы в фазе 2); нарушает проведение возбуждения в концевых контактах клеток проводящей системы;неконкурентно блокирует β-адренорецепторы;препятствует фибрилляции желудочков. Амиодарон замедляет проведение возбуждения в предсердиях, атриовентрикулярном узле, системе Гиса — Пуркинье и дополнительных путях, не нарушает сократимость миокарда, расширяет коронарные сосуды (неконкурентно блокирует а-адренорецепторы), снижает потребность сердца в кислороде, способствует сохранению его энергетических ресурсов (блокирует β-адренорецепторы), вызывает умеренную артериальную. Амиодарон назначают при синусовой тахикардии, трепетании и фибрилляции предсердий, пароксизмальной суправентрикулярной тахикардии, синдроме Вольфа — Паркинсона — Уайта, желудочковой тахикардии и экстрасистолии, а также при гипертрофической кардиомиопатии, тяжелой сердечной недостаточности и как антиангинальное средство для курсовой терапии стенокардии. К амиодарону более чувствительны предсердия, поэтому при суправентрикулярных аритмиях действие наступает быстрее. Достоинства амиодарона — возможность назначения при аритмии в остром периоде инфаркта миокарда и у больных сердечной недостаточностью, отсутствие аритмогенного влияния и синдрома «отдачи» после прекращения терапии. При длител.возникают побочные эффекты — брадикардия, артериальная гипотензия, тошнота, тремор, атаксия, гипо- или гиперфункция щитовидной железы, обострение бронхиальной астмы, Амиодарон противопоказан при брадикардии (менее 60 сокращений в мин), беременности и грудном вскармливании. Его назначают с осторожностью при атриовентрикулярной блокаде, бронхиальной астме и заболеваниях щитовидной железы. IV КЛАСС - БЛОКАТОРЫ КАЛЬЦИЕВЫХ КАНАЛОВ Ионы кальция выполняют функцию вторичных мессенджеров, регулируя сопряжение возбуждения и эффекта.Различают рецепторозависимые и потенциалозависимые кальциевые каналы цитоплазматической мембраны. Рецепторозависимые каналы открываются при возбуждении рецепторов, например, а1-адренорецепторов, Н-холинорецепторов. Потенциалозависимые кальциевые каналы открываются при деполяризации мембраны. Вход в клетки ионов кальция становится пусковым механизмом для освобождения этих ионов из внутриклеточных депо. Потенциалозависимые кальциевые каналы имеют белковую структуру и состоят из а1-, а2-, β- и γ-субъединиц. Потенциалочувствительным сенсором служит а1-субъединица. Данную субъединицу блокируют лекарственные средства. Локализация и функция потенциалозависимых кальциевых каналов(их 5) и их специфические блокаторы
В кардиологии применяют блокаторы кальциевых каналов L-типа (англ. — long-lasting). Блокаторы кальциевых каналов миокарда (верапамил и дилтиазем) являются противоаритмическими, антиангинальными и антигипертензивными средствами. Блокаторы кальциевых каналов артерий вызывают антиангинальный и гипотензивный эффекты. Амилорид и исрадипин блокируют кальциевые каналы указанных типов неспецифически. Мочегонное средство амилорид блокирует натриевые каналы в дистальных извитых канальцах и собирательных трубочках почек. Исрадипин блокирует кальциевые каналы L- и R-типов. Противоаритмические средства блокируют открытые кальциевые каналы миокарда (в миокарде высокая частота потенциалов действия и длительное открытое состояние кальциевых каналов). Они обладают следующими механизмами противоаритмического действия: замедляют спонтанную деполяризацию в синусном узле, предсердиях и атриовентрикулярном узле (фаза 4);замедляют развитие потенциала действия в этих же отделах сердца (фаза 0); удлиняют ЭРП, нарушая вход ионов кальция в фазе 2 реполяризации;повышают порог поздней следовой деполяризации;препятствуют циркуляции волны возбуждения в атриовентрикулярном узле. Преимущественное влияние блокаторов кальциевых каналов на синусный узел, предсердия и атриовентрикулярный узел обусловлено особенностями деполяризации в этих отделах сердца. В синусном узле и предсердиях деполяризацию вызывает вход ионов кальция, в атриовентрикулярном узле — вход ионов кальция и натрия, в волокнах Пуркинье возникают «натриевые» потенциалы.Блокаторы кальциевых каналов уменьшают частоту сердечных сокращений, тормозят проведение волны возбуждения, ликвидируют гипоксию миокарда, так как снижают его потребность в кислороде и улучшают коронарный кровоток. Противоаритмические средства — блокаторы кальциевых каналов сердца представлены двумя группами препаратов: |