1. Определение фармакологии. Задачи фармакологии как науки и учебной дисциплины, ее роль и место в системе здравоохранения и медицинского образования.
 Скачать 1.85 Mb.
|
|
производные фенилалкиламина — верапамил, галлопамил, тиапамил; производное бензотиазепина — дилтиазем (оказывает также влияние на инактивированные кальциевые каналы артерий). Верапамил (смесь d- и l-изомеров) принимают внутрь и вводят в вену. Он хорошо всасывается из кишечника, но подвергается интенсивной пресистемной элиминации (особенно l-изомер), поэтому биодоступность составляет только 10 — 30%. При приеме внутрь пик концентрации в плазме крови обнаруживается через 1 — 3 ч, постоянная концентрация развивается спустя 4 дня. 90% молекул связано с белками плазмы. Метаболиты верапамила не обладают противоаритмическим действием. Около 14% дозы выделяется в неизмененном виде. Период полуэлиминации составляет при однократном приеме 3 — 7 ч, при повторном введении — 4,5 — 12 ч. Дилтиазем принимают внутрь. Этот препарат подобно верапамилу подвергается пресистемной элиминации и, несмотря на хорошее всасывание (90%), обладает низкой биодоступностью (35%). В печени преобразуется в активный метаболит дезацетилдилтиазем, кумулирующий при длительном применении. Период полуэлиминации — 4,5 ч.Блокаторы кальциевых каналов назначают при суправентрикулярных тахикардии и экстрасистолии, фибрилляции предсердий, синдроме Вольфа — Паркинсона — Уайта с ортодромным проведением возбуждения по атриовентрикулярному узлу, а также при стенокардии и артериальной гипертензии. Побочное действие противоаритмических средств группы блокаторов кальциевых каналов незначительно. Иногда они вызывают головокружение, чувство усталости, периферические отеки, аллергические реакции, запор атонического характера. В больших дозах блокаторы кальциевых каналов вызывают брадикардию, существенно нарушают атриовентрикулярную проводимость, снижают АД.Блокаторы кальциевых каналов противопоказаны при брадикардии, синдроме слабости синусного узла, кардиогенном шоке, выраженной артериальной гипотензии, остром инфаркте миокарда с атриовентрикулярной блокадой, синдроме Вольфа — Паркинсона — Уайта с антидромной желудочковой тахикардией, в первые три месяца беременности и при кормлении грудным молоком. V КЛАСС - БРАДИКАРДИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА Брадикардические средства вызывают брадикардию без влияния на проводимость и сократимость. Они блокируют анионселективные (хлорные) каналы Р-клеток синусного узла, поэтому замедляют спонтанную деполяризацию. В эту фармакологическую группу входят алинидин и фалипамил. опыт их клинического использования в россии отсутствует. ДРУГИЕ ПРОТИВОАРИТМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА Аденозин — естественный нуклеозид, медиатор пуринергических синапсов. в сердце активирует a1-рецепторы, ассоциированные через G-белки с аденилатциклазой и калиевыми каналами. Повышает выход ионов калия в предсердиях, синусном и атриовентрикулярном узлах. Вызывает гиперполяризацию, снижает автоматизм, сокращает продолжительность потенциала действия. При симпатической стимуляции тормозит продукцию цАМФ и цАМФ-зависимый вход ионов кальция в клетки проводящей системы. Уменьшение кальциевой проводимости удлиняет рефрактерный период атриовентрикулярного узла и подавляет поздние следовые потенциалы. Аденозин снижает частоту сердечных сокращений и атриовентрикулярную проводимость. Расширяет аорту и каротидный синус, что может вызывать преходящую симпатическую активацию из-за ослабления барорефлекса.Аденозин быстро поступает в эритроциты и эндотелий сосудов, где инактивируется аденозиндезаминазой. Период полуэлиминации — менее 10 с. Необходимо быстрое вливание болюса в вену, чтобы аденозин успел поступить в сердце прежде, чем подвергнется элиминации. Показан при пароксизмах суправентикулярной тахикардии, вызванной круговой волной возбуждения; для купирования желудочковой тахикардии, обусловленной поздней следовой деполяризацией. Терапевтическая эффективность при этих формах аритмии составляет 100%. Аденозин используют для диагностики коронарных синдромов, управляемой артериальной гипотензии во время хирургических операций. Действие аденозина усиливается при одновременном приеме дипиридамола (ингибитор аденозиндезаминазы и захвата аденозина клетками), у пациентов с пересаженным сердцем (денервационная гиперчувствительность). Метилксантины (кофеин, теофиллин, теобромин), блокируя A1-рецепторы, ослабляют противоаритмический эффект аденозина. Это необходимо учитывать при терапии больных, которые употребляют чай и кофе. Преимущество аденозина — кратковременные побочные эффекты из-за быстрой элиминации. Возможны асистолия в течение 5 с, фибрилляция предсердий, желудочковая тахикардия типа «пируэт», артериальная гипотензия, покраснение лица, головокружение, чувство сдавления и жжения в грудной клетке, одышка, бронхоспазм. Аденозин противопоказан при слабости синусного узла, атриовентрикулярной блокаде II — III степени. Не рекомендуется его введение больным острым инфарктом миокарда, так как возникает опасность «синдрома коронарного обкрадывания». Магния сульфат вливают в вену в дозе 1 — 2 г для купирования эпизодов желудочковой тахикардии типа «пируэт» с удлиненным интервалом QT, аритмии при интоксикации сердечными гликозидами. Противоаритмическое действие проявляется у пациентов с нормальным содержанием ионов магния в крови. При остром инфаркте миокарда препараты магния снижают летальность и препятствуют развитию постинфарктной аритмии. Внутривенное введение магния сульфата может вызывать угнетение дыхания и шок вследствие гипермагниемии (антидот — кальция хлорид). Противопоказания к применению — синоатриальная и атриовентрикулярная блокады. Средства, применяемые для лечения ишемической болезни сердца и инфаркта миокарда: принципы терапии инфаркта миокарда и их реализация лекарственными препаратами. Антиангинальные средства: классификация, механизмы действия, показания и противопоказания к назначению. Ангиопротекторы и кардиопротекторы (в том числе растительного происхождения). Антиангинальные ср-ва используют для леч-я и проф-ки тяжелого заб-я ССС - ИБС и ее осложнений (инфаркт миокарда). Патогенез ИБС основан на дисбалансе между поступлением кислорода в миокард и его потребностью. Основными путями фармакологической ликвидации этого дисбаланса яв-ся: расширение коронарных сосудов, способствующее увеличению коронарного кровотока, снижение потребности миокарда в кислороде, повышение устойчивости миокарда к гипоксии и нормализация реологических свойств крови. Классификация по механизму действия: 1) уменьшающие потребность миокарда в кислороде (β- АБ); 2) повышающие доставку кислорода к сердцу (коронарорасширяющие средства миотропного спазмолитического и аденозинового типа действия); 3) снижающие потребность миокарда в кислороде и увеличивающие доставку кислорода к сердцу (нитраты, антагонисты кальция). В лечении и профилактике ИБС ведущими средствами являются нитраты, β-АБ и антагонисты кальция. Препараты, снижающие потребность сердца в кислороде: К этой группе относятся β -АБ: неселективные, блокирующие β1- и β2-АР - пропранолол (анаприлин, обзидан) и кардиоселективные, блокирующие в основном β1-АР -атенолол (тенормин), метопролол (беталок), талинолол (корданум), ацебутолол(сектраль). Блокируя β1-АР, пр-ты снижают симпатические влияния на сердце и тормозят все его ф-ции (автоматизм, проводимость, возбудимость, сократимость). Это уменьшает работу сердечной мышцы и потребность ее в кислороде. Пр-ты не обладают коронарорасширяющим действием, а даже вызывают сужение интактных неповрежденных сосудов, обеспечивая иногда перераспределение кровотока в пользу ишемизированного участка. Однако, если ведущим фактором стенокардии является коронароспазм, применение α-АБ противопоказано. Препараты усиливают коллатеральный кровоток, обладают антиагрегационным действием, предупреждают тахикардию, уменьшают накопление ионов кальция в ишемизированном участке. Осложнения. Блокада β2-АР может вызвать бронхоспазм и нарушение микроциркуляции в конечностях (похолодание и боли при ходьбе). Блокада β1-АР может дать резкую брадикардию, снижает сократимость миокарда, что обусловливает опасность развития сердечной недостаточности. Действие на ЦНС проявляется угнетением, слабостью, утомляемостью, у некоторых пациентов - депрессией. Большинство препаратов раздражает ЖКТ, снижает функцию щитовидной железы, вызывает гипогликемию. Отменяют препараты постепенно, в течение 10-14 дней, во избежание возникновения синдрома отмены. Препараты, увеличивающие доставку кислорода к сердцу они расширяют коронарные сосуды (как и сосуды других органов) и увеличивают коронарный кровоток. Применяются как дополнительные средства, действуют через 3-6 дней, способствуют образованию коллатералей, обладают антиагрегационнойактивностью, но могут вызвать тахикардию и синдром "обкрадывания", который возникает за счет расширения здоровых сосудов миокарда, что приводит к недостаточному снабжению кровью ишемизированного участка. Механизмыкоронарорасширяющегодействия. Так, папаверин, пентоксифиллин (трентал), блокируя фосфодиэстеразу, увеличивают цАМФ, который связывает свободный кальций внутри клетки, и происходит расслабление гладкой мускулатуры сосудов. Пентоксифиллин (трентал) также блокирует аденозиновые рецепторы. Дипиридамол снижает обратный захват аденозина в клетки и уменьшает ферментативное разрушение аденозина, в результате увеличивается его количество в крови, происходит расширение сосудов. Препарат способствует высвобождению простациклина из эндотелиальных клеток и обладает выраженным антиагрегационным действием. Пентоксифиллин (трентал) улучшает микроциркуляцию и применяется при нарушениях кровообращения конечностей, головного мозга, диабетическихангиопатиях, снижает агрегацию тромбоцитов. К препаратам рефлекторного действия относится валидол, который представляет собой 25-30% раствор ментола в ментиловом эфире изовалериановой к-ты. Применяют под язык, в виде таблеток, капсул или раствора (капли на сахар). Раздражая холодовые рецепторы полости рта, валидолрефлекторно снимает спазм коронарных сосудов; также оказывает успокаивающее действие. Применяют препарат при легких приступах стенокардии, приневрозах, морской и воздушной болезни. Ср-ва, снижающие потребность сердца в кислороде и повышающие доставку кислорода к миокарду. К ним относятся нитраты и антагонисты кальция. В настоящее время нитраты являются средствами первого ряда для купирования приступа стенокардии и лечения ее. Ведущее место среди них занимает нитроглицерин. Действует быстро (через 1-3 мин), коротко (25-30 мин), назначается под язык для купирования приступа стенокардии. Существуют и пролонгированные формы нитроглицерина, обеспечивающие длительный эффект, применяемые для предупреждения приступов. Сустак,нитромак,нитронг,изосорбид динитрат(нитросорбид) - нитраты, действующие длительно по 6-10 ч. Нитроглицерин снижает центральное симпатическое влияние на сердце и сосуды, но оказывает и прямое сосудорасширяющее действие. Являясь активным периферическим вазодилататором, расширяет артериолы и венулы, больше венулы, что уменьшает венозный возврат крови к сердцу и преднагрузку. Умеренное расширение артериол способствует снижению артериального давления и постнагрузки. Все это приводит к уменьшению объема полостей сердца, давления в них, снижению диастолического напряжения стенки миокарда, и в итоге облегчается его работа и уменьшается потребность в кислороде, а также улучшается коронарный кровоток субэндокардиальной области. Нитраты вызывают прямое расширяющее действие на коллатерали, крупные коронарные артерии и способствуют перераспределению коронарного кровотока в пользу ишемизированного участка. Прямое сосудорасширяющее действие нитратов связано с образованием эндотелиального релаксирующего фактора (NO). В эндотелии здоровых сосудов имеется активное сосудорасширяющее вещество - эндотелиальный релаксирующий фактор (ЭРФ) - короткодействующий радикал - NO (оксид азота). Высвобождаясь из эпителия, он стимулирует гуанилатциклазу с повышением уровня цГМФ, снижает содержание свободного кальция в цитоплазме мышечных клеток, расширяет сосуды и угнетает агрегацию тромбоцитов. Нежелательные эффекты прояв-ся снижением АД, вплоть до коллапса (препарат надо принимать сидя), рефлекторной тахикардией, головной болью, головокружением, шумом в ушах. При лечении нитратами может возникнуть привыкание (толерантность). Молсидомин(корватон) - обладает таким же действием, как нитраты: является периферическим вазодилататором, восстанавливает нарушенное равновесие между потребностью миокарда в кислороде и его доставкой. Препарат быстро освобождает NO; по сравнению с нитратами практически не развивается привыкание. Молсидомин назначают внутрь, эффект наступает через 20 мин; при сублингвальном введении - через 5-10 мин. Осложнения проявляются в виде головных болей и небольшого понижения артериального давления. Антагонисты кальция- "блокаторы медленных кальциевых каналов". К ним относятся верапамил(изоптин),нифедипин(коринфар),дилтиазем и другие. Тормозят в сердце и сосудах (коронарных и периферических) прохождение ионов кальция через медленные каналы. В результате снижается уровень свободного кальция в мышечных клетках сердца, уменьшается сократимость миокарда, его работа и потребность в кислороде. Влияние антагонистов кальция на стенку коронарных сосудов ведет к их расширению, увеличению доставки кислорода к сердцу и улучшению коронарного кровотока. Дилатация периферических сосудов способствует снижению АД и "постнагрузки" на сердце (за счет снижения сопротивления току крови), что также приводит к уменьшению работы миокарда. Антагонисты кальция обладают антиагрегационным эффектом, способствуют образованию коллатералей и улучшают мозговое кровообращение. Верапамил(изоптин), снижая автоматизм синусного узла и атривентрикулярную проводимость, оказывает противоаритмическое действие и широко применяется при предсердных тахикардиях. Обладает антиаритмической, антиангинальной и гипотензивной активностью. Применяют внутрь и внутривенно при острых приступах стенокардии, наджелудочковой тахикардии и гипертонических кризах. Нифедипин(коринфар) не оказывает угнетающего действия на проводящую систему сердца, в основном расширяет коронарные и периферические сосуды, мало влияет на сократимость миокарда. Препарат применяется при лечении ИБС, эффективен при вариантной (вазоспастической) стенокардии и артериальной гипертензии. В результате расширения периферических сосудов может наступить рефлекторная тахикардия. Назначается внутрь, а для купирования гипертонического криза - сублингвально. Дилтиазем- снижает частоту сердечных сокращений, обладает выраженным коронарорасширяющим действием, умеренно расширяет периферические сосуды. Побочные эффекты антагонистов кальция - головные боли, покраснение лица, шеи (в связи с расширением периферических сосудов), запоры:), отеки голеней и стоп (нифедипин); кожная сыпь, гиперплазия десен; со стороны сердца - снижение сократимости, изменение ритма (брадикардия особенно характерна для верапамила и дилтиазема), рефлекторная тахикардия (нифедипин). Основные направления лекарственной терапии хронических нарушений мозгового и периферического кровообращения. Классификация и механизм действия препаратов. Применяемых при нарушениях мозгового кровообращения. Принцип лечения сосудистой патологии мозга заключается в расширении сосудов мозга и в повышении устойчивости нервных клеток к ишемии (гипоксии), т.е. речь идет о препаратах с нейропротекторным действием. Средства, улучшающие мозговое кровообращение при его ишемии, м.б. представлены следующими группами: 1. Средства, влияющие на агрегацию и свертываемость крови: Антиагреганты, Кислота ацетилсалициловая, Тиклопидин, Клопидогрел, Антикоагулянты, Гепарин, Низкомолекулярные гепарины, Варфарин, Синкумар, Фенилин. 2. Средства, повышающие мозговой кровоток - Блокаторы кальциевых каналов L-типа (Нимодипин, Циннаризин, Флунаризин) - Производные алкалоидов растения барвинка (Винпоцетин (кавинтон)) - Производные алкалоидов спорыньи (Ницерголин) - Производные никотиновой кислоты (Ксантинола никотинат) - ГАМК и ее производные (Аминолон, Пикамилон) - Производные пуриновых алкалоидов (Пентоксифиллин) - Алкалоид опия изохинолинового ряда (Папавирина гидрохлорид) К блокаторам кальциевых каналов L-типа с преимущественным влиянием на мозговое кровообращение относится нимодипин. Он снижает тонус артериол мозга. Увеличивает оксигенацию тканей мозга. Применяется после перенесенной острой ишемии мозга, при субарахноидальном кровоизлиянии, хронической ишемии мозга. Из неблагоприятных эффектов – может вызвать головную боль, диспепсические расстройства, при в/в введении – гипотензию. Циннаризин, флунаризин на системную гемодинамику оказывают незначительное влияние, применяются при спазмах мозговых сосудов, атеросклерозе, вестибулярных расстройствах, после перенесенного инсульта, ЧМТ. Переносятся эти препараты хорошо, возможны – сонливость, седативный эффект, сухость во рту, диспепсич. расстройства, усиливают действие этанола. Широко используется при ишемии мозга производное алкалоидов растения барвинка – винпоцетин. Он оказывает спазмолитическое действие. Расширяет преимущественно сосуды мозга, нормализует обмен веществ в тканях мозга, уменьшает агрегацию тромбоцитов, снижает патологически повышенную вязкость крови, в итоге улучшается МКЦ. Препарат применяется при нарушениях нервной деятельности после перенесенного инсульта, при хронической недостаточности мозгового кровообращения, ослаблении памяти. Ницерголин обладает α-адреноблокирующей и спазмолитической активностью. Расширяет мозговые и периферические сосуды. Используют его при нарушениях мозгового кровообращения. Побочные эффекты – гипотензия, головокружение, покраснение кожных покровов, зуд. К веществам, которые подавляют метаболизм и повышают устойчивость мозговой ткани к гипоксии относятся барбитураты, натрия оксибутират. При ишемических нарушениях мозгового кровообращения применяют также комбинированный препарат – инстенон. Он улучшает мозговое кровообращение, стимулирует ЦНС, активирует обмен веществ в нервной ткани при ее ишемии. |