1. Определение фармакологии. Задачи фармакологии как науки и учебной дисциплины, ее роль и место в системе здравоохранения и медицинского образования.
 Скачать 1.85 Mb.
|
|
частью являются корни и корневища, которые в течение нескольких лет накапливают действующие вещества — флавоноидные гликозиды байкалин и вогонин. Седативное действие шлемника выражено еще в большей степени, чем пустырника, сочетается с противосудорожным эффектом при отравлении животных стрихнином. Шлемник усиливает сердечные сокращения, снижает их частоту, расширяет сосуды, уменьшает АД. Гипотензивное влияние обусловлено успокоением сосудодвигательного центра, блокадой симпатических ганглиев и a-адренорецепторов, стимуляцией центральных и периферических отделов блуждающего нерва. Настойку шлемника применяют при невротических состояниях, бессоннице, в ранних стадиях гипертонической болезни. Курс терапии составляет не более 2 нед., так как в случае длительного применения шлемник снижает кислотность желудочного сока. -ПАССИФЛОРА в виде жидкого экстракта и настойки оказывает седативное и противосудорожное действие при невротических состояниях и бессоннице. Антидепрессанты: классификация, механизм действия, основные эффекты, сравнительная характеристика, применение. Побочные эффекты антидепрессантов. Классификация: I. Ингибиторы моноаминоксидазы (МАО): *Необратимые ингибиторы МАО.(Ниаламид) *Обратимые ингибиторы МАО (Моклобемид, Пирлиндол). II. Ингибиторы нейронального захвата. -Неизбирательные ингибиторы нейронального захвата. *Трициклические антидепрессанты (Амитриптилин, Кломипрамин, Доксепин, Имипрамин, Инсидон, Пипофезин). *Тетрациклические антидепрессанты (Людиомил, Миансерин, Миртазапин). -Избирательные Ингибиторы нейронального захвата. *Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина(Циталопрам, Флуоксетин, Пароксетин, Сертралин, Тразодон). *Селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина (Мапротилин). III. Антидепрессанты разных групп (Тианептин) IV. Препараты других фармакологических групп с антидепрессивным действием Механизм действия антидепрессантов заключается в повышении активности серотонинергической и норадренергической передачи. *Ингибиторы МАО блокируют фермент, ответственный за окислительное дезамининирование моноаминов (серотонина, норадреналина, дофамина). * трициклических антидепрессантов заключается в блокаде пресинаптического захвата как норадреналина, так и серотонина. В результате повышается их свободное содержание в синаптической щели и увеличивается длительность воздействия на рецепторы постсинаптической мембраны. Трициклические антидепрессанты также блокируют и α – адренергические, и мускариновые, и Н1 – гистаминовые рецепторы, с чем и связаны их многочисленные выраженные побочные действия.Имеются также антидепрессанты механизм действия которых недостаточно изучен или отличается от описанного выше. В частности, доксепин (производное бензоксепина), по-видимому, влияет на адренергическую передачу в Ц.Н.С., блокируя обратный нейрональный захват норадреналина. Миртазарин слабо угнетает обратный захват норадреналина, усиливает выделение медиаторов в синаптическую щель в основном за счет блокирования синаптических a2-рецепторов, однако при этом препарат блокирует серотониновые 5-НТ2 и 5-НТ3-рецепторы и, следовательно, стимулирует передачу импульсов только в синапсах, содержащих 5-НТ1-рецепторы; кроме того, миртазарин блокирует Н1-гистаминовые рецепторы, с чем связан его седативный эффект. Миансерин (четырехциклический антидепрессант) на обратный захват моноаминов влияет мало, усиливает адренергическую передачу в головном мозге главным образом благодаря блокированию пресинаптических адренорецепторов и повышению в связи с этим выделения соответствующего медиатора; блокирует также серотониновые и Н1-гистаминовые рецепторы. Тианептин, в отличие от антидепрессантов, затрудняющих обратный захват серотонина, облегчает его, практически не влияет на адренергические и дофаминергические процессы в Ц.Н.С. механизм антидепрессивного действия препарата не ясен. *Необратимые ингибиторы МАО Препараты этой группы оказывают сильный антидепресивный эффект применятся даже при рефрактерных к терапии ,депрессиях. Однако из-за выраженных побочных эффектов их применение ограничено, и в настоящее время применяются очень редко. *Обратимые ингибиторы МАО Обладают выраженным стимулирующим эффектом. Эффективно применяются в терапии больных с тревогами, фобиями, паническими расстройствами. Однако при больших дозах возможны нежелательные побочные эффекты. *Трициклические антидепрессанты Являются антидепрессивными препаратами первого поколения. Оказывают хорошее антидепрессивное действие при меньшей выраженности побочных явлений. Имеют значительный положительный эффект при психомоторных и соматических симптомах, эффективны при наличии у пациентов нарушений сна. Основным недостатком является значительное холинолитическое и кардиотоксическое действие при применении в больших дозах, особенно при парентеральном введении. *Тетрациклические антидепрессанты Являются антидепрессантами второго поколения Оказывают хорошее антидепрессивное действие при меньшей выраженности побочных эффектов, свойственных трициклическим антидепрессантам (холинолитический и кардиотоксический). *Избирательные ингибиторы нейронального захвата (серотонина и/или норадреналина) Относятся к антидепрессантам третьего поколения, синтезированные в последние годы. Характеризуются хорошим антидепрессивным действием с минимальными побочными явлениями. Существенное их преимуществом является однократный прием препарата в сутки. Действие развивается медленно. Большинство побочных эффектов трициклических антидепрессантов связано с их влиянием на вегетативную нервную систему: Ортостатическая гипертензия (чаще у пожилых людей и больных гипертонической болезнью при нарушении функций левого желудочка и особенно при сочетанном применении с диуретическими и сосудорасширяющими средствами). /Сухость слизистой оболочки полости рта./Уменьшение потоотделения. /Тахикардия. /Атония мочевого пузыря и кишечника. /Запоры. /Нарушение аккомодации глаз. /Нарушение сердечной проводимости. Игибиторы МАО могут вызывать: Сухость слизистой оболочки полости рта./Запоры./ Бессонницу. /Задержку мочеиспускания. /Тошноту. /Нарушения координации движения. /Гипертонический криз. /Острое повышение внутриглазного давления. /Аритмию. /Увеличение массы тела. /Применение ингибиторов МАО обычно сопровождается психомоторным возбуждением, раздражительностью, неуступчивостью, усилением бессонницы и тревоги. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина могут вызывать: Желудочно-кишечные расстройства (тошноту, жидкий стул). /Снижение аппетита (вплоть до анорексии). /Нарушения функций половой системы. /Тремор и повышенное потоотделение. Психометаболические (ноотропные средства) и психомоторные стимуляторы (психостимуляторы): отличительные особенности групп, примеры препаратов, применение. Аналептики: фармакологическая характеристика. Ноотропы (греч. noos — мышление, разум; tropos — направление) — средства, оказывающие специфическое позитивное влияние на высшие интегративные функции мозга. Они улучшают умственную деятельность, стимулируют познавательные функции, обучение и память, повышают устойчивость мозга к различным повреждающим факторам, в т.ч. к экстремальным нагрузкам и гипоксии. Кроме этого, ноотропы обладают способностью снижать неврологический дефицит и улучшать кортикосубкортикальные связи. Классификация: 1. Производные пирролидина (рацетамы): пирацетам, этирацетам, анирацетам, оксирацетам, прамирацетам, дупрацетам, ролзирацетам и др.; 2. Производные диметиламиноэтанола (предшественники ацетилхолина): деанола ацеглумат, меклофеноксат;3. Производные пиридоксина: пиритинол, Биотредин; 4. Производные и аналоги ГАМК: гамма-аминомасляная кислота (Аминалон), никотиноил-ГАМК (Пикамилон), гамма-амино-бета-фенилмасляной кислоты гидрохлорид (Фенибут), гопантеновая кислота, пантогам, кальция гамма-гидроксибутират (Нейробутал); 5. Цереброваскулярные средства: гинкго билоба; 6. Нейропептиды и их аналоги: Семакс; 7. Аминокислоты и вещества, влияющие на систему возбуждающих аминокислот: глицин, Биотредин; 8. Производные 2-меркантобензимидазола: этилтиобензимидазола гидробромид (Бемитил); 9. Витаминоподобные средства: идебенон; 10. Полипептиды и органические композиты: Кортексин, Церебролизин, Церебрамин; 11. Вещества других фармакологических групп с компонентом ноотропного действия:- корректоры нарушений мозгового кровообращения: ницерголин, винпоцетин, ксантинола никотинат, винкамин, нафтидрофурил, циннаризин;- общетонизирующие средства и адаптогены: ацетиламиноянтарная кислота, женьшеня экстракт, мелатонин, лецитин., - психостимуляторы: сальбутиамин;- антигипоксанты и антиоксиданты: оксиметилэтилпиридина сукцинат (Мексидол). Основными механизмами действия ноотропных средств считаются влияние на метаболические и биоэнергетические процессы в нервной клетке и взаимодействие с нейромедиаторными системами мозга. Нейрометаболические стимуляторы улучшают проникновение через ГЭБ и утилизацию глюкозы (особенно в коре головного мозга, подкорковых ганглиях, гипоталамусе и мозжечке), улучшают обмен нуклеиновых кислот, активируют синтез АТФ, белка и РНК. Эффект ряда ноотропных средств опосредуется через нейромедиаторные системы головного мозга, среди которых наибольшее значение имеют: моноаминергическая (пирацетам вызывает увеличение содержания в мозге дофамина и норадреналина, некоторые другие ноотропы — серотонина), холинергическая (пирацетам и меклофеноксат увеличивают содержание ацетилхолина в синаптических окончаниях и плотность холинергических рецепторов, холина альфосцерат, производные пиридоксина и пирролидина улучшают холинергическую трансмиссию в ЦНС), глутаматергическая (мемантин и глицин воздействуют через N-метил-D-аспартат (NMDA) подтип рецепторов). В спектре фармакологической активности ноотропов (нейрометаболических стимуляторов) выделяют следующие основные эффекты:1. Ноотропное действие (влияние на нарушенные высшие корковые функции, уровень суждений и критических возможностей, улучшение кортикального контроля субкортикальной активности, мышления, внимания, речи). 2. Мнемотропное действие (влияние на память, обучаемость). 3. Повышение уровня бодрствования, ясности сознания (влияние на состояние угнетенного и помраченного сознания). 4. Адаптогенное действие (повышение общей устойчивости организма к действию экстремальных факторов). 5. Антиастеническое действие (уменьшение выраженности слабости, вялости, истощаемости, явлений психической и физической астении). 6. Психостимулирующее действие (влияние на апатию, гипобулию, аспонтанность, бедность побуждений, психическую инертность, психомоторную заторможенность). 7. Антидепрессивное действие. 8. Седативное/транквилизирующее действие, уменьшение раздражительности и эмоциональной возбудимости. Ноотропные средства применяют при деменции различного генеза (сосудистой, сенильной, при болезни Альцгеймера), хронической цереброваскулярной недостаточности, психорганическом синдроме, последствиях нарушения мозгового кровообращения, черепно-мозговой травмы, интоксикации, нейроинфекции, интеллектуально-мнестических расстройствах (нарушение памяти, концентрации внимания, мышления), астеническом, астено-депрессивном и депрессивном синдроме, невротическом и неврозоподобном расстройстве, вегетососудистой дистонии, хроническом алкоголизме (энцефалопатия, психоорганический синдром, абстиненция), для улучшения умственной работоспособности. В детской практике показаниями к назначению ноотропов являются задержка психического и речевого развития, умственная отсталость, последствия перинатального поражения ЦНС, детский церебральный паралич, синдром дефицита внимания. При острых состояниях в неврологической клинике (острый ишемический инсульт, черепно-мозговая травма) показана эффективность пирацетама, холина альфосцерата, глицина, Церебролизина. Некоторые ноотропы используют для коррекции нейролептического синдрома (деанола ацеглумат, пиритинол, пантогам, гопантеновая кислота), заикания (Фенибут, пантогам), гиперкинезов (Фенибут, гопантеновая кислота, мемантин), расстройств мочеиспускания (никотиноил-ГАМК, пантогам), нарушений сна (глицин, Фенибут, кальция гамма-гидроксибутират), мигрени (никотиноил-ГАМК, пиритинол, Семакс), головокружения (пирацетам, Фенибут, гинкго билоба), для профилактики укачивания (Фенибут, ГАМК). В офтальмологии (в составе комплексной терапии) применяют никотиноил-ГАМК (открытоугольная глаукома, сосудистые заболевания сетчатки и желтого пятна), гинкго билоба (старческая дегенерация желтого пятна, диабетическая ретинопатия). Аналептики- тонизируют дыхательный и сосудодвигательный центр продолговатого мозга. Мех.действия: - облегчает деполяризацию нейронов, увеличивает проницаемость Na,K каналов;- увеличивают лабильность нерв.центров; - укорачивают латентный период рефлексов; - проявл.антагонизм с тормозными медиаторами ЦНС( берегмид, коразол, пикротоксин) ослабл.действие ГАМК. Аналептики учащают и углубляют дыхание. Увелич.чувствит. нейронов к СО2, Н+.//согласно мех.// 1)прямые стимуляторы нейронов дых.центра/ Бемирид, Кофеин, Этимизол, Стрихнин, Секуринин/ 2)Рефлекторного действия – Н-холинолитики/ Лобелин, Цитизин/ 3)Прямого и рефлекторного действия/Камфора, Кордиамин/ Средства, применяемые при бронхиальной астме и синдроме бронхиальной обструкции (СБО): классификация, правила назначения. Препараты, эффективные при астматическом статусе. Отек легких нетоксического генеза (возможные причины). Направления терапии и их реализация лекарственными препаратами. Классификация: I. Средства, расширяющие бронхи (бронхолитики). 1. Вещества, стимулирующие В2-адренорецепторы (сальбутамол, фенотерол, тербуталин, изадрин, орципреналина сульфат, адреналина гидрохлорид). 2. М-холиноблокаторы (атропина сульфат, метацин, ипратропия бромид). 3. Спазмолитики миотропного действия (теофиллин, эуфиллин). II. Средства, обладающие противовоспалительной и бронхолитической активностью. 1. Стероидные противовоспалительные средства (гидрокортизон, дексамета-зон, триамцинолон, беклометазон). 2. Противоаллергические средства (кромолин-натрий, кетотифен). 3. Средства, влияющие на систему лейкотриенов. А. Ингибиторы биосинтеза лейкотриенов (ингибиторы 5-липоксигеназы) (зилеутон). Б. Блокаторы лейкотриеновых рецепторов (зафирлукаст, монтелукаст). В настоящее время при бронхоспазмах применяют в основном препараты, возбуждающие преимущественно В2-адренорецепторы, — сальбутамол (вентолин, сальбен, сальгим, сальтос), фенотерол (беротек Н). Они в значительно меньшей степени вызывают тахикардию, чем В-адреномиметики неизбирательного действия. Их применяют обычно ингаляционно. Из неселективных бета-адреномиметиков при бронхоспазмах широко используют следующие препараты: - АДРЕНАЛИН, влияющий на альфа-, бета- (бета-1 и бета-2) адренорецепторы. Обычно адреналин используют для купирования приступа бронхиальной астмы (0, 3-0, 4 мл адреналина подкожно). При таком способе введения препарат действует достаточно быстро и эффективно, однако непродолжительно. - ЭФЕДРИН - альфа-, бета-адреномиметик непрямого типа действия. По активности уступает адреналину, но действует более продолжительно. Используется как с лечебной (купирование бронхоспазма путем парентерального введения препарата, используется при асматическом статусе), так и с профилактической (в таблетированной форме) целями. - ИЗАДРИН, который обычно используется с целью купирования бронхоспазма. Для этого препарат назначают ингаляционно. Для профилактики может использоваться таблетированная лекарственная форма изадрина. Препарат, неселективно действуя на бета-адренорецепторы, стимулирует бета-1-адренорецепторы, в результате чего происходит учащение и усиление сердечных сокращений. Более выраженной тропностью к адренорецепторам бронхиального дерева обладает бета-адреномиметик ОРЦИПРЕНАЛИН (алупент, астмопент; таб. по 0, 01 и 0, 02; сироп по 10 мг на столовую ложку; ингалятор на 400 доз по 0, 75 мг). По бронхолитической активности не уступает изадрину, но действует более продолжительно. Препарат назначают внутрь и ингаляционно, а также парентерально п/к, в/м, в/в (медленно). Эффект развивается через 10-60 минут и длится около 3-5 часов. Среди побочных эффектов выделяют тахикардию, тремор. Среди селективных бета-адреномиметиков интерес представляют средства, стимулирующие бета-2-адренорецепторы бронхов: - САЛЬБУТАМОЛ (длительность эффекта - 4-6 часов); - ФЕНОТЕРОЛ (беротек; ингалятор на 300 доз по 0, 2 мг) - препарат выбора, действие длится 7-8 часов. Фармакодинамика(механизм действия). Лечебное действие адреномиметиков связано с их действием на аденилатциклазу, под влиянием которой в клетке образуется цАМФ, закрывающий кальциевый канал в мембране и тем самым тормозящий поступление кальция в клетку, либо даже способствующий его выведению. Увеличение внутриклеточного цАМФ и снижение внутри-клеточного кальция влечет за собой расслабление гладкомышечных волокон бронхов, а также торможение освобождения гистамина, серотонина, лейкотриенов и других БАВ из тучных клеток и базофилов. Для профилактики бронхоспазмов (ночных приступов бронхиальной астмы) выпускаются препараты бета-адреномиметиков пролонгированного действия (ретардированные): салметерол (сервент), формотерол, биголтерол и др. Бронхолитическими свойствами обладают также средства, блокирующие холинергическую иннервацию бронхов, в частности М-холиноблокаторы, или атропиноподобные препараты. Как бронхолитики они слабее, чем адреномиметики и при этом сгущают бронхиальный секрет. Наиболее часто из препаратов этой группы используют АТРОПИН, АТРОВЕНТ, МЕТАЦИН, ПЛАТИФИЛЛИН. В данном случае бронхолитический эффект связан с со снижением содержания цГМФ. Бронхолитический эффект может быть достигнут с помощью препаратов миотропного действия. Из числа миотропных спазмолитиков используют папаверин, но-шпу, но более часто с целью снятия спазма бронхов используют ЭУФИЛЛИН (Euphyllinum; в таб. по 0, 15; в амп. по 1 мл 24% раствора для в/м введения и в амп. по 10 мл 2, 4% раствора для введения в вену). Последний является в настоящее время основным миотропным срдством при бронхиальной астме. Он представляет собой производное теофиллина. Помимо выраженного бронхолитического эффекта, также снижает давление в малом круге кровообращения, улучшает кровоток в сердце, почках, головном мозге. Отмечается умеренный диуретический эффект. Эуфиллин оказывает возбуждающее действие на ЦНС. Применяется в таблетках внутрь для хронического лечения бронхиальной астмы. Может в этом случае вызвать диспепсию. Внутримышечное введение препарата болезненно. Внутривенный путь введения используется при бронхоспазме, астматическом статусе. В этом случае возможны головокружение, сердцебиение, снижение артериального давления. КОМБИНИРОВАННЫЕ ПРЕПАРАТЫ В последнее время в качестве бронхоспазмолитических средств широкое распространение получили препараты двойного действия: БЕРОДУАЛ и ДИТЕК. В состав беродуала входят: - бета-2-адреномиметик - ФЕНОТЕРОЛ; - М-холиноблокатор - ипратропиум бромид (АТРОВЕНТ). Целью комбинации является создание комплекса, компоненты которого имеют точками приложения различные структуры и действуют по различным механизмам, но синергичны в бронхолитическом действии. В состав дитэка входят: - бета-2-адреномиметик - ФЕНОТЕРОЛ (беротек), обладающий бронхолитическим действием; - противоаллергический препарат - КРОМОЛИН НАТРИЯ (интал), ингибирующий развитие аллергической реакции ГНТ. Таким образом, дитэк позволяет сочетать два терапевтических принципа: профилактику и купирование приступов бронхиальной астмы. Кардиотонические средства: определение, классификация. Сердечные гликозиды: механизм действия, классификация, влияние на параметры (показатели) работы сердца. Показания к назначению и правила применения сердечных гликозидов. Характеристика и применение негликозидных кардиотонических средств. Острое отравление и хроническая («дигиталисная») интоксикация сердечными гликозидами. Кардиотонические средства — лекарственные средства, увеличивающие сократимость миокарда вне зависимости от изменений пред- и постнагрузки на сердце. Группа К. с. включает: сердечные гликозиды ряд препаратов негликозидного строения. Сердечные гликозиды (греч. Glykys— сладкий) — безазотистые соединения растительного происхождения, обладающие кардиотоническим действием на декомпенсированный миокард, применяются для лечения сердечной недостаточности. Сердечные гликозиды получают из лекарственных растений — наперстянки пурпуровой наперстянки крупноцветной, наперстянки шерстистой, желтушника раскидистого, горицвета весеннего, ландыша майского, строфанта Комбе, морского лука. КЛАССИФИКАЦИЯ (по происхождению): - Гликозиды наперстянки: дигитоксин, дигоксин, целанид, лантозид - Гликозиды строфанта: строфантин К - Гликозиды горицвета: адонизид, настой травы . - Гликозиды ландыша майского: коргликон В растениях присутствуют первичные (генуинные) сердечные гликозиды. В процессе сушки и хранения растений от сердечных гликозидов отщепляется одна молекула глюкозы, при этом образуются вторичные сердечные гликозиды. В медицинской практике применяют первичные и вторичные сердечные гликозиды. Молекулы сердечных гликозидов состоят из двух частей — сахаристой (гликона) и несахаристой (агликона), соединенных эфирной связью. Гликоны влияют на фармакокинетику сердечных гликозидов. Они представлены сахарами, широко распространенными в природе, — D-глюкозой, D-фруктозой, D-ксилозой, L-рамнозой, а также сахарами, входящими в состав только сердечных гликозидов, — D-дигитоксозой, D-цимарозой, D-олеандрозой. Агликоны являются носителями биологической активности, но также влияют на фармакокинетику сердечных гликозидов. Они имеют стероидную структуру с цис-конфигурацией колец (циклопентанпергидрофенантрен). Метильные и альдегидные группы в стероидном кольце повышают кардиотоническое действие. Важное значение для фармакодинамики сердечных гликозидов имеет ненасыщенное лактоновое кольцо, присоединенное в положении С17 стероидного ядра. Фармакокинетика сердечных гликозидов зависит от их физико-химических свойств. Неполярные сердечные гликозиды хорошо растворяются в липидах и легко преодолевают клеточные мембраны, полярные вещества растворяются в воде и имеют низкую способность к проникновению через мембраны. Сердечные гликозиды накапливаются в скелетной мускулатуре, в крови сердечные гликозиды депонированы в связи с белками. Элиминация сердечных гликозидов происходит путем биотрансформации и экскреции неизмененных веществ или их метаболитов с мочой или желчью. КЛАССИФИКАЦИЯ (По фармакокинетическим параметрам): Неполярные липофильные сердечные гликозиды Дигитоксин содержит только одну гидроксильную группу в стероидном ядре. При приеме внутрь в кровь всасывается 95 — 97 % дозы дигитоксина. Полностью реабсорбируется в почечных канальцах и подвергается энтерогепатической циркуляции, обладает выраженной способностью к материальной кумуляции. Коэффициент элиминации (часть дозы, элиминируемая за сутки) составляет всего 7 %. Назначают внутрь. Его кардиотонический эффект наступает через 1,5 — 2 ч, однократно введенная доза покидает организм только спустя 14 — 21 день. Сердечные гликозиды промежуточной полярности и липофильности Дигоксин содержит два гидроксила в стероидном ядре. Биодоступность дигоксина составляет 70 — 80%, с белками плазмы связано 20 — 40 % молекул, проникновение в миокард более быстрое, чем у дигитоксина. Дигоксин выводится с мочой в неизмененном виде, умеренно кумулирует, коэффициент его элиминации равен 20 %. Лекарственные препараты ДИГОКСИН (ЛАНИКОР, НОВОДИГАЛ) и ЦЕЛАНИД (ИЗОЛАНИД; первичный гликозид наперстянки шерстистой ланатозид C) принимают внутрь (начало действия — через 40 — 60 мин) и вводят в вену (начало действия — через 10 — 20 мин). Полная терапевтическая доза элиминируется в течение 5 — 7 дней. Дигоксин является наиболее широко применяемым препаратом сердечных гликозидов благодаря «удобной» фармакокинетике и доступной методике определения концентрации в крови. Целанид обладает меньшей биодоступностью (40 — 60 %), слабым кардиотоническим эффектом и реже используется в медицинской практике. Полярные водорастворимые сердечные гликозиды Строфантин и конваллятоксин содержат 4 — 5 гидроксилов в агликоне. При приеме внутрь они практически не всасываются (биодоступность — 3 — 8 %). В крови незначительно связываются с белками. Быстро проникают в миокард. Выводятся в неизмененном виде с мочой и желчью, слабо кумулируют. Коэффициент элиминации строфантина и конваллятоксина — 40 %. Вводят в вену. Их кардиотоническое действие возникает через 3 — 10 мин. Полная терапевтическая доза элиминируется в течение двух-трех дней. К полярным сердечным гликозидам относят также гликозиды морского лука. В медицинской практике используют средство для приема внутрь МЕПРОСЦИЛЛАРИН (КЛИФТ). ФАРМАКОДИНАМИКА Влияние на сердце Сердечные гликозиды оказывают положительные — инотропный, тонотропный, отрицательные — хронотропный и дромотропный эффекты. Положительное инотропное (кардиотоническое, систолическое) действие Сердечные гликозиды обладают положительным инотропным влиянием при сердечной недостаточности, а также усиливают сокращения здорового сердца. При сердечной недостаточности сердечные гликозиды, снижая увеличенный симпатический тонус и избыточное образование катехоламинов и ангиотензина II, нормализуют частоту сердечных сокращений, способствуют расширению артерий и уменьшению их сопротивления. В итоге усиление сокращений декомпенсированного миокарда улучшает кровоснабжение органов. При лечении сердечной недостаточности рост систолического выброса обусловлен не повышенным растяжением мышечных волокон (тоногенная дилатация), а увеличением сократимости миокарда Влияние на электролитный обмен миокарда Сердечные гликозиды повышают в кардиомиоцитах содержание свободных ионов кальция. Это обусловлено рядом механизмов, среди которых основное значение имеет блокада Na+, К+-АТФ-азы — фермента сарколеммы, осуществляющего реполяризацию (восстановление потенциала покоя). Таким образом, создается дополнительный фонд свободных ионов кальция в период реполяризации. Кальцийзависимая АТФ-аза резистентна к действию сердечных гликозидов в терапевтических дозах. Влияние на энергетический обмен миокарда Сердечные гликозиды не повышают кислородный запрос миокарда на единицу выполняемой работы. Коэффициент полезного действия сердца при терапии возрастает. Это благоприятное действие обусловлено уменьшением тахикардии и растяжения стенки левого желудочка остаточным объемом крови. Сердечные гликозиды также улучшают утилизацию молочной кислоты, глюкозы, жирных кислот, повышают сопряженность окисления и фосфорилирования, синтез макроэргов и гликогена. Положительное тонотропное действие Сердечные гликозиды препятствуют миогенной дилатации желудочков при сердечной недостаточности. При их применении утрачивается значение тоногенной дилатации в обеспечении адекватного сердечного выброса, улучшаются биоэнергетика и синтез гликогена в миокарде. Отрицательное хронотропное (диастолическое) действие Сердечные гликозиды нормализуют частоту сердечных сокращений, устраняют тахикардию (развивается на фоне снижения парасимпатического тонуса и роста симпатического тонуса). Кардиртонический эффект сердечных гликозидов, создавая мощную пульсовую волну крови в период систолы левого желудочка, усиливает артериальный барорефлекс. Импульсы от артериальных барорецепторов повышают тонус блуждающего нерва, что подавляет избыточную симпатическую активность. Устраняют рефлекс Бейнбриджа, повышая возврат венозной крови в сердце. Отрицательное дромотропное действие Сердечные гликозиды замедляют проведение в атриовентрикулярном узле, так как повышают влияние блуждающего нерва и прямо удлиняют рефрактерный период. Напротив, сердечные гликозиды укорачивают рефрактерный период предсердий и волокон Пуркинье в желудочках. При фибрилляции предсердий сердечные гликозиды вызывают «дробление» волн мерцания, что увеличивает поток потенциалов действия через атриовентрикулярный узел с последующим снижением проводимости. Также сердечные гликозиды оказывают действие на: Гемодинамику (оказывают благоприятное влияние на гемодинамику у больных сердечной недостаточностью: увеличивают минутный объем крови за счет усиления сердечных сокращений и несмотря на ликвидацию тахикардии, нормализуют АД, вызывают разгрузку венозной части большого круга кровообращения, снижают венозное давление) мочегонное действие (Сердечные гликозиды уменьшают объем циркулирующей крови и ликвидируют отеки у больных сердечной недостаточностью, повышая кровоток в почках и фильтрацию первичной мочи. Они также подавляют секрецию альдостерона и вазопрессина, вследствие чего ослабляют реабсорбцию ионов натрия и воды, сохраняют в организме ионы калия.) Показания к применению В настоящее время сердечные гликозиды редко применяют при острой сердечной недостаточности, чаще — при хронической сердечной недостаточности. Они показаны больным хронической застойной сердечной недостаточностью II — IV функциональных классов с фракцией выброса менее 30 — 35 %, вызванной систолической дисфункцией левого желудочка, в сочетании с фибрилляцией предсердий. При острой сердечной недостаточности вливают в вену строфантин, коргликон или дигоксин. Их действие продолжается несколько часов, что затрудняет прекращение эффекта в случае появления интоксикации. К тому же больные острой декомпенсацией миокарда всегда принимаю г мочегонные средства, вызывающие гипокалиемию. При хронической сердечной недостаточности назначают внутрь дигоксин, целанид или дигитоксин. Эффективность терапии сердечными гликозидами оценивают согласно следующим критериям: уменьшаются клинические симптомы сердечной недостаточности (одышка, цианоз, периферические отеки и размеры печени, снижается частота сердечных сокращений до 60 — 70 в мин (в покое), повышается толерантность к физической нагрузке (сердечный ритм учащается до 120 в мин на фоне умеренной физической нагрузки, развиваются изменения на ЭКГ (удлиняется до нормы интервал РР, умеренно удлиняется интервал PQ, сокращается комплекс QRS, уплощается зубец Т, снижается сегмент 57). При назначении сердечных гликозидов внутрь необходимо учитывать их раздражающее действие и инактивацию препаратов кишечной микрофлорой и пищей. У больных с застоем крови в системе воротной вены всасывание сердечных гликозидов в кишечнике существенно замедляется. Ректальный путь введения сердечных гликозидов в настоящее время практически не применяют вследствие медленного наступления эффекта и сильного раздражения прямой кишки. При вливании сердечных гликозидов в вену следует помнить о быстром создании в крови высоких концентраций. Это увеличивает опасность передозировки и интоксикации. Для равномерного распределения в организме сердечные гликозиды вводят в вену медленно, в течение 3 — 5 мин в 10 — 20 мл 5 % раствора глюкозы. Сердечные гликозиды не вводят в мышцы из-за опасности некроза. Принципы назначения Различают полную терапевтическую и поддерживающую дозы сердечных гликозидов. Полная терапевтическая доза обеспечивает оптимальный гемодинамический и клинический эффекты согласно перечисленным критериям. Поддерживающая доза составляет ту часть полной терапевтической дозы, которая элиминируется в течение суток. Она позволяет сохранять концентрацию препаратов в крови на постоянном уровне, несмотря на кумуляцию. Рассчитывается по формуле (КЭ — коэффициент элиминации в %) В настоящее время используют медленное насыщение сердечными гликозидами. Это самый удобный и безопасный метод терапии. Больные получают сердечные гликозиды внутрь в фиксированной дозе, примерно равной поддерживающей дозе. Содержание сердечных гликозидов в крови медленно нарастает и через 5 — 8 дней в организме находится полная терапевтическая доза, а суточная элиминация восполняется поддерживающей дозой (уравновешенное состояние). Улучшение клинического состояния с уменьшением симптомов сердечной недостаточности наступает уже в первые дни лечения. Быстрое насыщение — введение больному сердечных гликозидов в полной терапевтической дозе на протяжении суток. Быстрое насыщение необходимо только при острой декомпенсации миокарда в условиях специализированного кардиологического стационара. У 40 — 50 % больных при быстром насыщении не удается избежать интоксикации. Умеренно быстрое насыщение проводят в течение трех дней. В первые сутки больной принимает 50% средней полной терапевтической дозы, во вторые сутки — также примерно 50 %, в третий день — оставшуюся дозу для достижения наилучшего эффекта, с 4-го дня переходят на поддерживающий режим. |