Тема 27. Всякое.. 1. Основы номенклатуры гетероцикличексих соединений
 Скачать 0.51 Mb.
|
|
МОСКОВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ имени М.В.Ломоносова ХИМИЧЕСКИЙ ФАКУЛЬТЕТ М.А.Юровская, А.В.Куркин, Н.В.Лукашёв ХИМИЯ АРОМАТИЧЕСКИХ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ Методическая разработка для студентов 3 курса) Москва 2007 г. Оглавление Введение 3 1. Основы номенклатуры гетероцикличексих соединений 3 2 Пятичленные гетероциклы с одним гетероатомом 6 2.1. Пиррол, фуран и тиофен в природе 6 2.2. Методы синтеза пятичленных гетероциклов с одним гетероатомом 7 2.3. Химические свойства пятичленных гетероциклов с одним гетероатомом 12 2.3.1. Электрофильное замещение в пирроле, фуране и тиофене 13 2.3.2. Особенности химических свойств пиррола 15 2.3.3. Особенности химических свойств фурана 18 2.3.4. Особенности химических свойств тиофена 19 2.3.5. Реакции С-металлированных пятичленных гетероциклов 20 3. Конденсированные пятичленные гетероциклы с одним гетероатомом 21 3.1. Индолы в природе 21 3.2. Синтез индолов 22 3.3. Химические свойства индолов 23 4. Пятичленные гетероциклы с двумя гетероатомами 25 4.1. Азолы 25 4.2. Азолы 26 4.2.1. Таутомерия и химические свойства азолов 26 5. Шестичленные гетероциклы с одним гетероатомом 28 5.1. Пиридин 28 5.1.1. Методы синтеза пиридинов 29 5.1.2. Химические свойства пиридинов 31 6. Конденсированные гетероциклы с одним гетероатомом 37 6.1. Хинолины 37 6.1.1. Методы получения хинолинов 38 6.2. Изохинолины 39 6.2.1. Методы получения изохинолинов 40 6.3. Химические свойства хинолинов и изохинолинов 41 7. Шестичленные гетероциклы с двумя атомами азота 45 7.1. Пиримидины 45 7.1.1. Химические свойства производных пиримидина 46 8. Биядерные гетероциклы с несколькими атомами азота 47 8.1. Пурин 47 9. Нуклеиновые кислоты, нуклеозиды, нуклеотиды 48 9.1. Строение нуклеиновых кислот Список литературы 52 Введение Настоящая методическая разработка является пособием для студентов 3 курса Химического факультета МГУ при изучении химии гетероциклических соединений в рамках общего курса органической химии. Химия гетероциклов представляет собой одну из самых увлекательных и важных областей органической химии. Достаточно сказать, что из наиболее известных и широко применяемых лекарственных средств природного и синтетического происхождения более 60% являются гетероциклическими соединениями. Наличие гетероатома в цикле вносит неповторимое своеобразие в химические свойства и определяет специфику методов синтеза. Несмотря на специфичность этих методов, в основе каждого из них лежат известные из общего курса органической химии принципы реакционной способности и взаимодействия основных органических функциональных групп. Поэтому приобретенные студентами в процессе учебы знания общей органической химии позволят им без труда освоить синтетические методы и приемы построения гетероциклических соединений. Многообразие гетероциклических соединений обусловлено возможностями вариаций числа и характера гетероатомов в молекуле размера цикла степени ненасыщенности, которая определяет наличие или отсутствие ароматичности возможностью существования конденсированных структур Основное внимание в методической разработке уделено наиболее распространенным методам синтеза и химическим свойствам основных классов ароматических гетероциклических структур. Такой выбор обусловлен тем, что именно ароматические гетероциклы проявляют специфические, присущие только этим классам соединений, химические свойства, тогда как свойства насыщенных структур или ненасыщенных неароматических гетероциклов, как правило, подобны их ациклическим аналогам. Сведения о нахождении гетероциклических соединений в природных объектах, о лекарственных средствах, содержащих гетероциклы и другая второстепенная, на наш взгляд, информация выделена мелким шрифтом и предназначена для развития общей эрудиции, а не для запоминания и выучивания. 1. Основы номенклатуры гетероциклических соединений Систематическая номенклатура, наиболее широко используемая для моноциклических гетероциклов, основана на системе, введенной Ганчем и Видеманом еще в XIX веке. С тех пор она несколько раз пересматривалась и расширялась. Cовременная версия этой системы (расширенная или пересмотренная система Ганча-Видемана ) опубликована в 1983 г. и известна как Рекомендации 1982» IUPAC (“Revision of the extended Hantsch-Wideman system of nomenclature for heteromonocycles”). По этой системе название гетероцикла строится путем объединения стандартного префикса или префиксов (так называемых «а»-термов, т.к. все они происходят от названия элементов добавлением окончания а, см табл. 2), обозначающих гетероатомы и стандартной основы, указывающей на размер цикла и на то, насыщенный он или нет (табл. 1). В русскоязычной химической литературе эту часть названия гетеромоноцикла (те. основу) часто называют корнем, а иногда - даже суффиксом. В дальнейшем при ее обозначении мы будем придерживаться хотя и неточного, но устоявшегося в русскоязычной литературе термина корень, за исключением пояснений к табл. 2, 3, где использована терминология IUPAC. Первый слог большинства основ (те. истинный корень названия) образован удалением нескольких букв от соответствующего греческого числительного (табл. 1, корни «ир», «ет», «еп». ). Основы «ол» для пятичленного и «ин» для шестичленного ненасыщенных циклов происходят от окончаний тривиальных названий наиболее распространенных азотистых гетероциклов соответствующего размера. Таблица 1. Происхождение первого слога (корня) основ в системе Ганча- Видемана Число звеньев Слог (корень) Его происхождение 3 ир (ir) три (tri) 4 ет (et) тетра (tetra) 5 ол (ole) пиррол (pyrrole) 6 ин (ine) пиридин (pyridine) 7 еп (ep) гепта (hepta) Список наиболее употребляемых префиксов в порядке падающего старшинства приведен в табл. 2, а основы названий (корни с суффиксами) перечислены в табл. 3. Таблица 2. Система Ганча-Видемана: префиксы («а»-термы) в порядке падающего старшинства Элемент Валентность Префикс Кислород II Окса Сера II Тиа Азот III Аза Фосфор III Фосфа Кремний IV Сила Бор III Бора Последняя буква а опускается, если за префиксом следует гласная буква Таблица 3. Система Ганча-Видемана: основы названий (корни с суффиксами) Размер цикла Ненасыщенный цикл Насыщенный цикл 3 ирен 1 иран 2 4 ет етан 2 5 ол олан 2 6 ин, инин 3 ан, инан 4,5 7 епин епан 5 1 Основу «ирин» обычно используют для обозначения трехчленных циклов с атомом азота 2 Основы «иридин», «етидин» и «олидин» - для 3-, 4- и членных циклов, соответственно, содержащих атом азота 3 Основу «инин» - для бор- и фосфорсодержащих гетероциклов 4 Основа ан используется, если следует непосредственно за префиксом «окс». «ти». Для насыщенных шестичленных азот, кремний, бор, фосфорсодержащих моногетероциклов используется основа «инан», если префиксы, обозначающие эти элементы, стоят непосредственно перед основой. 5 До Рекомендации 1982 г) насыщенные 6- и более- членные азотистые гетероциклы называли с помощью префикса «пергидро», добавлявшегося к названию ненасыщенного соединения. В практике СА (Chemical Abstracts) часто используют префиксы «тетрагидро», «гексагидро» и т.д. , указывающие точное число присоединенных атомов водорода к молекуле ненасыщенного соединения. Таким образом, для шести- и более членных гетеромоноциклов терминальное (концевое) «ин» указывает на ненасыщенность цикла. Терминальные «идин» используются в случае полностью гидрированных 3-, 4- и членных азотистых моноциклов. Терминальное ан относится к остальным полностью гидрированным гетеромоноциклам. Положение единственного гетероатома определяет нумерацию моноциклического соединения, начинающуюся с этого гетероатома. Два или более одинаковых гетероатома обозначаются приставками «ди», три и т.д., помещенными перед соответствующим «а»-термом. Цифровые локанты (указатели, определяющие положения гетероатомов в кольце, ставятся перед названием. Если есть выбор, те. возможны различные варианты нумерации, то ее проводят таким образом, чтобы получить наименьший набор локантов. Если в кольце имеются два или более различных гетероатома, префиксы перечисляются в том порядке, в каком они приведены в табл. 2. Нумерация начинается со старшего гетероатома, те. гетероатом, стоящий выше остальных в табл. 2, должен получить наименьший из возможных номеров - первый. Некоторые примеры систематических названий гетеромоноциклов приведены на рисунке 5 S 1 2 3 O 1 2 3 S 2 1 3 4 5 6 7 N N O O 1 2 3 4 5 4 1 2 3 тиирeн оксиран тиeпан 1,3-диазeт 1,3-диоксалан N N N 1 2 3 4 5 6 1,2,4-триазин N H азиридин Общепринятые и тривиальные названия и нумерация атомов приведены в каждом разделе для всех рассматриваемых гетероциклов. 2. Пятичленные гетероциклы с одним гетероатомом z Z=O фуран, Z=S тиофен, Z=NH пиррол. Пиррол, фуран и тиофен в природе Пиррол входит в состав порфирина (I), на основе которого построен гем (II) – пигмент крови, обеспечивающий процесс дыхания, хлорофилла (III) – зелёного пигмента растений, ответственного за процесс фотосинтеза, витамина В (IV), пигментов желчи и др. Гем также входит в состав цитохромов – ферментов, обеспечивающих перенос электронов, а следовательно, процессов окисления и восстановления в биохимических реакциях. Хлорофилл и гемм синтезируются в живой клетке из порфобилиногена (V). N N H NH N порфирин N N N N Fe Me Me Me Me HO 2 C HO 2 C гeм I II N H N H 2 CO 2 H HO 2 C V порфобилиногeн 6 N N N N Mg Me Me Et Me Me O H H H MeO 2 C O O C 20 H 39 хлорофилл-а III - N N Me Me O N N N N Me Me Me H Me O N H O Me H P O O O H CONH 2 CONH 2 H Me CONH 2 H O H H Me Co CONH 2 H Me H 2 NOC Me H H 2 NOC H .. CH 2 OH витамин В 12 IV 2 + CN Тетрагидрофурановое кольцо входит в состав витамина С (VI), фурфурилтиол (VII) определяет запах жареного кофе, ранитидин (VIII) – один из наиболее коммерчески успешных медицинских препаратов, используемый для лечения язвы желудка. аскорбиновая кислота витамин С VI O CH 2 SH фурфурилтиол VII O S N H NHMe NO 2 MeNH ранитидин VIII (+)-Биотин (IX, витамин Н) содержит тетрагидротиофеновый цикли представляет собой наиболее важное природное производное тиофеновой кислоты. Он содержится в дрожжах и яйцах. биотин (витамин Н IX 2.2. Методы синтеза пятичленных гетероциклов с одним гетероатомом Общий метод синтеза таких гетероциклов основан на использовании в качестве исходных дикарбонильных соединений (метод Пааля-Кнорра). Пирролы образуются по схеме N H Me Me N Me Me R Me O O Me RNH 2 NH 3 PhH Реакция с аммиаком или первичными аминами позволяет получать либо незамещенные пирролы, либо N-алкилпирролы с хорошими выходами. Наиболее вероятный механизм процесса включает следующие стадии Me O O Me + RNH 2 Me O OH Me NHR Me O NR Me - H 2 O Me O NHR Me N Me O H Me R N Me Me R : - Нуклеофильная атака аминогруппой по карбонильному центру приводит к образованию полуаминаля 1, который при отщеплении воды образует имин 2, изомеризующийся в енамин 3. За счет нуклеофильной атаки аминогруппой енамина по второму карбонильному центру происходит циклизация в дигидропиррол 4, который ароматизуется в пиррол 5 за счет отщепления воды. Элиминирование воды на последней стадии происходит очень легко, т.к. приводит к энергетически выгодной ароматической структуре. Аналогично происходит образование фуранов (Z=O) из 1,4- дикарбонильных соединений в кислой среде O O OH Ограничения метода связаны лишь с доступностью дикарбонильных соединений. Если они доступны, то циклоконденсация идет сочень высокими выходами, например O Bu Bu TsOH PhH, 80% t- -t O Очевидно, что использование 1,4-диальдегидов (или их скрытых форм, например, ацеталей) дает возможность получать незамещенные фураны: Аналогично по методу Пааля – Кнорра происходит и образование тиофенов: или Выходы значительно растут при использовании в качестве осерняющего агента реактива Лоуссона. Реактив Лоуссона В 1936 году Юрий Константинович Юрьев – профессор нашего университета – обнаружил взаимные превращения фурана, пиррола и тиофена друг в друга в каталитических условиях при высоких температурах (реакция Юрьева. Наилучшие результаты дают превращения фурана. При превращениях пиррола и тиофена выходы новых гетероциклических соединений очень низкие. S O N H H 2 O H 2 S H 2 O NH 3 H 2 S NH 3 Al 2 O 3 , Перечисленные выше способы являются общими методами синтеза всех трех пятичленных гетероциклов. Однако для каждого из них в отдельности существуют и специфические методы получения. Синтез Кнорра – циклоконденсация α- аминокарбонильных и дикарбонильных соединений в щелочных средах. Для предотвращения димеризации свободных α-аминокарбонильных соединений в пиразины их используют в виде солей. Аминокетоны генерируют in situ в реакционной среде при подщелачивании. Процесс идет последующей схеме NH 3 O Me + Cl - + O CO 2 Me CO 2 Et KOH H 2 O N H Me CO 2 H CO 2 Et 53% KOH 1 дн N H Me CO 2 H 60% N H Me 73% 6 Образующееся в результате реакции производное пиррола 6 можно превратить в 3- метилпиррол, поскольку пирролкарбоновые кислоты (а также фуранкарбоновые кислоты, см. ниже) при 180-200 о С легко декарбоксилируются Трудности, связанные с применением α-аминокарбонильных соединений, можно преодолеть, синтезируя их в реакционной среде в присутствии второго компонента (1,3- дикарбонильного соединения. Например, в качестве предшественника аминокетона можно использовать монооксим α-кетоальдегида, восстанавливая его цинком в уксусной кислоте или метабисульфитом натрия. Последовательность стадий в этом процессе точно не установлена. Эта модификация позволяет использовать в качестве единственного исходного 1,3- дикарбонильное соединение, благодаря его способности образовывать при нитрозировании оксимы. Так, обработка 2 моль ацетоуксусного эфира 1 моль NaNO 2 в уксусной кислоте с последующим восстановлением цинком приводит к, так называемому, пирролу Кнорра. N H Me Me CO 2 Et EtO 2 C + MeCOCH 2 CO 2 Et 1 моль NaNO 2 AcOH 2 моль NHOH O Me EtO 2 C O Me CO 2 Et Zn AcOH + NH 2 O Me EtO 2 C O Me CO 2 Et 70% Широко известен специфический метод синтеза фурфурола (фуран-2-карбальдегида) кислотным гидролизом пентозосодержащих полисахаридов, добываемых из доступного природного сырья (оболочки семян, овес, кукурузные початки, капуста, сахарный тростник. Процесс идет с количественным выходом по схеме CHO OH H H O H OH H CH 2 OH 12% Образующийся фурфурол может быть двумя путями превращен в незамещенный фуран 10 O CHO Ni 280 o C O 1. NaOH O HO 2 C O 200 o C 75% 86-90% Путь А Путь В. Реакция Канниццарро позволяет с хорошим выходом превратить фурфурол в фуран-2-карбоновую кислоту, которая термически декарбоксилируется с образованием фурана (путь А, в результате каталитического декарбонилирования фурфурола (в качестве катализатора используется никель) также образуется фуран (путь В. Широко используется для получения фуранов метод Фейста-Бенáри – взаимодействие α-галогенкарбонильных и дикарбонильных соединений в присутствии оснований. Процесс образования 3-ацилфуранов упрощенно включает в себя альдольную конденсацию, причем в роли карбонильной компоненты выступает α-хлоркетон, а метиленовой – дикарбонильное соединение. Затем происходит внутримолекулярная циклизация нуклеофильное замещение хлора енолят-анионом) и ароматизация с отщеплением воды. O H H Cl + O O H H H -H 2 O O O - Cl - O O O H H H Cl Следует иметь ввиду, что необходимые для синтеза фуранов по Паалю- Кнорру дикарбонильные соединения получают реакцией 1,3- дикарбонильных соединений с α-галогенкарбонильными. MeCOCH 2 Cl + MeCOCH 2 |