Тема 27. Всякое.. 1. Основы номенклатуры гетероцикличексих соединений
 Скачать 0.51 Mb.
|
|
3 C OH линалоол Для пиридина характерно образование комплексов с кислотами Льюиса, которые в большинстве своем служат мягкими электрофильными агентами N + SO 3 N + BH 3 N + NO 2 N + F - - BF 4 - CF 3 SO 3 - cульфирующий мягкий мягкий фторирующий агент восстановитель нитрующий агент агент Реакции электрофильного замещения для пиридина идут с большим трудом, что обусловлено дефицитностью ядра и способностью атома азота образовывать соли с протонными кислотами и комплексы с кислотами Льюиса. Атака электрофила идет по положению 3. По способности к электрофильному замещению пиридин напоминает нитробензол. Несмотря на то, что в резонансной стабилизации промежуточного катиона при электрофильной атаке участвует одинаковое число мезомерных структур как при замещении по положению 3, таки по положениями, в последнем случае катионы с положительным зарядом на иминном атоме азота крайне невыгодны. В силу указанных выше причин реакции электрофильного замещения для пиридина идут в жестких условиях и часто с низкими выходами N N NO 2 KNO 3 , SO 3 200 o C 5% RX, RCOX AlCl 3 N Cl Cl 2 2 моль кат. Так, только процессы галогенирования и сульфирования в указанных условиях идут с удовлетворительными выходами, а алкилирование и ацилирование по Фриделю-Крафтсу вообще осуществить не удается. Введение электронодонорных заместителей облегчает течение процесса электрофильного замещения. Так, 2,4,6-триметилпиридин (симм-коллидин) нитруется нитратом калия в олеуме уже при 100 о С с выходами 60-70%. Алкокси- и гидрокси-группы не только существенно облегчают электрофильное замещение, но и ориентируют его в орто- и пара-положения по отношению к этим заместителям N OMe E + N OMe E N E OMe N OMe E + N H O N OH NO 2 + N H O NO 2 N H O O 2 N + N H O NO 2 O 2 N Комплексообразования электрофильных агентов по атому азота пиридина можно избежать, если ввести в положения 2 и 6 объемные заместители, которые в силу стерических факторов будут препятствовать координации по атому азота. Так, сульфирование 2,6-ди-трет-бутилпиридина идет чрезвычайно легко уже при -10 о С. N - Образование оксидов пиридина путём его обработки надкарбоновыми кислотами (например надуксусной, получаемой in из АсОН и конц. НО) облегчает электрофильное замещение и меняет его ориентацию. Можно провести аналогию между распределением электронной плотности в оксиде пиридина и фенолят анионе N O + _ N O + _ и.т.д. N O + _ N O + _ N O + _ A B C D Однако, даже для оксидов пиридинов электрофильное замещение проходит в довольно жёстких условиях. Если учесть возможность последующей дезоксигенации под действием POCl 3 или NO, то такой синтетический подход очень удобен для получения пиридинов, содержащих заместители в α- и положениях или дым. конц. H 2 SO 4 , При протонировании оксида по атому кислорода электрофильное замещение может идти и по положению 3 (вклад предельных структур D и Е, например N O + Br 2 , олeум, 70 O C N O Br + N O SO 3 H + 60% 63% олeум, HgSO 4 240 O C _ _ _ Альтернативным путем введения электрофилов в ядро пиридина является использование литиированных производных, хотя этот метод менее распространен в пиридиновом ряду по сравнению с пятичленными гетероциклами. 3-Литийпиридин получают обменной реакцией из 3- бромпиридина: N Br BuLi - Использование комплекса пиридина с гексафторацетоном позволяет провести селективное литиирование по положению 2: Наличие 3-алоксигруппы также облегчает литиирование в положение 2: N OEt BuLi, -40 o C Me 2 N(CH 2 )NMe 2 N OEt Li E + N OEt E Электроноакцепторный характер пиридинового ядра приводит к увеличению С-Н кислотности в 4- и 2-метилзамещенных пиридинах ив- и 2-метилзамещенных хинолинах, глава 5) Скорости протонного обмена в системе МеОН/МеОNa для 4-, 2- и 3-алкилпиридинов равны соответственно 1800, 130, 1. Образующиеся при депротонировании α- и алкильных групп анионы по своим свойствам аналогичны енолят-анионам, что позволяет использовать их в качестве метиленовой компоненты в конденсациях с карбонильными соединениями. N Me N O Me 1. ЛДА ТГФ, -20 0 C 2. MeCONMe 2 85% N CO 2 Et 1. ЛДА ТГФ, -20 0 C 2. Cl O OEt Соответственно 2-винилпиридины проявляют свойства акцепторов Михаэля, например, при реакции с СН-кислотными соединениями N CH 2 (CO 2 Et) 2 NaOEt, EtOH, Наиболее характерными для пиридинов являются реакции нуклеофильного замещения. Нуклеофильное замещение идет по положениями. Механизм процесса – присоединение-отщепление. Факторы скорости нуклеофильного замещения в хлорпиридинах, хлорпиридиниевых солях в сравнении с хлорнитробензолами: N Cl N Cl N Cl 2.76 10 8 . 9.12 10 4 7.43 10 9 . . N Me Cl + N Me Cl + N Me Cl + 1.28 10 23 2.62 10 13 4.23 10 19 . . . NO 2 Cl NO 2 Cl NO 2 Cl 2.10 10 10 5.64 10 5 7.05 Аналогичная тенденция наблюдается и для 2-, 3- и 4- галогенхинолинов (глава 6) Нуклеофильное замещение гидрид-иона на аминогруппу под действием амида натрия известно как реакция Чичибабина : Элиминирование гидрид-иона, который не является независимой кинетической единицей, происходить не может. Элиминирование газообразного водорода в отсутствие окислителя происходит по сложному механизму. Для удаления гидрид-иона также возможно использование окислителей. В последние годы в качестве окислителя с успехом используют перманганат калия (работы Ван дер Пласа). Соли пиридиния могут подвергаться гидроксилированию, приводящему к образованию 1-алкилпиридонов-2. Процесс идет аналогично аминированию, в качестве окислителя используют K 3 [Fe(CN) 6 ]. N R + OH - N R H OH K 3 FeCN 6 N R O 6. Конденсированные шестичленные гетероциклы с одним гетероатомом 6.1. Хинолины Спектры ЯМР НС, м.д. N 8.0 (136) 7.3 (122) 8.8 (Важнейший алкалоид, содержащий хинолиновое кольцо – хинин (XXIV). Он был выделен монахами из коры хинного дерева еще в XVI веке и использовался в качестве лекарственного средства против малярии. В небольших количествах хинин добавляют в тоник для придания ему горького вкуса. хинин 37 6.1.1. Методы получения хинолинов Основным в синтезе хинолинов является аннелирование пиридинового ядра к бензольному. В данной разработке будут рассмотрены только два из большого количества методов синтеза хинолинов. Самый старый способ синтеза - синтез Скраупа заключается в нагревании анилина с глицерином и серной кислотой, которая действует как дегидратирующий агент и кислотный катализатор. Дегидратация глицерина приводит к образованию α,β- непредельного альдегида – акролеина. В дальнейшем, по-видимому, происходит присоединение анилина по Михаэлю к активированной двойной связи акролеина. Последующее электрофильное замыкание цикла требует кислотного катализа. Для окисления образующейся гидрированной структуры используют нитробензол того же строения, что и исходный анилин. Реакция сильно экзотермична, поэтому обычно добавляют замедлитель процесса – сульфат железа. HOCH 2 CH(OH)CH 2 OH H 2 SO 4 CH 2 =CHCHO PhNH 2 N H O H H + N H OH -H 2 O, -H 2 нитробeнзол N 85% Единственным ограничением метода служит наличие в ароматическом субстрате ацидофобных групп. В качестве дегидрирующих агентов можно использовать не только нитробензолы, но и другие окислители (например, As 2 O 5 ). В модификации Дебнера-Миллера вместо акролеина используются непредельные альдегиды и кетоны, что вызывает большее число вариаций реакционных путей. В качестве катализатора используют HCl и ZnCl 2 . В этом варианте синтеза также необходима стадия окисления дегидрирование происходит за счет переноса водорода к основанию Шиффа, присутствующему в реакционной среде. Реакция идет региоспецифично. Так, например, при использовании кротонового альдегида образуется исключительно 2-, а не 4-метилизохинолин. Аналогично из п-толуидина и метилвинилкетона с высоким выходом удается получить лишь 4,6-диметилхинолин, в то время как не обнаруживается присутствия изомерного 2,6-диметилхинолина: На основании этих данных было высказано предположение, что первоначальным актом процесса является присоединение по Михаэлю анилина по двойной связи непредельного карбонильного соединения, как это было постулировано в синтезе Скраупа. Однако существуют и другие предложения по поводу механизма реакции (см. напр. Джилкрист, с. Существует также несколько вариантов проведения реакции Дёбнера- Миллера, например, если в качестве исходных соединений взять ароматический амин и смесь двух насыщенных альдегидов или ароматический амин и смесь насыщенного альдегида и метилкетона (получение 2,4-дизамещенных хинолинов, вариант Бейера). 6.2. Изохинолины N 1 2 3 4 5 7 8 1a 4a 6 Папаверин (XXV) – один из алкалоидов опиумного мака и известное лекарственное средство нo-шпа (XXVI) содержат в своём составе изохинолиновое кольцо. Оба эти соединения обладают спазмолитическим действием (снимают спазмы) расслабляют гладкую мускулатуру и расширяют сосуды. Но-шпа медленнее разлагается в организме, что обеспечивает более длительный эффект. N MeO MeO OMe OMe NH EtO EtO OEt OEt папавeрин но-шпа XXV XXVI 6.2.1. Методы получения изохинолинов Мы рассмотрим только синтез Бишлера-Напиральского, в котором используют в качестве исходного соединения фенилэтиламин, а второй компонентой в этом случае выступает хлорангидрид кислоты, что дает возможность получения замещенных изохинолинов. Ацилированние фенилэтиламинов с последующей циклизацией под действием кислот Льюиса (P 2 O 5 , PCl 3 , PCl 5 ) приводит к 3,4-дигидроизохинолинам, легко дегидрирующимся в ароматические структуры. Циклизация в этом случае – обычный электрофильный процесс, поэтому она плохо идет при наличии в бензольном кольце электроноакцепторных заместителей. Из мета-замещенных фенилэтиламинов образуются только изомеры, то есть циклизация идет исключительно в пара-положение по отношению к заместителю. NH O MeO Ph N Ph MeO POCl 3 При наличии электроноакцепторных заместителей в ядре даже в очень жестких условиях образуются лишь следы продукта циклизации NH O Ph O 2 N N Ph O 2 N POCl 3 210 o C 5% 40 6.3. Химические свойства хинолинов и изохинолинов Химические свойства хинолинов и изохинолинов имеют много общего со свойствами пиридинов, однако, существуют некоторые особенности, обусловленные наличием аннелированного бензольного кольца. Атомы азота в хинолине (рКа 4.94) и изохинолине (рКа 5.40) обладают основными свойствами. Аналогично пиридину, они легко протонируются, кватернизуются, образуют комплексы с кислотами Льюиса (BF 3 , SO 3 и т.п.). Электрофильное замещение в хинолинах и изохинолинах идет только по бензольному кольцу в положения 5 и 8, все реакции идут в катионах хинолиния и изохинолиния. Селективное электрофильное замещение именно по бензольному кольцу вполне логично, т.к. аннелированный пиридиниевый фрагмент этих бициклов, как известно, дезактивирован к электрофильной атаке. Электрофил Реагенты и условия Основные продукты Хинолин D + D 2 SO 4 (70%), 150 o C 8- NO 2 + HNO 3 , H 2 SO 4 , 0 o C 5- и 8- (1:1) Br + Br 2 , AlCl 3 , 80 o C 5-* SO 3 H 2 SO 4 , SO 3 , 90 o C 8-** Изохинолин D + D 2 SO 4 (90%), 180 o C 5- NO 2 + HNO 3 , H 2 SO 4 , 0 o C 5- и 8- (9:1) Br + Br 2 , AlCl 3 , 75 o C 5-*** (78%) * образуется некоторое количество 8-бромхинолина; при избытке брома получают 86% 5,8-дибромхинолина ** при 220 о С образуется 5-хинолинсульфокислота, при 300 о С 5- и 8- сульфопроизводные перегруппировываются в термодинамически более стабильный 6- изомер *** при использовании 2 моль брома образуется 5,8-дибромизохинолин. Есть несколько исключений, когда электрофильные заместители вступают в пиридиновое кольцо хинолина и изохинолина, однако эти реакции идут сочень низкими выходами При нагревании гидрохлоридов хинолина и изохинолина с бромом в нитробензоле также образуются продукты замещения по пиридиновому фрагменту – 3-бромхинолин и 4- бромизохинолин соответственно 41 N N Br Br 2 N Br + Br - N Br H Br Br 2 Br + N Br Br Br - Атомы азота в пиридиновом фрагменте молекул этих гетероциклов активируют их к нуклеофильному замещению, которое для хинолина идет в положения 2 и 4, а для изохинолина – в положение 1. Нуклеофильное замещение в положение 3 изохинолина невыгодно, так как делокализация отрицательного заряда с участием гетероатома приводит к нарушению ароматичности системы. Нуклеофильное замещение для хинолина и изохинолина идет по механизму присоединения-элиминирования. Замещение атома хлора на алкокси-, фенилсульфо-, амино- и другие группы (в том числе карбанионы) можно проводить селективно с учетом различной способности атомов хлора к нуклеофильному замещению в различных положениях бицикла: N Cl Cl PhCH 2 CN NaNH 2 N Cl Ph CN N Cl Cl CH 2 (CO 2 Et) 2 NaH, Замещение гидрид-иона идёт аналогично реакции Чичибабина в пиридиновом ряду 42 N R NaNH 2 N жидк. NH 3 N NH 2 Ba(NH 2 ) 2 жидк. NH 3 R = H N NH 2 NaNH 2 жидк. NH 3 R = Аминирование незамещенных хинолинов амидом натрия в диметиланилине идет с низкими выходами, существенно лучшие результаты дает использование амида бария в жидком аммиаке. Аминирование замещенных хинолинов идет по положению 4 существенно легче, чем в пиридине. Гидроксилирование хинолина сухим КОН в жестких условиях приводит к получению хинолона-2, при использовании для этих целей гипохлорита натрия реакция протекает существенно легче, так как в промежуточно образующемся катионе N- хлорхинолиния облегчается нуклеофильное замещение. N KOH 225 o C N OH K + - N O - K + N H O N Cl NaOCl + N Cl OH - Основным отличием хинолинов и изохинолинов от пиридинов является их склонность к реакциям присоединения по кольцу, содержащему гетероатом. Координация электрофила по атому азота ведет к присоединению нуклеофила по соседнему положению Так, гидроксид N-метилхинолиния существует в равновесии с продуктом присоединения – псевдооснованием Восстановление хинолинов и изохинолинов алюмогидридом лития приводит к нестойким 1,2-дигидроструктурам, которые легко диспропорционируют. При использовании в качестве восстановителя олова в соляной кислоте или при каталитическом гидрировании образуются устойчивые 1,2,3,4-тетрагидрохинолины и изохинолины. Окисление хинолинов и изохинолинов перманганатом калия в щелочной среде приводит, как правило, к разрушению бензольного кольца и образованию пиридинкарбоновых кислот. Однако, в зависимости от строения соединения, может быть окислено и пиридиновое кольцо. Образующаяся при окислении хинолина дикарбоновая кислота декарбоксилируется с образованием никотиновой кислоты. При окислении изохинолина в тех же условиях соответствующая дикарбоновая кислота образуется в смеси с ее ангидридом. N N N CO 2 H CO 2 H N CO 2 H KMnO 4 (OH ) - KMnO 4 (OH Окисление хинолинов пероксидом водорода или надкислотами приводит к образованию оксидов, в которых, также как ив ряду пиридина, облегчается электрофильное замещение и меняется его ориентация. Так, N- оксид хинолина легко нитруется в положение 4. Как известно, оксидная группировка способствует и нуклеофильному замещению, что дает возможность легко замещать, например, введенную электрофильно нитрогруппу на различные нуклеофилы: или RCO |