Тема 27. Всякое.. 1. Основы номенклатуры гетероцикличексих соединений
 Скачать 0.51 Mb.
|
|
CO 2 Et KI/EtONa/EtOH Me Me O O CO 2 Et 100-150 o C (CO 2 H) 2 O Me Me CO 2 Et 90% (Пааль-Кнорр) (Фейст-Бенари) NaOH/H 2 O Cl Me O CO 2 Et Me O H O Me CO 2 Et Me 10% На примере реакции хлорацетона с ацетоуксусным эфиром показано, что можно, в зависимости от условий процесса, сначала получить 1,4- дикарбонильное соединение и из него фуран (Пааль-Кнорр), или сразу синтезировать изомерный фуран по Фейсту-Бенáри. Водная среда способствует альдольной конденсации, а, следовательно, и реакции Фейста- Бенáри Специфический промышленный метод синтеза тиофенов из алканов и серы требует очень жестких условий n-C 4 H 10 + 4S 700 o C S По-видимому, на первой стадии происходит хорошо известное дегидрирование углеводородов серой с последующим присоединением сероводорода к ненасыщенным структурам. Способ применим для углеводородов, содержащих не более 5 атомов углерода, для остальных в этих условиях идет крекинг. Более продуктивный подход к формированию тиофенового ядра заключается во взаимодействии диэтилтиоацетата 7 с дикарбонильными соединениями в присутствии оснований, в том числе и с эфирами щавелевой кислоты (метод Хинсберга): O O OEt EtO S CO 2 Et EtO 2 C + 1. MeONa 2. Me 2 SO 4 3. Формальная схема реакции включает в себя образование под действием основания бинуклеофильного дианиона из диэтилтиоацетата , который конденсируется по электрофильным карбонильным центрам второго компонента реакции. 2.3. Химические свойства пятичленных гетероциклов с одним гетероатомом Пиррол, тиофен и фуран - электронные избыточные ароматические системы, подчиняющиеся правилу ароматичности Хюккеля. Ароматический секстет электронов образован в них за счет электронов двойных связей и неподеленной пары электронов гетероатома. Шесть электронов приходятся в них на пять атомов цикла, что и делает их электроноизбыточными. Электроотрицательности элементов N 3.0 O 3.5 S 2.6 Данные спектров ЯМР НС м.д. Данные спектров ЯМР Ни С смещение сигналов протонов и ядер Св сильное поле по сравнению с бензолом, для которого эти величины составляют 7.27 и 129 м.д. соответственно) и сравнение дипольных моментов насыщенных и ароматических пятичленных гетероциклов свидетельствуют о смещении электронов от гетероатома в ароматическое кольцо. O S N H 6.2 6.6 (108) (117) 6.3 7.4 (110) (144) 7.1 7.2 (127) (Дипольные моменты N H N H S S O O 1.55 D 1.57D 0.57 D 1.87 D 0.71 D 1.72 Обратите внимание, что в фуране и тиофене дипольный момент меньше, чем в соответствующих им тетрагидрофуране и тетрагидротиофене, в то время как в пирроле дипольный момент вообще меняет направление за счёт сильного вовлечения неподелённой пары электронов азота в секстет ароматического кольца. Несмотря на это, нельзя считать пиррол наиболее ароматическим соединением среди трёх рассматриваемых гетероциклов, потому что под ароматичностью мы понимаем совокупность свойств, в том числе и такой признак ароматичности, как участие в реакциях электрофильного замещения вместо реакций присоединения, отсутствие диеновых свойств. В соответствии с этим наибольшей ароматичностью обладают тиофен и пиррола в наименьшей степени фуран, для которого свойства диена (присоединение, реакция Дильса-Адлера) являются весьма характерными. 2.3.1 Электрофильное замещение в пирроле, фуране и тиофене Особенностями пиррола, фурана и тиофена является их высокая реакционная способность по отношению к классическим электрофилам. Электрофильное замещение идет, как правило, по положению 2. N H H E N H H E + + N H E + H N H H E + N H E + H Как видно из приведенной выше схемы, в случае замещения по положению Св делокализации промежуточного карбокатиона принимают участие три мезомерные структуры, тогда как при реакции по положению 3 – только две. Расчёты по методу МО также показывают, что ВЗМО имеет наибольшие коэффициенты именно на атомах Си С (5) По реакционной способности по отношению к электрофилам пиррол напоминает активированные ароматические субстраты (фенол или ароматические амины, например, он ацилируется в отсутствие катализатора и реагирует со слабыми электрофилами, такими как соли диазония, давая продукты азосочетания. Пиррол более реакционноспособен, чем фуран фактор скорости 10 5 ), тиофен значительно менее реакционноспособен, чем фуран (фактор скорости 10 5 ), но более реакционноспособен, чем бензол фактор скорости 10 3 -10 Особенностью пиррола является его ацидофобность, обусловленная тем, что образующийся при протонировании в кислых средах катион атакует следующую молекулу пиррола, вновь образующийся катион снова атакует непротонированную молекулу и т.д. В конечном итоге такой процесс приводит к полимеризации (ниже показано наиболее вероятное направление полимеризации N H N H H + H H + N H N H N H + N H N H Поэтому успех процесса электрофильного замещения зависит от выбора электрофильного агента, катализатора и условий реакции, то есть совершенно необходимо избегать сильнокислых среди сильных кислот Льюиса (например, не следует использовать AlCl 3 ). Помимо этого, пиррол легко окисляется. Фуран также способен к полимеризации и раскрытию цикла в кислых условиях (см. ниже, а также к окислению. Тиофен достаточно устойчив к действию кислот. Большинство классических реакций электрофильного замещения в пятичленных гетероциклах с одним гетероатомом проводят в сходных условиях, поэтому их целесообразно рассмотреть вместе. Введение каждого из атомов галогенов имеет свою специфику, поэтому в таблице представлены только наиболее характерные условия на примере монобромирования. Галогенирование пиррола бромом в спирте или I 2 /KI приводит к тетрагалогенидам. Для тиофена действие брома в бензоле даёт 2,5- дибромид, а действие I 2 /HgO – 2-иодтиофен. Введение электроноакцепторных заместителей в молекулу пиррола (например –СООН и ей подобных) повышают её устойчивость в кислых средах. Продукты замещения Вводимая функциональная группа Условия и реагенты- 3- 2,5- NO 2 HNO 3 , Ac 2 O, от -10 до + 20 o C + +* Br NBS (N- бромсукцинимид, Диоксандибромид (монобромиды пиррола, фурана. Br 2 /HBr в Et 2 O даёт 2- бром- или 2,5- дибромтиофены +** SO 3 H SO 3 -Py 95% только для тиофена +*** +*** CHO Me 2 NCHO, POCl 3 + COMe Ac 2 O, 200 o C пиррол) Ac 2 O, BF 3 (фуран, тиофен) + CH 2 NMe 2 CH 2 O, Me 2 NH, пиррол) + N=NPh PhN 2 + Cl - (только пиррол) + * Соотношение изомеров для пиррола 4:1. ** 2-Галогенпирролы нестабильны. Возможно, что пиррол-2-сульфокислота является лишь первичным кинетически контролируемым) продуктом. Выделяют же после сульфирования пиррол-3-сульфокислоту в виде соли [ Tetr.Lett., 2000, 41, 6605-6609]. При этом уже имеющийся заместитель оказывает ориентирующее действие по отношению к вновь вступающему заместителю. Однако рассмотрение электрофильного замещения в монозамещенных гетероциклах выходит за рамки нашей программы. 2.3.2. Особенности химических свойств пиррола Пиррол обладает очень низкой основностью обратимо протонируется в положения 2 ив два раза медленнее в положение 3. При этом пиррол представляет собой слабую кислоту (рКа=17.5). Величина рКа значительно уменьшается (те. кислотность возрастает) при введении в ядро акцепторных заместителей. 15 N H N H NO 2 pKa=17.5 Синтетическое применение кислотности пиррола заключается в N- металлировании и использовании металлических производных для контролируемых реакций электрофильного замещения. Регионаправленность замещения зависит от степени ковалентности связи азот – металл и от способности растворителя сольватировать катионы металлов. Соли Na и К – ионные соединения, аи ковалентные. Для ковалентных солей алкилирование идет по атому углерода Для ионных солей алкилирование и ацилирование идет по атому азота при действии на пиррол, например, t-BuOK и использовании 18-краун-6 в качестве катализатора N N R RX - K + R=Alk, Ac, Объемные или сильно электроноакцепторные группы у атома азота пиррола позволяют изменить ориентацию электрофильного замещения реакция в этом случае идет по положению 3, что позволяет получать недоступные другими путями производные пиррола, особенно если N- защитную группу можно затем легко удалить N Me Me Me Me 2 NCHO, Для получения замещенных пирролов часто используют N- триалкилсилильные производные с объемными алкильными радикалами. Так, например, бромирование N-триизопропилсилилпиррола 1 моль NBS приводит к соответствующему 3-бромпроизводному, последующий обмен галоген - металл дает возможность получить литиевое производное, которое удобно использовать для введения самых разнообразных электрофилов в положение 3: N Si(i-Pr) 3 NBS N Si(i-Pr) 3 Br 1. BuLi 2. E+ N Si(i-Pr) 3 E N Si(i-Pr) 3 Br Br 2NBS Триалкилсилильную группу легко удалить последующей обработкой Bu 4 N + F – в ТГФ при 20 о С. Конденсация с альдегидами и кетонами. Конденсация пиррола с альдегидами протекает исключительно легко при катализе кислотами, однако образующиеся при этом пирролилкарбинолы обычно не могут быть выделены, т.к. отщепление молекулы воды и образование 2-алкилиденпирролий-катионов приводит к последующему образованию смол. В специально разработанных условиях, реакцией пиррола сводным формалином в присутствии поташа удается получить 2,5- дигидроксиметилпиррол, который далее, в соответствии с приведенной ниже схемой можно превратить в порфирин. N H 2CHO водн. пиррол н. HCl 5 o C N H N H NH N H порфириногeн хлоранил CHCl 3 (2 cтадии) N N H NH N порфирин 31% 84% N H N H N H 61% трипирран N H CH 2 OH CH 2 OH BF 3 .MeOH CHCl 3 , 20 o C 17 2.3.3. Особенности химических свойств фуранов В силу особенностей электронного строения большая электроотрицательность атома кислорода) для фурана, по сравнению с пирролом, характерна меньшая склонность к реакциям электрофильного замещения. При электрофильных процессах еще больше, чему пиррола, преобладают продукты замещения по положению 2. Очень часто, особенно при низких температурах, в присутствии нуклеофила происходит процесс присоединения – элиминирования, что характерно для неароматических систем. Br 2 - 50 o C + MeOH O Br MeO O MeO + O MeO OMe Br Большую склонность к реакциям присоединения – элиминирования, чем к прямому электрофильному замещению, можно продемонстрировать следующим примером Действительно, прямое электрофильное замещение с использованием в качестве нитрующего агента борфторида нитрония приводит к образованию нитрофурана с выходом только 14%, тогда как применение ацетилнитрата, способного к реакциям присоединения по диеновой системе, позволяет повысить выход до 35%. Более низкая реакционная способность фурана в реакциях электрофильного замещения приводит к тому, что реакции со слабыми электрофилами (реакция Манниха, азосочетание) не идут. Реакцию Манниха удается осуществить только при использовании иминиевой соли. Увеличение диенового характера фурана по сравнению с другими пятичленными гетероциклами с одним гетероатомом приводит к возможности использования его в качестве диена в реакции Дильса-Альдера. При реакции с акрилонитрилом эффективность процесса в значительной степени зависит от условий ее проведения. Так, смесь эндо- и экзо-циклоаддуктов образуется с выходом 35% за 5 недель при 20 о С, 55% - при давлении 15 атм и с количественным выходом зач при 40 о С при использовании катализатора (ZnI 2 ). При использовании в качестве диенофила ацетилендикарбонового эфира циклоаддукт в кислой среде превращается в диэфир 3-гидроксифталевой кислоты 8, а при восстановлении дает термодинамически нестабильное дигидропроизводное 9, которое претерпевает при нагревании ретро-реакцию Дильса-Альдера с образованием 3,4- диметоксикарбонилфурана (10) и выделением этилена O + CO 2 Me CO 2 Me O CO 2 Me CO 2 Me H + OH CO 2 Me CO 2 Me H 2 /Pd O CO 2 Me CO 2 Me O CO 2 Me MeO 2 C + C 2 H 4 8 9 10 2.3.4. Особенности химических свойств тиофена В тиофене реакции электрофильного замещения превалируют над процессами раскрытия цикла и присоединения. Электрофильное замещение идет по положению 2, а доля изомеров не превышает 1%. В отличие от пиррола и фурана, тиофен неацидофобен, поэтому реакции электрофильного замещения можно проводить с обычными электрофильными реагентами, в том числе использовать минеральные кислоты и кислоты Льюиса Особенностью химии тиофена является восстановительная десульфуризация, которая используется в синтетических целях для получения, например, макроциклических кетонов, труднодоступных другими методами S R 1 R 2 Ni-Ra R 1 (CH 2 ) 4 R 2 S (CH 2 ) 10 O Ni-Ra O (CH 2 ) 14 19 2.3.5. Реакции С-металлированных пятичленных гетероциклов В последние годы реакции прямого литиирования пятичленных гетероциклов приобрели огромное значении в связи стем, что они позволяют в мягких условиях при последующих реакциях с электрофилами ввести самые разнообразные функциональные группы. O H S H N H Me N H NMe 2 Вeличины pK a при дeпротонировании в ТГФ 35.6 33.0 39.5 Так, прямому литиированию в положение 2 может быть подвергнут N- метилпиррол. Полученное литийорганическое производное можно превратить в магнийорганические, а также в бор- или оловоорганические производные менее реакционноспособные, которые потом можно ввести в Pd- катализируемые реакции кросс-сочетания). Как Li-, таки органические производные можно далее использовать в классических синтезах для получения соответствующих галогенидов, спиртов, альдегидов, карбоновых кислот и т.д. N Me BuLi ТГФ, -70 18 о С N Me Li 85% EtI 65% N Me Et N Me B _ 3 N Me I 2 , ТГФ 73% B 3 - Используя 1 или 2 моль бутиллития можно легко получить литий- и 2,5-дилитийтиофены и соответственно -фураны. Литий- и магнийорганические производные тиофена, в отличие от соответствующих производных пиррола и фурана, легко можно получить и из соответствующих галогенидов. 20 S Br ТГФ, На основе С-металлированных производных тиофена и фурана также легко могут быть получены соответствующие бороновые кислоты, оловоорганические соединения, а также производные других элементов, которые нашли очень широкое применение в палладий-катализируемых реакциях кросс-сочетания. S Br Br S S S S B(OH) 2 2 + Pd(PPh 3 ) 4 димeтоксиэтан водн. NaHCO 3 48% O B(OH) 2 CHO + Br O 2 N Pd(PPh 3 ) 4 димeтоксиэтан водн. NaHCO 3 O CHO O 2 N 81% 3. Конденсированные пятичленные гетероциклы с одним гетероатомом 3.1. Индолы в природе Индол входит в состав незаменимой аминокислоты – триптофана (Х, продуктом метаболизма которого является 3-метилиндол (Х, скатол, имеющий запах фекалий. В небольших количествах скатол добавляли в композицию известных духов Красная Москва в качестве стабилизатора запаха. Биогенный амин (вырабатываемый самим организмом) - триптамин ( |