Зачет БХ ответы. 1. Основные биохимические процессы в миокарде Метаболизм и катаболизм. Цикл Кребса
 Скачать 1.55 Mb.
|
|
Недостатки следующеи. 1. Небольшая эффективность: 3 АТФ на один глюкозный остаток гликогена. 2. Накопление недоокисленных продуктов (лактат). 3. Гликолиз начинается не сразу - только через 10-15 с после начала мышечной работы. 4. Окислительное фосфорилирование. Преимущества. 1. Это наиболее энергетически выгодный процесс - синтезируется 38 молекул АТФ при окислении одной молекулы глюкозы. 2. Имеет самый большой резерв субстратов: может использоваться глюкоза, гликоген, глицерин, кетоновые тела. 3. Продукты распада (CO 2 и H 2 O) практически безвредны. Недостаток: требует повышенных количеств кислорода. +Важную роль в обеспечении мышечной клетки кислородом играет миоглобин, у которого сродство к кислороду больше, чем у гемоглобина: при парциальном давлении кислорода, равном 30 мм.рт.ст., миоглобин насыщается кислородом на 100 %, а гемоглобин - всего на 30 %. Поэтому миоглобин эффективно отнимает у гемоглобин доставляемый им кислород. 26. Биохимические основы развития сердечной недостаточности Биохимические основы развития Сердечной недостаточности • Нарушение энергетического метаболизма • Дефицит O2 (ишемия, гипоксия, аноксия) • Несоответствие нагрузки функциональной возможности мио Карда • Дефицит субстратов (глюкозы, жирных кислот, кетоновых Тел, лактата, пирувата и др.) • В саркоплазме накапливается Ca2+ • Митохондрии аккумулируют значительную часть Ca2+, обра Зуется гидроксиапатит и нерастворимые соли АТФ • Разобщение дыхания и фосфорилирования Последовательность развития сердечной недостаточности: • Слабая мышечная стенка растягивается (дилатация) • Повышается синтез коллагена, рубцевание миокарда препятствует дилатации, снижается эластичность • Ca2+ анаэробный гликолиз образование волокон белого ти Па, гипертрофия миокарда, усиление биосинтеза мышечных Белков • Ca2+ активирует процессы перекисного окисления ( NADH). Последовательность событий в формировании СН При сердечной недостаточности (СН): Слабая мышечная стенка растягивается (дилатация). Повышается синтез коллагена рубцевание миокарда препятствует дилатации снижается эластичность. Ca 2+ ↑ анаэробный гликолиз ↑образование волокон белого типа гипертрофия миокарда усиление биосинтеза мышечных белков. Ca 2+ активирует процессы перекисного окисления (↑ NADH). 27. Изменение метаболизма при мышечной работе 1. Уменьшение концентрации АТФ смещает равновесие креатин фосфокиназной реакции вправо: используется креатинфосфат. Затем включается гликолиз, системе окислительного фосфорилирования необходима 1 минута для запуска. Это пусковая фаза мышечной работы. 2. В дальнейшем изменения метаболизма зависят от интенсивности мышечной работы: А) если мышечная работа длительная и небольшой интенсивности, то клетка получает энергию путем окислительного фосфорилирования — это работа в “аэробной зоне”; Б) если мышечная работа субмаксимальной интенсивности, то дополнительно к окислительному фосфорилированию включается гликолиз — это наиболее тяжелая мышечная работа, возникает “кислородная задолженность” — это работа “в смешанной зоне”. Мышечная работа максимальной интенсивности, но непродолжительная Механизм окислительного фосфорилирования не успевает вклю чаться. Работа идет исключительно за счет гликолиза. После окончания максимальной нагрузки лактат поступает из крови в печень, где идут реакции глюконеогенеза, или лактат превращается в пируват, который дальше окисляется в митохондриях (гексозодифосфатный путь). Для окисления пирувата нужен кислород, поэтому после мышечной работы максимальной и субмаксимальной интенсивности потребление кислорода мышечными клетками повышено — возвращается кислородная задолженность (долг). Необходимо вспомнить предшествующий материал: распад гликогена, цикл Кори, глюкозоаланиновый цикл, аспартат ИМФАТФ. Механизм дезаминирования в мышцах Поскольку в мышцах недостаточна активность глутаматдегидрогеназы (ГДГ), то при интенсивной физической работе функционирует еще один путь непрямого дезаминирования с участием ИМФ и АМФ. Сначала аминокислоты переаминируются с кетоглутаратом, образованный при этом глутамат подвергается переаминированию с оксалоацетатом с образованием аспартата, который переносится на 27 ИМФ, образуя сложное соединение — аденилосукцинат, которое рас падается и дает АМФ и фумарат. При дезаминировании АМФ образуется аммиак, который может использоваться для нейтрализации лактата в мышцах. Особенности метаболизма мышечной ткани Мышцы являются главным местом катаболизма аминокислот с разветвленной цепью. Мышечная ткань окисляет лейцин до СО2 и превращает углеродный скелет аспартата, аспарагина, глутамата, изолейцина и валина в субстраты ЦТК. Способность мышц разрушать аминокислоты с разветвленной цепью при голодании и диабете возрастает в 3–5 раз. В мышцах выражен катаболизм липидов. Жирные кислоты, кетоновые тела в аэробных условиях окисляются в мышцах для получения энергии. В мышцах преобладает катаболизм углеводов. Глюкоза окисляется в аэробных или анаэробных условиях для синтеза АТФ. Из глюкозы в мышцах образуется аланин. Глюкоза, поступившая из крови и образовавшаяся в глюконеогенезе, запасается в мышцах в форме гликогена (до 1–2% от массы мышцы). 28. Нарушение метаболизма сердечной мышцы при ишемической болезни Ишемизированный миокард характеризуется сниженным окислительным фосфорилированием и повышенным анаэробным обме Ном с нарастанием внутриклеточного ацидоза, который ингибирует фосфофруктокиназу. Содержание АТФ и креатинфосфата в клетке резко снижается в результате нарушения окислительного фосфорилирования в митохондриях. Одно из первых проявлений этого состояния — нарушение мембранной проницаемости. Нарушение целостности мембран приводит к выходу из клетки ионов, в том числе ионов калия, а также ферментов. Дефицит энергетических ресурсов и нарушение ионного состава, существенные изменения различных мембранных “резервуаров”, обеспечивающих контроль за уровнем внутриклеточного кальция, обусловливают торможение функциональной активности мышечных клеток и их постепенную гибель. Влияние на миокард активных форм кислорода Активные формы кислорода образуются при недостаточной антиоксидантной защите за счет функционирования циклооксигеназ, липооксигеназ, индуцибельной noсинтазы, цитохрома Р450, тканевого дыхания, реакций с участием ионов железа и под влиянием ангиотензина II, активирующего NADP(H)оксидазу и синтез супероксидного радикала. Активные формы кислорода активируют с помощью тирозинкиназ маркиназы, что приводит к гипертрофии миокарда, апоптозу кардиомиоцитов и фосфорилированию тнт, с уменьшением чувствительности миофиламентов к Са2+ и сократительности миокарда. NO, взаимодействуя с супероксидным радикалом, преобразуется в ONOO—, который стимулирует перекисное окисление липидов с перестройкой функций ионных каналов и ионных насосов, уменьшая поступление Са2+ в клетку. Изменение состава белков миокарда при ишемии При ишемии выявляются изменения фракционного состава белков миокарда (резкое снижение содержания фибриллярных белков и накопление белков стромы). Нарушение обмена углеводов, белков и липидов (свободные жирные кислоты не окисляются, а преимущественно включаются в триглицериды) при инфаркте миокарда находит отражение в жировой инфильтрации сердечной мышцы. Размер повреждения миокарда при возникновении ишемии, снижение активности ферментов в сердечной мышце и повышение активности соответствующих ферментов в сыворотке крови (например креатинкиназы) в значительной мере коррелируют друг с другом. В диагностике инфаркта миокарда определение активности креатинкиназы, асат и ЛДГ в сыворотке крови — наиболее чувствительные традиционные тесты. Повышение активности указанных ферментов, особенно креатинкиназы, является постоянным и наиболее высоким. Важно также исследование в сыворотке крови изоферментных спект Ров креатинкиназы (повышение активности изофермента MB) и ЛДГ (увеличение активности изоферментов ЛДГ1 и ЛДГ2). Биохимические изменения при ишемической болезни сердца • Гипоксия: снижение количества гликогена и глюкозы и накопление лактата, неокисленных жирных кислот, ацидоз • Активация свободнорадикального окисления и накопление токсичных продуктов перекисного окисления липидов • Снижение активности ферментов аэробного дыхания, синтеза клеточных структур, транспорта субстратов обмена веществ и катионов • Перестройка изоферментного спектра • Изменение ионного равновесия • Воспалительная реакция • Уменьшение электрической активности миокарда • Нарушение “энергоснабжения” • Повреждение клеток, субклеточных частиц, мембран • Снижение сократительной функции сердца • Нарушение кровообращения в органах, тканях 29. Биохимические основы развития сердечной недостаточности (26 вопрос такой же) 30. Современные биомаркеры сердечной недостаточности • Гомоцистеин (ГЦ) — независимый фактор риска • ST2 — маркер сердечной недостаточности • Натрийуретические пептиды сердца Гомоцистеин Независимый фактор риска заболеваний коронарных, церебральных и периферических артерий. Гипергомоцистеинемия повышает риск развития атеросклероза и тромбоза артерий независимо от традиционных факторов риска и служит прогностическим маркером летального исхода. Умеренное повышение (>15 мкмоль/л) содержания ГЦ в плазме крови связано с ранним развитием окклюзионных заболеваний сосудов, нервнопсихических заболеваний, осложнений беременности, возникновением дефектов нервной трубки и других врожденных аномалий плода. Главные факторы, определяющие содержание ГЦ в крови (норма 5–15 мкмоль/л), — активность ферментов, обеспечивающих его метаболизм, нормальное потребление витаминов В6, В9, В12 и функциональное состояние почек, обеспечивающих выведение ГЦ из организма. Маркер сердечной недостаточности ST2 ST2 (Grows stimulation expressed gene 2, также известный как IL1RL1) — член семейства рецепторов интерлейкина1 (IL1). Белок ST2 имеет 4 изоформы, две из них напрямую вовлечены в развитие сердечнососудистых заболеваний: растворимая форма (sst2) и мембранносвязанная форма рецептора (ST2L). Лигандом ST2 является цитокин IL33. Ответ здоровой сердечной ткани на повреждение или механический стресс включает продукцию и связывание IL33 с ST2L, что запускает кардиозащитный сигнальный каскад предотвращения фиброза, ремоделирования сердца и сердечной недостаточности. Растворимый ST2 блокирует кардиопротективный эффект IL33, конкурируя за него с мембранным ST2L Повышенная концентрация циркулирующего в крови sst2 указывает на высокий риск развития неблагоприятных исходов, гос питализации и даже смерти не только для пациентов с сердечной недостаточностью, но также и для больных другими формами сердечнососудистых заболеваний и в популяции в целом. Средняя нормальная концентрация sst2 — 18 нг/мл, концентрация выше 35 нг/мл свидетельствует о существовании повышенного риска. Чаще всего, говоря о концентрации sst2 в крови, используют обозначение ST2, подразумевая, что он уже солюбилизирован. Натрийуретические пептиды сердца К настоящему времени идентифицированы два пептида, синтезируемых миокардом в результате его напряжения и поступающих в кровоток, — ANT (предсердный натрийуретический пептид) и BNP мозговой натрийуретический пептид, впервые выделенный из мозга свиньи). Эти пептиды — ключевые регуляторы солевого гомеостаза и экскреции воды и Na, они важны для поддержания давления крови.BNP синтезируется в желудочках миокарда в результате вентрикуляр ной перегрузки, высвобождается из сердца в ответ на растяжение миокарда и повышение давления. Он служит более показательным маркером желудочковой дисфункции. Его содержание в крови повышается в прямой зависимости от степени сердечной недостаточности. С другой стороны, нормальная концентрация BNP исключает сердеч ную дисфункцию у пациентов с одышкой. BNP — важный сывороточ ный маркер, используемый для оценки степени тяжести, стадии сердечной недостаточности, независимый от возраста, пола и функций почек, с 2003 г. Является “золотым стандартом” для использования в клинической практике. 31. Коррекция сердечной недостаточности 1. Аэрация миокарда, нормализация кровообращения 2. Нормализация ионного и энергетического баланса: • препараты K+ (печеный картофель, изюм, урюк и т.п.) • инъекции препаратов глюкозы, инсулина и K+содержащие препараты 3. Сердечные гликозиды (из наперстянки, ландыша, строфанта Комбе) — дигитоксин, дигоксин, дигонин, конваллятоксин, строфантинk, коргликон (смесь разных сердечных гликозидов). Высокоспецифичные ингибиторы Na+/K+атфазы 4. Применение ингибиторов кальциевых каналов и антагонистов Ca2+ Биохимические основы коррекции сердечной недостаточности Препараты, увеличивающие уровень АТФ в миокарде • Рибоксин (инозин) • Аспаркам, панангин (Gly, Asp, K+, Mg2+) • Инозин ИМФ (+Asp) Аденилосукцинат АМФ АДФ АТФ • lкарнитин (Элькар®). Осуществляет транспорт жирных кислот в митохондрии • Антиоксиданты (комплекс витаминов C, A, E) Бетаин (триметилглицин) — донор метильных групп: необходим для синтеза холина в печени (нормализация липопротеидного обмена), синтеза креатина (оптимизация энергообеспечения), синтеза карнитина (обмен жирных кислот), обезвреживания ГЦ путем превращения его в метионин. В условиях гипоксии миокард поглощает триглицериды из липо протеинов, при этом они не используются, а накапливаются, приводя к ожирению миокарда, поэтому назначают безжировую диету, повышая уровень ЛПВП в крови. |