фарм технология. 2021 3 Курс Лекция №8 Стабилизация. 1. Проводят только по указанию нд (ФС, приказ мз рф н)
 Скачать 377.75 Kb.
|
К физическим методам относится применение ЛВ марки «ГДИ», прошедших дополнительную очистку от примесей, влияющих на стабильность, использование оптимальных методов и режимов стерилизации, соблюдение условий хранения и др. Химическая стабилизация основана на добавлении в раствор стабилизаторов – ингибиторов химических процессов. Правила химической стабилизации 1. Проводят только по указанию НД (ФС, приказ МЗ РФ № н) 2. Стабилизаторы должны отвечать требованиям ГОСТов и быть марок «Х.Ч.» или «Ч.Д.А.» (кислота хлористоводородная, натрия гидроксид - «Х.Ч.» или «Ч.Д.А.»; трилон Б, натрия сульфит безводный и натрия метабисульфит - «Ч.Д.А.»). 3. Растворы стабилизаторов необходимой концентрации (кислоты хлористоводородной, натрия гидроксида, стабилизатор Вейбеля) готовят на воде для инъекций. Не стерилизуют. Они должны быть свежеприготовленными. Срок хранения 24 часа. 4. Стабилизатор входит в общий объем раствора. Типичными видами разложения ЛВ в растворах являются гидролиз и окисление. Поэтому инъекционные растворы, требующие стабилизации, условно делят на 3 группы. Гидролиз — обратимый процесс. Его можно подавлять, создавая оптимальное (в данном случае кислое) значение рН среды. Прибавление к раствору кислоты приводит к избытку ионов гидроксония HC1 + H 2 O OH 3 + + Поэтому степень диссоциации НО понижается. Происходит по принципу Ле Шателье сдвиг равновесия гидролиза влево, в сторону негидролизованной соли. Принцип Ле Шателье: введение в систему дополнительного количества какого-либо компонента смещает равновесие в направлении того процесса, при котором концентрация этого вещества убывает. Таким образом, кислота подавляет гидролиз солей, образованных слабым основанием и сильной кислотой, а также нейтрализует щелочность стекла. B качестве стабилизатора чаще всего служит 0,1 М кислота хлористоводородная. В аптеках для точности дозирования используют 0,01 M раствор кислоты. Его берут враз больше. Ассортимент растворов для инъекций, стабилизируемых кислотой Наименование, концентрация раствора Объем 0,1M HCI на 1 л раствора мл раствора Режим стерилизации (°С) Условия хранения Срок хранения (сутки) Атропина сульфата 0,05% 0,1% 1% 2,5% 5% 10 3,0 - 4,5 120 B прохладном, защищенном отсвета месте 30 Дибазола 0,5% 1% 2% 10 2,8 - 3,5 В прохладном месте 60 30 Дикаина 0,1% 0,25% 0,3% 10 4,0-6,0 В прохладном месте 30 Спазмолитина 0,5% 1% 20 2,6 - 3,0 120 B прохладном, защищенном отсвета месте Новокаина 0,25% 0,5% 1% 2% 3 4 9 12 3,8 - 4,5 120 B прохладном, защищенном отсвета месте 30 Стабилизация растворов солей сильных оснований и слабых кислот К их числу относятся растворы кофеина-бензоата натрия, натрия тиосульфата. В нестабилизированном растворе происходит гидролиз этих солей ВА + ОНА+ В + В результате гидролиза образуется слабо диссоциированная кислота, и сильно диссоциированное основание. Раствор приобретает щелочную реакцию. В результате гидролиза тиосульфата натрия образуется тиосернистая кислота, которая разлагается с выделением серы и оксида серы, что недопустимо Na 2 S 2 O 3 + О H 2 S 2 O 3 + 2NaOH ОНО При гидролизе кофеина-бензоата натрия в осадок выпадает бензойная кислота (растворимость 1:400). Неблагоприятным фактором, усиливающим гидролиз, является действие высокой температуры при стерилизации. Механизм стабилизации Для подавления гидролиза создают щелочную среду. Прибавление к раствору щелочи приводит к избытку ионов гидроксила. В результате степень диссоциации воды понижается. Происходит сдвиг равновесия гидролиза влево. В качестве стабилизатора используют М раствор гидроксида натрия раствор кофеина-бензоата натрия) или натрия гидрокарбонат (раствор натрия тиосульфата. В аптеках для точности дозирования используют 0,01M раствор натрия гидроксида. 10% и 20% 0,1M NaOH 4 мл на 1 л раствора 6,8 - 8,5 120 30 Натрия тиосульфата 30% 20,0 натрия гидрокарбоната на 1 л раствора 7,8 - 8,4 100 2 Стабилизация растворов легкоокисляющихся ЛВ К их числу относятся растворы аскорбиновой кислоты, натрия салицилата, натрия парааминосалицилата, стрептоцида растворимого. Для химической структуры легкоокисляющихся веществ характерны группы с подвижным атомом водорода (карбонильные, спиртовые, фенольные, аминогруппы. Окисление органических ЛВ относится к цепным радикальным реакциям. 1. Процесс начинается с образования свободных радикалов ЛВ под действием инициирующих факторов, например, света, тепла и др. Радикал – частица со свободным неспаренным электроном на внешней орбите, обладает высокой реакционной способностью. 2. Радикалы реагируют с кислородом в растворе, над раствором, образуя пероксидные радикалы. 3. Пероксидные радикалы взаимодействует с другими молекулами ЛВ, образуются гидропероксиды и новые свободные радикалы. 4. Гидропероксиды также распадаются с образованием свободных радикалов - цепь окисления разветвляется. Схематично hν, t O 2 RH RH R* R-O-O* R-O-O-H + R* 5% раствор 10% раствор Аскорбиновой кислоты 50,0 100,0 Натрия сульфита безводного «ч.д.а.» 2,0 2,0 Натрия гидрокарбонат «х.ч.» или «ч.д.а.» 23,85 47,70 Воды для инъекций дол дол части свежепрокипяченной воды для инъекций растворяют аскорбиновую кислоту, натрия гидрокарбонат, натрия сульфит. После окончания выделения углекислого газа объем раствора доводят до метки, перемешивают. При розливе флаконы наполняют доверху. Стерилизуют при С. Хранят в прохладном, защищенном отсвета месте. Срок хранения 30 суток. Номенклатура растворов для инъекций, стабилизируемых антиоксидантами Наименование, концентрация Стабилизатор грамм на 1 л Режим стерилизац Условия хранения Срок хранения 10% Натрия сульфит безводный – 2,0 120 В прохладном, защищенном отсвета месте 30 Натрия салицилат 3% и 10% Натрия метабисульфит – 1,0 120 В прохладном, защищенном отсвета месте 30 Натрия парааминосалицил ат 3% Натрия сульфит безводный – 5,0 120 В прохладном, защищенном отсвета месте 7 Стрептоцид растворимый 10% в пересчете на сухое вещество) Натрия тиосульфат – 1,0 120 В прохладном, защищенном отсвета месте 30 Дикаин 1% и 2% Натрия тиосульфат – 0,5 120 В прохладном месте 90 Стабилизация растворов для инъекций сложными стабилизаторами При использовании сложных стабилизаторов возможно явление синергизма. В этом случае действие смеси веществ больше суммарного защитного эффекта индивидуальных стабилизаторов. Синергизм проявляется при стабилизации раствора апоморфина гидрохлорида 1%. Раствор применяют как рвотное средство. ВРД п/к = 0,005; ВСД п/к = 0,01. Апоморфина гидрохлорид – это алкалоид, в структуре имеет два фенольных гидроксила. Очень легко окисляется. При этом раствор зеленеет. Состав апоморфина г/х 10,0 анальгина 0,5 цистеина 0,2 раствора кислоты хлористоводородной М – 40 мл воды для инъекций дол Анальгин – антиоксидант, обрывающий цепи окисления путем связывания пероксидных радикалов. Цистеин – антиоксидант, замедляющий окисление путем взаимодействия с гидропероксидами. Раствор кислоты хлористоводородной – создает рН 2,3-3,0 и устраняет каталитическое действие ионов гидроксила на процесс окисления. 12 мл на 1 л раствора со сроком хранения 30 суток. Готовили и 5% раствор новокаина, но для спинномозговой анестезии – в АУ без стабилизатора, без стерилизации. При стерилизации растворов новокаина высокой концентрации (2%, 5%, 10%) возможны не только гидролиз, но и окисление аминогруппы. Поэтому предложен сложный стабилизатор, в состав которого, кроме хлористоводородной кислоты, входит антиоксидант – тиосульфат натрия. Состав новокаина 20,0 50,0 100,0 р-ра кислоты хлористоводородной М мл мл 8 мл натрия тиосульфата 0,5 0,5 0,5 воды для инъекций дол Стерилизуют при С. Хранят в прохладном, защищенном отсвета месте. Срок хранения растворов - 90 суток. Растворы глюкозы 5, 10, 20, 25% Изменения в растворах глюкозы при тепловой стерилизации и хранении зависят отряда факторов - качества субстанции глюкозы - концентрации раствора - химической стойкости стекла флаконов. Известно, что в растворах глюкозы в подвижном равновесии находятся циклическая и ациклическая (альдегидная) формы, причем последняя является более реакционноспособной. В нестабилизированных растворах глюкозы возможны окисление, дегидратация и карамелизация (олигоконденсация). В первую очередь окисляется альдегидная группа, затем возможно окисление первичной гидроксигруппы. При окислении альдегидной группы образуется Д-глюконовая кислота, а если окисляется и гидроксигруппа - двухосновная сахарная кислота. (карамелизация) проявляется в пожелтении и побурении ее растворов. Устойчивость глюкозы к окислению и карамелизации зависит от рН среды. Процессы термодеструкции более активно протекают в сильнокислой среде (при рН меньше 3), а процессы окисления - в щелочной и нейтральной. Оптимальным рН для стабильных растворов глюкозы является диапазон значений 3,0-4,1. А. Для стабилизации малых объемов растворов глюкозы в аптеке используют стабилизатор Вейбеля. Состав HCl 8,3% - 4,4 ml натрия хлорид депирогенизированный - 5,2 вода для инъекций дол Стабилизатора Вейбеля используют 5% от объема раствора независимо от концентрации глюкозы. Б. Для больших объемов раствора глюкозы на 1 л независимо от концентрации добавляют натрия хлорида – 0,26 р-ра хлористоводородной кислоты М 5 мл (4,8-5,2 мл. Механизм стабилизации заключается в создании хлористоводородной кислотой оптимального рН 3,0-4,1, при котором глюкоза наиболее устойчива к окислению и карамелизации. Также предполагается, что стабилизатор создает в растворе условия, способствующие сдвигу равновесия в сторону более устойчивой к окислению циклической формы глюкозы. 1. Используют глюкозу марки Годен для инъекций. 5% раствор должен выдерживать испытание на пирогенность биологическим методом или LAL- тест (содержание бактериальных эндотоксинов не более 2,5 ƐЭ/мг). 2. Учитывают влажность глюкозы по формуле где Х – масса водной глюкозы для изготовления раствора, г А – масса глюкозы безводной по рецепту, г b - влажность глюкозы по анализу, %. 3. Для растворов глюкозы высокой концентрации целесообразно использовать теплую воду для инъекций. 4. Оптимальным является фильтрование через мембранный фильтр с размером пор 0,22-0,45 мкм. 5. Стерилизуют при С. Флаконы не оставляют в паровом стерилизаторе до полного охлаждения (на ночь. Через 20-30 мин после падения давления до 0 в стерилизационной камере, биксы вынимают. Это делают, чтобы уменьшить риск карамелизации. 6. Срок хранения 30 суток в прохладном месте. |