1. Влияние факторов среды на формирование и степень выраженности признаков. Понятие о факторах среды iго и iiго порядка
 Скачать 60.76 Kb.
|
|
Хромосомные болезни возникают в результате мутаций в половых клетках одного из родителей. Болезни, связанные с нарушением числа половых хромосом. Синдром Шерешевского — Тёрнера — отсутствие одной Х-хромосомы у женщин (45 Х0) вследствие нарушения расхождения половых хромосом; к признакам относится низкорослость, половой инфантилизм и бесплодие, различные соматические нарушения (микрогнатия, короткая шея и др.). Полисомия по Х-хромосоме — включает трисомию (кариотип 47, XXX), тетрасомию (48, ХХХХ), пентасомию (49, ХХХХХ), отмечается незначительное снижение интеллекта, повышенная вероятность развития психозов и шизофрении с неблагоприятным типом течения. Полисомия по Y-хромосоме — как и полисомия по X-хромосоме, включает трисомию (кариотип 47, XYY), тетрасомию (48, ХYYY), пентасомию (49, ХYYYY), клинические проявления также схожи с полисомией X-хромосомы. Синдром Клайнфельтера — полисомия по X-хромосомам у мальчиков (47, XXY), признаки: евнухоидный тип сложения, гинекомастия, слабый рост волос на лице, в подмышечных впадинах и на лобке, половой инфантилизм, бесплодие; умственное развитие отстает, однако иногда интеллект нормальный. Полноценная генетическая диагностика. Ее можно провести как для родителей, так и для плода в пренатальный период. Высокая точность результатов и попутное получение обширных сведений о состоянии здоровья также являются сильной стороной генетического тестирования. Кроме того, по результатам тестирования родителей специалист по генетическому консультированию сможет произвести расчет риска появления различных заболеваний у будущих детей. К первой группе относятся инвазивные методы, предполагающие проникновение сквозь оболочку плода. Наиболее ранним вариантом является биопсия ворсинок хориона. Ее допускается проводить уже на 8-12 неделе беременности. Для этого потребуется проникнуть в матку и взять небольшой фрагмент одной из оболочек плода. На 14-18 неделе, становится доступным метод амниоцентеза - для исследования необходимо взять не пробу ткани, а определенное количество околоплодных вод. Выполняется аккуратный прокол брюшины специальной иглой. После того, как необходимое количество жидкости набрано, игла извлекается, а материал отправляется на генетическое исследование. Третий вариант, кордоцентез - проводится еще позднее, обычно уже на 20 неделе беременности. В этом случае исследуются не ткани и даже не околоплодные воды. Проба берется из кровеносного русла сосуда, проходящего в пуповине. 22. Моногенные болезни человека (причины возникновения, клинические особенности, методы лабораторной диагностики, способы возможной помощи больным). Моногенные болезни (МБ) - заболевания, в основе этиологии которых лежит единичная генная мутация. МБ наследуются в соответствии с законами Менделя. В настоящее время описано около 5000 нозологических единиц МБ. Они выявляются у 3-6% новорожденных. Наследуются соответственно с типами наследования: - аутосомно-рецессивный; заболевание – муковисцидоз (отмечаются тяжёлые повторные бронхиты и пневмонии с затяжным течением, постоянный кашель, кишечный синдром и резкие расстройства питания. Берут кровь из пяточки малыша и отправляют ее на исследование в специальный диагностический центр. Если ответ будет положительным, то анализ повторяют на 21-28 сутки, затем исследуют пот малыша, поскольку у больных он густой. Лечение симптоматическое, важную роль играет питание, в котором должно присутствовать много белков и ограниченное количество жиров(диетотерапия); - аутосомно-доминантный; заболевания - синдром Марфана(высокий рост, длинные руки, сколиоз, близорукость. Семейный анамнез, наличие у больного типичных диагностических признаков по результатам физикального осмотра, ЭКГ и ЭхоКГ, офтальмологического и рентгенологического обследования. ЭКГ - нарушение ритма сердца, выраженную гипертрофию миокарда; ЭхоКГ - обнаружить увеличение размеров левого желудочка, дилатацию аорты. На рентгенографии грудной клетки можно увидеть расширение корня и дуги аорты. При синдроме Марфана проводится коррекция зрения с помощью подбора очков и контактных линз, при необходимости – лазерное или хирургическое лечение глаукомы, удаление смещенного хрусталика); - Х-сцепленное рецессивное; гемофилия (несвёртываемость крови при незначительных травмах. Возможно проведение пренатальной диагностики гемофилии с помощью биопсии хориона или амниоцентеза и исследования ДНК клеточного материала. После рождения диагноз подтверждается лаб.иссл. гемостаза. Основные изменения показателей – увеличение времени свертывания крови, АЧТВ, тромбинового времени. Гемостатическая терапия); - Х-сцепленное доминантное; рото-лице-пальцевый синдром (множественные гиперплазированные уздечки языка, расщелины губы и нёба. Особо не диагностируют и не лечат, редко встр.); - У-сцеплленное: гипертрихоз ушных раковин (волосы на ушных раковинах. Проявление у новорождённого волос на ушной раковине. Гормональные препараты, либо эпиляция). 23. Болезни с наследственной предрасположенностью. Роль среды и наследственности в развитии заболеваний. Особенности прогнозирования мультифакторных болезней. Болезни с наследственной предрасположенностью проявляются в результате совместного действия генетических факторов и факторов среды. Необходимо подчеркнуть, что граница этой группы с ранее рассмотренными «генетическими» болезнями, с одной стороны, и «ненаследственными» заболеваниями – с другой, весьма условна. Практически все болезни человека, в том числе инфекционные, имеют генетическую составляющую, а наследственные заболевания в той или иной мере зависят от внешней среды, часто определяющей их экспрессивность. Болезни с наследственной предрасположенностью (мультифакториальные) характеризуются широким клиническим полиморфизмом, обусловленным различным соотношением генетических и средовых факторов в их патогенезе. Обычно они имеют полигенную природу, хотя роль разных генов в проявлении заболевания различна. Гены, полиморфизм которых обнаруживает связь с определенными заболеваниями, называются «генами предрасположенности». Таким образом, мультифакториальные заболевания являются следствием суммарного действия нескольких генов, фенотипический эффект которых обусловлен взаимодействием с факторами внешней среды. К этой группе принадлежит большинство психопатологий. Сложный характер таких болезней затрудняет изучение их молекулярных механизмов. Относительную роль генотипа в патогенезе мультифакториальных заболеваний позволяет установить расчет коэффициента наследственности Хольцингера (Н). Если Н = 0,5, то это показывает, что роль генотипа и среды в этиологии заболевания примерно одинакова. Диагностика мультифакториальных заболеваний осложняется возможным наличием генокопий (сходных фенотипов, возникающих при экспрессии разных генов) и фенокопий (модификаций, сходных по своему проявлению с определенными мутациями). Как примеры рассмотрим заболевания человека, связанные с психической сферой – болезнь Альцгеймера, шизофрения. Генетический прогноз при мультифакториальных заболеваниях зависит от следующих факторов: чем ниже частота болезни в популяции, тем выше риск для родственников пробанда; чем сильнее степень выраженности болезни у пробанда, тем больше риск развития болезни у его родственников; риск для родственников пробанда зависит от степени родства с пораженным членом семьи; риск для родственников будет выше, если пробанд относится к менее поражаемому полу. 24. Генеалогический метод изучения наследственности человека. Этапы работы и возможности метода. В основе генеалогического метода лежит составление родословных, на основании выявления всех членов анализируемой семьи, установления степени их родства, и прослеживания того или иного признака в ряду поколений. Применительно к целям медицинской генетики этот метод часто называют клинико-генеалогическим, так как наибольший интерес исследователей в этой области вызывает изучение патологического симптома или болезни. Метод наиболее универсальный и поэтому используется для решения широкого круга задач медицинской генетики. Он демонстрирует генетическую гетерогенность многих заболеваний: альбинизм, тугоухость. В последние годы возросла роль метода при проведении анализа сцепления локуса заболевания с полиморфными маркерами ДНК. Именно тщательно собранные родословные и идентификация генетического статуса всех ее членов могут быть основой для локализации генов и их последующей идентификации. Применение метода может быть полезным и при изучении интенсивности мутационного процесса. Консультирование немыслимо без клинико-генеалогического метода, поскольку именно он позволяет выявить в родословной лиц, являющихся гетерозиготными носителями мутантного гена, и определить прогноз потомства в семье, где имеется или предполагается рождение ребенка с наследственной патологией. Клинико-генеалогический метод включает три основных этапа: клиническое обследование, составление родословной и генеалогический анализ. При составлении родословной желательно получить сведения о максимальном количестве родственников. Чаще всего родословная бывает представлена последовательными, соединенными между собой горизонтальными рядами. Все члены одного поколения располагаются строго в одном ряду. Необходимо указывать возраст всех членов родословной, так как некоторые заболевания проявляются в различные периоды жизни. Супруги родственников пробанда, если они здоровы, могут не изображаться. Далее, внизу под родословной записывается легенда (данные о состоянии здоровья родственников, причинах и возрасте смерти) и указывается дата составления этого документа. Использование метода предполагает обследование всех членов родословной с целью выявлена у них стертых или атипичных признаков заболевания. Полученные данные записываются в этой последовательности в медико-генетическую карту. Чем больше родственников пробанда будет непосредственно опрошено или обследовано, тем выше шансы на получение более достоверных и полезных сведений, так как наследственные заболевания в семье часто скрываются или неправильно диагностируются. 3аключительный этап - анализ родословной - требует хорошего знания критериев типов наследования. Кроме того, необходимо учитывать возможность фенокопий наследственных заболеваний. 25. Цитогенетический метод изучения наследственности человека. Методика приготовления препаратов, возможности метода. Метод определения полового хроматина. Это микроскопический анализ хромосом (кариотипа) позволяет выявить числовые и структурные изменения хромосом (перестройки). Хромосомы изучают в делящихся клетках костного мозга, лимфоцитах крови, реже кожи, мышц. Хромосомы можно изучать и будущего ребёнка (эмбриона): ворсины хориона, клетки плаценты, пуповинной крови, околоплодных вод. Клетки отбирают, выращивают на питательной среде, добавляют колхитин. Он останавливает митоз на стадии метафазы. Микропрепараты обязательно окрашивают. Существует различные методики цитогенетической диагностики. Показания к методу: у пробанда, его родителей или родственников при подозрении на хромосомную болезнь; при тяжёлых психических расстройствах; при первичной аменореи (отсутствие менструации) бесплодии; при спонтанных абортах, мёртворожденных; у детей с множественными пороками развития, не подходящими под какую либо болезнь; при изучении мутагенного действия, каких либо факторов (лекарственные средства, наркотики, радиация); при проведении консультирования. Метод приводит к более точной диагностике, к своевременному лечению и предупреждению рождения больного ребёнка. Для проведения кариотипирования обычно используют венозную кровь, но также может использоваться амниотическая жидкость или фрагмент плаценты. Специалисты-цитогенетики внимательно рассматривают клетки под микроскопом. Они подсчитывают число хромосом и изучают их структуру – для того, чтобы упростить эту процедуру, хромосомы специальным образом окрашивают. Наиболее простым и широко используемым методом является цитологическое исследование полового хроматина в клетках эпителия полости рта, окрашивают ацетоарсеином, затем всё окрашивается в зелёный, становится видна глыбка Х-хромосомы, либо длинное плечо Y-хромосомы. 26. Близнецовый метод изучения наследственности человека. Причины рождения монозиготных и дизиготных близнецов, их особенности. Возможности близнецового метода. Это метод изучения генетических закономерностей на близнецах, дает возможность определить вклад генетических (наследственных) и средовых факторов (климат, питание, обучение) в развитии конкретных признаков или заболеваний у человека. При использовании близнецового метода проводится сравнение: 1) монозиготных (однояйцевых) близнецов — МБ с дизиготными (разнояйцевыми) близнецами — ДБ; 2) партнеров в монозиготных парах между собой; 3) данных анализа близнецовой выборки с обшей популяцией. Монозиготные близнецы образуются из одной зиготы, разделившейся на стадии дробления на две (или более) части. С генетической точки зрения они идентичны, обладают одинаковыми генотипами. Монозиготные близнецы всегда одного пола. Имеют одну плаценту. Особую группу среди МБ составляют необычные типы близнецов: двухголовые, каспофаги ("сиамские близнецы"). Дизиготные близнецы развиваются в том случае, если одновременно две яйцеклетки оплодотворены двумя сперматозоидами. Естественно, дизиготные близнецы имеют различные генотипы. Они сходны между собой не более, чем братья и сестры, т.к. имеют около 50 % идентичных генов. Близнецовый метод включает в себя диагностику зиготности близнецов. В настоящее время используются следующие методы для ее установления. 1. Полисимптомный метод - сравнение пары близнецов по внешним признакам (форма бровей, носа, губ). Метод может давать ошибки. 2. Иммуногенетический метод. Основывается на анализе групп крови, белков сыворотки крови лейкоцитарных антигенов. Если у обоих близнецов по этим признакам различий - монозиготные. 3. Достоверным критерием зиготности близнецов является приживляемость кусочков кожи. У дизиготных близнецов - отторжение, у монозиготных - высокая приживляемость трансплантантов. 4. Метод дерматоглифики заключается в изучении папиллярных узоров пальцев, ладоней и стоп. Эти признаки строго индивидуальны и не изменяются в течение всей жизни человека. 5. Близнецовый метод включает также сопоставление групп моно- и дизиготных близнецов по изучаемому признаку. Если какой-либо признак встречается у обоих близнецов одной пары, то она называется конкордантной, если же у одного из них, то пара близнецов называется дискордантной (конкордантность — степень сходства, дискордантность — степень различия). 27. Биохимический и молекулярно-генетический методы изучения наследственности человека, возможности и показания к использованию. Биохимический метод является основным в диагностике многих моногенных болезней, приводящих к нарушению обмена веществ. Объектами биохимической диагностики являются биологические жидкости: кровь, моча, пот, амниотическая жидкость и т.д. С помощью данного метода можно определить в биологических жидкостях активность ферментов или содержание некоторых продуктов метаболизма. Практически во всех случаях биохимическая диагностика включает 2 уровня: первичный и уточняющий. Целью первичного уровня диагностики является исключение здоровых индивидов из дальнейшего обследования, для этого используют 2 вида программ диагностики: массовые и селективные. Массовые просеивающие программы применяют для диагностики у новорожденных таких заболеваний как фенилкетонурия, врожденный гипотериоз, муковисцедоз. Например, для диагностики фенилкетонурии кровь новорожденных берут на 3-5 день после рождения. Капли крови помещают на хроматографическую или фильтровальную бумагу и пересылают в лабораторию для определения фенилаланина. Селективные диагностические программы предусматривают проверку биохимических аномалий обмена у пациентов с подозрением на генные наследственные болезни. В селективных программах могут использоваться простые качественные реакции (например, тест с хлоридом железа для выявления фенилкетонурии или тест с динитрофенилгидрозином для выявления кетокислот в моче). Широкое применение нашел биохимический метод в пренатальной диагностике врожденных пороков развития. Биохимические методы включают определение уровня альфа- фетопротеина(при дефектах невральной трубки повышается уровень альфа-фетопротеина). Молекулярно-генетические методы (методы ДНК –диагностики) – это большая и разнообразная группа методов, предназначенная для выявления вариаций в структуре исследуемого участка ДНК. ДНК- методы используются в следующих направлениях: 1) для диагностики моногенных и мультифакториальных наследственных болезней; 2)для пренатальной диагностики моногенных болезней или пола плода (в случаях Х – сцепленного наследования); 3) в судебной медицине для идентификации личности и установления родства; 4) для диагностики инфекционных заболеваний; 5) для диагностики онкологических заболеваний. Прямая диагностика проводится в тех случаях, когда строение гена уже изучено. Она включает секвенирование ДНК (позволяет определить строение гена и выявить любую мутацию), регистрацию изменения электрофоретической подвижности мутантных молекул ДНК, трансляцию белкового продукта in vitro. Косвенное выявление мутаций применяется в тех случаях, когда строение гена не известно и вместе с тем имеется информация о других структурах, находящихся рядом с геном. Позже широкое развитие получили различные способы изучения последовательностей ДНК с помощью олигонуклеотидных зондов - искусственно синтезированных коротких цепей нуклеотидов, меченных радиоактивными метками. Зонды могут специфически связываться с комплементарными последовательностями в анализируемой ДНК, свидетельствуя тем самым о присутствии искомого фрагмента. 28. Использование популяционно-статистического метода для анализа генетической структуры популяции. Закон Харди-Вайнберга. Существенным моментом при использовании этого метода является статистическая обработка получаемых данных. Популяция - совокупность особей одного вида, длительное время обитающих на определенной территории, свободно скрещивающихся друг с другом, имеющих общее происхождение, определенную генетическую структуру. Популяция является не только формой существования вида, но и единицей эволюции, поскольку в основе микроэволюционных процессов, завершающихся образованием вида, лежат генетические преобразования в популяциях. Изучением генетической структуры популяций занимается особый раздел генетики — популяционная генетика. У человека выделяют три типа популяций: 1) панмиктические; 2) демы; 3) изоляты. Отличаются друг от друга численностью, частотой внутригрупповых браков, долей иммигрантов, приростом населения. Население крупного города соответствует панмиктической популяции. В генетическую характеристику любой популяции входят следующие показатели: 1) генофонд (совокупность генотипов всех особей популяции); 2) частоты генов; 3) частоты генотипов; 4) частоты фенотипов; 5) факторы, изменяющие частоты генов. Для выяснения частот встречаемости тех или иных генов и генотипов используется закон Харди-Вайнберга. В идеальной популяции из поколения в поколение сохраняется строго определенное соотношение частот доминантных и рецессивных генов (1), а также соотношение частот генотипических классов особей (2). |