ВВЕДЕНИЕ В ОБЩУЮ ФАРМАКОЛОГИЮ. Базовый учебник. 1. введение в общую фармакологию
 Скачать 36.41 Kb.
|
|
1. 1. ВВЕДЕНИЕ В ОБЩУЮ ФАРМАКОЛОГИЮ Фармакология — медико-биологическая наука о действии химических веществ на живые организмы и возможностях их применения для профилактики, диагностики и лечения болезней (человека и животных). Объектом изучения фармакологии являются биологически активные вещества (БАВ). БАВ – химические вещества, которые растворяются в жидкостях и средах организма (т.е. переходят в молекулярное состояние) и изменяют его биологические функции (в результате физико-химического, но не механического или какого-нибудь иного взаимодействия). Все БАВ условно делятся на яды и фармакологические вещества. Яды — вещества, нарушающие жизнедеятельность организма (вызывающие отравление). Фармакологические вещества должны, хотя бы потенциально, нормализовать функции, нарушенные болезнью. Поэтому, фармакологические вещества (средства) — это вещества с установленной фармакологической активностью, потенциально пригодные для лечения, профилактики или диагностики болезней и подлежащие клиническому изучению (испытанию). Часть фармакологических средств становится лекарственными веществами. Лекарственное вещество (средство или медикамент) — фармакологическое вещество (средство), прошедшее клинические испытания и разрешенное к применению для лечения, профилактики или диагностики болезней уполномоченным на то органом страны (Государственный экспертный центр МОЗ Украины). Вносится в Государственный реестр лекарственных средств. Лекарственные средства в зависимости от объекта воздействия и цели применения делятся на фармакотерапевтические и химиотерапевтические. Фармакотерапевтические — средства, применяемые для коррекции функций органов и систем человека и животных. Химиотерапевтические — средства для (резорбтивного) подавления жизнедеятельности опухолевых клеток, гельминтов или микроорганизмов, паразитирующих в организме человека и животного. Взаимодействие веществ с живыми организмами состоит из действия организма на вещество (фармакокинетика) и действия вещества на организм (фармакодинамика). Фармакокинетикой лекарств называют совокупность факторов и процессов, определяющих концентрацию ЛВ в плазме крови, в тканевой жидкости или внутри клеток, т.е. в местах первичного действия ЛВ (биофазе). К фармакокинетическим процессам относятся: а) всасывание б) распределение в) элиминация 3. 3. Всасывание. Всасывание есть поступление ЛВ с места введения (аппликации) в общий кровоток. Оно обеспечивается такими процессами как диффузия (основной способ всасывания в большинстве случаев, движущей силой которого есть градиент концентраций), фильтрация, активный транспорт, иногда пиноцитоз. Всасывание определяет полноту и скорость поступления вещества в кровь и зависит как от свойств вещества, так и от свойств всасывающей поверхности. Всасывающая поверхность определяется способом введения. При неинъекционном введении вещество должно пройти через эпителиальный барьер, не имеющий межклеточных пор. Преодолеть его можно только диффузией через цитоплазматическую мембрану. Способность веществ диффундировать через цитоплазматическую мембрану пропорциональна их растворимости в жирах (липофильности). Липофильны вещества неполярные, незаряженные, неионизирующиеся. Вещества полярные и диссоциирующие на ионы обычно растворяются в воде (гидрофильны) и не растворимы в жирах. Азотсодержащие вещества менее полярны, когда содержат трехвалентный азот и более полярны, когда азот пятивалентен (образует 4 ковалентных и одну ионную связь). Степень ионизации слабых электролитов (кислот, щелочей, солей слабых кислот или слабых оснований) зависит от рН среды, так кислые вещества отщепляют протон, а основные (щелочные) его присоединяют. В кислых средах плохо диссоциируют (являются неполярными) слабые кислоты и их соли, а в щелочных — слабые основания и их соли. Поэтому степень всасывания не одинакова в разных отделах ЖКТ, изменяется реабсорбция в почках в зависимости от концентрации водородных ионов в моче, может различаться действие в здоровых (слабощелочных) и воспаленных (кислых) тканях. Слабые кислоты, например ацетилсалициловая, всасываются преимущественно в желудке, а слабые щелочи, к которым принадлежит большинство алкалоидов и других органических аминов, — в тонком кишечнике, где среда щелочная. Ионы из просвета кишечника в кровь могут перемещаться с помощью переносчиков (облегченная диффузия, например, Fe2+) или путем активного транспорта (Na+, Cl-). Многие ЛВ разрушаются в кислой среде желудка (некоторые антибиотики) или пищеварительными ферментами (инсулин и др. ЛВ белковой природы) и не вводятся через рот. Вводимые энтерально, ЛВ всасываются относительно медленно (20-60 мин). ЛВ, являющиеся газами, летучими жидкостями или используемые в форме аэрозолей, вводятся ингаляционно. ЛВ в этом случае попадает в общий кровоток через 1-2 мин., т.к. диффундирует через тонкую (около 5 мкм) стенку альвеол, общей площадью около 90 кв.м. у взрослого. ЛВ быстро попадают в общий кровоток (через 2-3 мин.) после внутривенного введения. При подкожном и внутримышечном введении ЛВ попадают в межтканевые и межклеточные пространства, откуда путем диффузии и фильтрации через стенки капилляров поступают внутрь венозных концов капилляров, затем в венозную и артериальную систему. Поэтому действие их развивается через 10-15 мин. Скорость всасывания ЛВ, инъецируемых в виде водных, масляных растворов или суспензий будет наибольшей в первом и наименьшей в последнем случае. Через неповрежденную кожу с толстым слоем ороговевшего эпителия, покрытого снаружи жировой пленкой, всасываются только неполярные жирорастворимые вещества. Некоторые ЛВ лучше всасываются слизистыми полости рта (нитроглицерин), носа (адиурекрин), чем слизистыми ЖКТ. Полноту всасывания отражает биодоступность, измеряемая той долей введенной дозы ЛВ (в процентах), которая поступает в общий кровоток и межклеточные пространства, образует свободную фракцию и определяет действенную концентрацию ЛВ в биофазе (способную изменять функции клеток и органов). 4. 4. Распределение. Распределение ЛВ — поступление их из капилляров (общего кровотока) во все части организма (органы и ткани, межклеточные пространства, внутрь клеток). Растворенное в плазме крови ЛВ фильтруется через пористую стенку артериального конца капилляров под влиянием гидростатического давления и поступает в межклеточные пространства органов, если размер его молекул не превышает диаметра пор (2 нм), т.е. молекулярная масса менее 25000 атомных единиц массы (дальтон (Да)). Белки плазмы крови (особенно альбумины и кислые гликопротеины) связывают многие ЛВ. Степень адсорбции разных ЛВ может составлять от 5 % до 90 % и более. Связанные с белками, ЛВ не выходят из сосудистого русла и не поступают в межклеточные пространства органов и тканей. Стенка капилляра отделяет кровь от тканей — гистогематический барьер. Его свойства неодинаковы в разных органах. В некоторых органах он представлен не только стенкой капилляров, но и тесно прилегающими к ней снаружи клетками, например клетками астроглии, образующими вместе с капиллярной стенкой гематоэнцефалический барьер. В этом случае молекулы ЛВ диффундируют в клетки, а затем в интерстициальное пространство. Поэтому ГЭБ проницаем для неполярных липофильных ЛВ, но трудно преодолим для полярных и ионизированных (адреналин и др.). Кроме гистогематических барьеров свободному распределению веществ могут препятствовать цитоплазматические мембраны. Названные барьеры могут делить пространство организма на отсеки (камеры), концентрации веществ в которых могут не совпадать. Скорость фильтрации через пористую стенку капилляров зависит от соотношения гидростатического и онкотического давления крови. Из артериолярного конца капилляров, где гидростатическое давление превышает онкотическое, жидкая часть крови и растворенное в ней ЛВ выходит в интерстиций. При падении системного артериального давления (коллапс, шок) резко снижается гидростатическое давление в капиллярах и поступление ЛВ в интерстиций. Поскольку величина онкотического давления плазмы зависит от концентрации в ней белков, изменение концентрации последних (голодание, кровопотеря) также изменяет распределение ЛВ. Через некоторое время после введения определенной дозы ЛВ в крови создается максимальная его концентрация. Если разделить введенную дозу (Д) на максимальную концентрацию ЛВ (Со), то получится "кажущийся объем распределения" (Vapp = Д/Со). Объем называется кажущимся, потому что часть ЛВ находится в организме не в свободной форме, а в связи с молекулами тела, что вызывает уменьшение концентрации свободного вещества и, следовательно, завышение объема при использовании приведенной формулы. Если рассчитанный Vapp близок реальному объему внеклеточной жидкости (0,25-0,3 л на кг массы тела, у взрослого человека около 25 % массы тела (6,5-7,5 % -объем плазмы крови и 15-20 % -объем межклеточной жидкости)), это значит, что такие ЛВ плохо проникают в клетки органов человека. У ЛВ, которые легко проникают в клетки, Vapp значительно выше объема внеклеточной жидкости. Очевидно, что определение кажущегося объема распределения может помочь в выборе, например, антибиотика, который должен губительно воздействовать на внутриклеточно обитающие микроорганизмы, вызвавшие инфекционное заболевание. В ходе распределения вещества могут временно задерживаться (депонироваться) в отдельных частях организма: липофильные вещества в жировой ткани (например, наркозное средство тиопентал-натрий), антибиотики группы тетрациклинов — в костной ткани, многие вещества депонируются в крови, связываясь с белками плазмы крови. В связанном состоянии вещества не проявляют фармакологической активности, но, высвобождаясь при вытеснении другими медикаментами, могут оказать избыточное действие. Например, сульфаниламиды, салицилаты могут высвобождать из соединения с альбуминами непрямые антикоагулянты, понижающие свертывание крови, что провоцирует кровотечения. Важнейшей характеристикой распределения является степень его равномерности, определяемая отношением концентраций в разных фазах организма. В общем случае, чем липофильнее вещество, тем равномернее оно распределяется. 5. 5. Элиминация. Элиминация — удаление (буквально - ликвидация) ЛВ из организма осуществляется двумя способами: биотрансформацией и выведением их из организма. Биотрансформация химически модифицирует ЛВ, превращая их в другие вещества. Особенно интенсивно она осуществляется внутри клеток (поэтому происходит прежде всего с липофильными веществами), особенно печени, так как гепатоциты имеют разветвленную систему эндоплазматического ретикулума, мембраны которого содержат разнообразные (микросомальные) ферменты, в том числе мощную окислительную систему флавопротеид - цитохром Р-450. В результате биотрансформации ЛВ обычно образуются метаболиты с большей полярностью и способностью к диссоциации на ионы, лучше растворимые в воде и быстрее выводимые из организма, фармакологически менее активные и менее токсичные, чем исходные ЛВ (лишь иногда биотрансформация образует более активные и более токсичные соединения). ЛВ могут элиминировать уже в процессе всасывания, "на путях" в систему кровообращения (предсистемная элиминация). Например, при оральном введении ЛВ, всасываясь в желудке и кишечнике, поступают с кровью через систему воротной вены в печень и частично трансформируются еще до поступления в системный (артериальный) кровоток ("эффект первого прохождения"). Биотрансформация может состоять в разрушении исходных молекул до более простых (метаболическая – в результате окисления, восстановления, декарбоксилирования, дезаминирования, деметилирования, гидролиза) или в образовании боле сложных молекул (синтетическая – путем ацетилирования, метилирования, сульфирования, образования конъюгатов (эфиров) ЛВ с серной или глюкуроновой кислотами). Обычно ЛВ претерпевают оба вида трансформации, в результате чего образуются 2-3 и более метаболитов. Количество ферментов, осуществляющих биотрансформацию, не является постоянным. ЛВ могут увеличивать его (индукция синтеза), что сопровождается уменьшением и укорочением действия как этих веществ, так и других, назначаемых с ними совместно. ЛВ могут и уменьшать активность биотрансформирующих ферметов, что ведет к противоположным результатам. Выведение ЛВ (и их метаболитов) осуществляется преимущественно почками фильтрацией через стенку капилляров клубочков. Некоторые ЛВ, органические кислоты или основания, выделяются почками путем активной секреции. Если такие ЛВ не реабсорбируются в канальцах почек, они выводятся очень быстро (антибиотики пенициллины, некоторые красители и рентгенконтрастные вещества). Многие ЛВ и их метаболиты (с молекулярной массой около 400 Да и более) в значительной степени выделяются с желчью. В зависимости от способности всасываться в кишечнике они либо снова поступают в общий кровоток, либо выводятся с экскрементами. Летучие вещества, например спирт этиловый, выделяются легкими. Отдельные ЛВ выводятся из организма железами: потовыми, слюнными, молочными, секреторными клетками слизистых оболочек желудка или кишечника. Общим результатом элиминации является уменьшение количества ЛВ и его концентрации в плазме крови. Элиминация вещества существенно зависит от количества отсеков-камер, в которых распределено вещество. Наиболее проста элиминация в случае однокамерной модели. Скорость снижения концентрации для некоторых ЛВ (например, этанола) является постоянной, т.е. зависимость концентрации ЛВ в плазме от времени – прямолинейна (кинетика нулевого порядка). Для большинства ЛВ скорость удаления пропорциональна концентрации вещества в крови, а зависимость концентрации вещества в крови от времени экспоненциальна (кинетика первого порядка). В этом случае время снижения концентрации вдвое (время полуэлиминации (t1/2)) постоянно. Часть кажущегося объема распределения, которая "очищается" от ЛВ в единицу времени, называется клиренсом. Элиминация определяет продолжительность действия ЛВ. Так как за один период полувыведения элиминирует 50 % введенной дозы, за 2 периода - 75 % (50 %+25 %) и т. д., то практически полное удаление ЛВ (94-97 % %) осуществляется за 4-5 периодов полувыведения. Для поддержания в плазме эффективной концентрации ЛВ с коротким периодом полуэлиминации (до часа) необходимы либо частые повторные инъекции, либо капельное их введение. Если интервал между введением разовой дозы меньше 4*t1/2, количество ЛВ, вводимого повторно, суммируется с тем количеством, которое сохранилось в организме от предыдущего введения (материальная кумуляция). 6. 6. ФАРМАКОДИНАМИКА. Фармакодинамика — совокупность изменений, возникающих в организме под действием ЛВ, и механизмов их развития. Изменения организма (его функций, свойств, структуры) на уровне систем органов, отдельных органов, клеток или их частей называются фармакологическими эффектами. Изменения, возникающие на более глубоких уровнях, например, молекулярном или фазовом, являются не фармакологическими эффектами (биологическими феноменами), а физико-химическими событиями. Факторами, определяющими совокупность изменений, возникающих в организме под действием ЛВ, является химическая структура вещества и его концентрация в месте взаимодействия. Так как лекарственные вещества находятся в организме в виде молекул, то последовательность процессов, ведущих к изменению функций, неизбежно является следующей: 1. Начало, причина последующих фармакологических эффектов, есть взаимодействие молекул ЛВ с функционирующими молекулами организма. Физико-химическое взаимодействие молекул ЛВ с молекулами организма, ведущее к развитию фармакологических эффектов, называют первичной фармакологической реакцией (ПФР). 2. Изменение свойств молекул, образующих субклеточные структуры (цитоплазматическую мембрану, саркоплазматический ретикулум, митохондрии и т.п.) изменяет их функции. 3. Изменение функций частей клеток изменяет функции клеток (например, миокардиоцитов). 4. Изменение функции клеток вызывает изменение функций органа (например, сердца). 5. Изменение функций органа вызывает изменение функций систем органов (например, сердечно-сосудистой). 6. Изменение систем органов изменяет состояние организма. 7. 7. Первичная фармакологическая реакция. ПФР может иметь неспецифический ("фазовый") и специфический ("молекулярный") характер. ЛВ фазового действия слабо взаимодействуют с молекулами какой-то фазы организма (плазмы крови, межклеточной жидкости, первичной мочи и т.д.) или клеток (липидный матрикс цитоплазматических и других мембран клеток, цитозоль) и лишь равномерно распределяются (растворяются) в этой фазе и изменяют ее свойства. Например, плазмозаменители изменяют онкотическое, осмотическое давление плазмы крови. ЛВ специфического действия, взаимодействуя с определенными функционально значимыми молекулами, соединяются с ними. Возможность соединения молекул ЛВ и молекул клеток обеспечивается структурным соответствием взаимодействующих молекул (комплементарностью) и образованием множества связей: ван-дер-ваальсовых, водородных, электростатических и, реже, ковалентных. ЛВ характеризуется сродством (аффинностью). Чем аффиность больше, тем выше способность ЛВ к взаимодействию, тем при более низких концентрациях ЛВ в биофазе образуются связи с определенным типом функционально значимых молекул. Образующийся комплекс молекул чаще всего временный, поэтому эффект сохраняется, пока в соответствующей биофазе присутствует достаточная концентрация вещества. Функционально значимые молекулы, взаимодействуя с которыми ЛВ изменяет свойства субклеточных структур и клеток, называют молекулярным субстратом (мишенями) действия ЛВ. Важнейшими субстратами действия ЛВ являются ферменты, транспортные молекулы (транслоказы), сократительные и регуляторные белки, информационные молекулы, ионные каналы, клеточные рецепторы. Ферменты могут быть объектом действия веществ, действующих на синаптическую передачу (антихолинэстеразные средства, ингибиторы моноаминоксидазы), нестероидных противовоспалительных средств, угнетающих синтез медиаторов воспаления – простагландинов, многих противомикробных средств. Ингибиция переносчиков-транслоказ обеспечивает нарушение реабсорбции ионов в почках и мочегонный эффект. Ионные каналы являются мишенью воздействия веществ, действующих на возбудимые структуры: местноанестезирующих, противосудорожных, противоаритмических. Ионные каналы в зависимости от способа управления их состоянием (открытием) бывают потенциалозависимые и хемочувствительные. Клеточные рецепторы обеспечивают межклеточное взаимодействие с помощью гормонов, медиаторов и других регуляторных веществ. Цепочка процессов, запускаемая активацией рецептора и ведущая к изменению функций клетки, называется трансдукцией. Трансдукция может осуществляться через посредство изменения трансмембранной разности потенциалов (деполяризация-гиперполяризация), модификации функциональных белков (фосфорилирование с помощью протеинкиназ или дефосфорилирование с помощью протеинфосфатаз), за счет модуляции генома (репрессия-дерепрессия генов). Соответственно этому рецепторы бывают мембранные и ядерные. Мембранные рецепторы (см. схема. 1) по способу функционирования делятся на канальные (ионотропные) и метаботропные. Метаботропные рецепторы обычно активируют протеинкиназы. Киназная активность может обеспечиваться внутриклеточной частью самого метаботропного рецептора (рецепторы типа 1 ТМ (с одним трансмембранным доменом), например, для инсулина) или цепочкой белок-посредник (G-белок), фермент (аденилатциклаза или фосфолипаза С) и вторичный посредник (цАМФ, цГМФ, ДАГ, ИТФ, ионы Са2+). Последнее характерно для мембранных рецепторов с 7-ю трансмембранными доменами (7 ТМ). Вторичные посредники по разному влияют на функции клеток. Кальций всегда их активирует, а цАМФ в одних клетках действует синергидно ему (сердце, секреторные клетки, нейроны), в других антагонистично (гладкие мышцы, тучные клетки, тромбоциты). Ионотропные рецепторы обеспечивают более высокую скорость передачи сигнала, они локализуются в скелетных мышцах и нейронах. Более медленные метаботропные рецепторы находятся в миокардиоцитах, гладких мышцах, железах внешней секреции (метаботропные рецепторы могут быть так же в нейронах и синаптических структурах, но они, в отличие от ионотропных, обеспечивают не передачу сигнала, а модуляцию их свойств). Механизмы трансдукции выполняют не только роль молекулярного трансформатора (преобразователя сигнала), но и молекулярного усилителя: активация одного рецептора, канала, транслоказы обеспечивает образование многих молекул вторичного посредника или движение через мембрану многих молекул (ионов). Через ядерные рецепторы, регулирующие активность генома, осуществляется регуляция функций стероидными и тиреодными гормонами, некоторыми жирорастворимыми витаминами (А, Д). Ядерные рецепторы, активирующие пролиферацию пероксисом (естественные активаторы – свободные жирные кислоты, простагландины и лейкотриены), являются объектом воздействия некоторых противодиабетических (тиазолидиндионов) и противоатеросклеротических средств (фибратов). Схема 1.  Мишенью воздействия медикаментов могут исполнительные и регуляторные молекулы, в частности компоненты цитоскелета — динамичной, изменяющейся структура, обеспечивающая поддержание и адаптацию формы клетки ко внешним воздействиям, экзо- и эндоцитоз, движение клетки как целого, активный внутриклеточный транспорт и клеточное деление. Основные элементы цитоскелета – актиновые филаменты, более толстые промежуточные филаменты и микротрубочки, состоящие из димерного белка альфа – и бета-тубулина. Филаменты и микротрубочки служат «рельсами» по который перемещаются молекулярные моторы миозин-подобные белки кинезин и динезин, которые обеспечивают транспорт макромолекул, везикул, хромосом при митозе. Вызывающие деполимеризацию микротрубочек колхицин и противогрибковый препарат конадазол нарушают транспорт и встраивание в цитоплазматическую мембрану клеток рецепторов, ионных каналов, транспортеров, а винбластин нарушает митоз клеток. ЛВ могут взаимодействовать с активным центром молекулы (фермента, рецептора, транслоказы и т.п.) или вне его. При взаимодействии с активным центром одни ЛВ способны активировать молекулярный субстрат, имитируя действие медиаторов, гормонов (миметики, агонисты). Способность активировать субстрат называется внутренней активностью. Она оценивается относительной величиной от 0 до 1 (наиболее активный агонист). Миметики могут обладать определенными преимуществами, быть более активны, чем эндогенные регуляторы, обладать более высоким сродством к рецепторам и активировать их при меньшей концентрации; действовать более продолжительно (т.е. не так быстро метаболизироваться) и/или более избирательно, т.е. способны активировать не все виды рецепторов определенного регулятора. Если внутренняя активность равна 0, то вещество не активирует субстрат, но связывая активный центр («занимая место») делает невозможным активацию мишени и предотвращают действие «штатного» (физиологического) активатора. Это антагонисты, блокаторы. Вещества с внутренней активностью больше 0, но меньше 1 могут активировать молекулярный субстрат в отсутствие физиологического стимулятора, но ослаблять его действие, если он присутствует (парциальный агонист или агонист-антагонист). Так как вещества, взаимодействующие с одним и тем же участком молекулярного субстрата могут препятствовать друг другу в занятие активного центра, то взаимодействие между ними называют конкурентным или изостерическим. Вещества могут взаимодействовать с молекулярной мишенью не в активном центре, а в другом участке мишени. Такое взаимодействие называют неконкурентным или аллостерическим. Оно в зависимости от структуры присоединяющегося вещества может вызывать или усиление или ослабление действия физиологического регулятора. 8. 8. Фармакологические эффект. Фармакологические эффекты (действия) ЛВ можно характеризовать многими параметрами. 1. Уровнем возникновения: системные, органные, клеточные эффекты. 2. Качественными, по виду изменяемых функций: обезболивающий эффект, гипотензивный, снотворный и т.д. 3. Количествеными, абсолютными или относительными величинами изменений (в процентах к исходной функции или по частоте наступления эффекта в популяции (группе)). Величина ЕD50 соответствует дозе, вызывающей 50 % максимально возможного эффекта или изучаемое действие у 50 % исследуемых. 4. Локализацией проявлений. Действие может возникать в месте введения или в отдаленных от него частях организма. Первый вид действия называется местным, второй – чаще всего резорбтивным (системным), т.к. вещество поступает в другие части с кровью после всасывания (резорбции) ЛВ. Термин «системное действие» фиксирует возможность проявлений в любой части организма, термин «резорбтивное действие» акцентирует механизм такой возможности. 5. По функциональной направленности: ЛВ могут повышать пониженные функции клеток, органов и систем до нормального уровня (тонизирующее действие) или сверх нормы (возбуждающее действие). Они могут понижать повышенные функции до нормального уровня (седативное действие), ниже нормального уровня (угнетающее действие), или полностью подавлять функцию клетки, органа, системы (парализующее действие). 6. По отношению к цели ЛВ часто вызывают множество эффектов. Например, адреналин вызывает тахикардию, гипертензию, расширяет бронхи, увеличивает концентрацию глюкозы в крови и т.д. Эффект ЛВ, желательный (целесообразный) с терапевтической точки зрения при данной форме патологии, называют главным. Например, при гипогликемической коме это гипергликемизирующий эффект адреналина, а при бронхоспазме — бронхорасширяющий. Главный эффект не всегда тождественен терапевтическому эффекту. Устранение приступа удушья при бронхоспазме адреналином (терапевтический эффект) обусловлено не только расширением бронхов (главный эффект), но и снижением бронхиальной секреции, уменьшением отека слизистой (второстепенные эффекты). Фармакологические эффекты, сопутствующие главному, но терапевтически нецелесообразные, называют побочными. 7. По механизму развития. По соотношению локализации молекулярного субстрата и изменяющего функцию органа различают прямые и косвенные эффекты. Прямым называют действие на органы и клетки, с молекулами которых ЛВ взаимодействует. Так, адреналин прямо изменяет функцию всех внутренних органов, клетки которых имеют адренорецепторы (сосудов, сердца, бронхов, радиальной мышцы радужки, селезенки, печени). Но вещество может изменять функции и тех органов, с молекулами которых оно не взаимодействует. Такое действие называют косвенным. Косвенное действие может возникать нейрогенно или гуморально. Один из видов косвенного нейрогенного действия – рефлекторное действие. Например, раздражение чувствительных окончаний тройничного нерва в слизистой носоглотки высокой концентрацией аммиака рефлекторно угнетает дыхательный центр продолговатого мозга, что вызывает временную задержку дыхания. Нейрогенное косвенное действие может иметь и не рефлекторную природу. Эфир и другие наркозные средства расслабляют скелетные мышцы, действуя на них не прямо, а угнетая и парализуя иннервирующие их мотонейроны мозга. Примером косвенного действия гуморальной природы может быть противовоспалительное действие адренокортикотропного гормона, усиливающего образование корой надпочечников глюкокортикоидов, оказывающих прямое влияние (противовоспалительное) на очаг воспаления. По способу развития различают активные, пассивные и реактивные эффекты. Активны те изменения, которые возникают в результате стимуляции ЛВ рецепторов, что вызывает их конформационные изменения и запуск внутриклеточных процессов, ведущих к изменению функций клеток. Пассивны те изменения, которые связаны с угнетением (блокадой) рецепторов, ферментов, транслоказ и т.д. Их непосредственной причиной (обуславливающей не только эффект, но и его специфику) является не сама блокада, а тот процесс, который ею устраняется. Например, вещества блокирующие холинорецепторы слюнных желез вызывают сухость во рту из-за устранения стимулирующего влияния парасимпатических нервов. При денервации органов пассивные эффекты такого типа не возникают (в отличие от активных). Реактивны те изменения, которые возникают вследствие ответа организма на введенное вещество. К ним относятся аллергии, обусловленные иммунной системой, уменьшение эффекта при повторном введении веществ из-за гомеостатических сдвигов в организме и т.п. Реактивные эффекты обычно развиваются много медленнее, чем активные или пассивные. 8. По выраженности действия веществ на разные виды клеток, органов и систем организма. Способность действовать на функции любых клеток – общеклеточное действие. Оно характерно для ряда ядов. Клинику интересует возможность действия на одни клетки, мало влияя (преимущественное действие) или не изменяя функций других (избирательное, селективное действие). Какие факторы обеспечивают такие виды действия? Если клетки различаются только расположением (соматотопически), то избирательность достигается только за счет фармакокинетических факторов. Например, действие адреналина только на периферические клетки обеспечивается гематоэнцефалическим барьером, непроницаемым для адреналина, что исключает его действие на нейроны мозга. Разновидностью фармакокинетической избирательности является селективное действие за счет местного применения веществ (местная анестезия, глазные капли, капли для носа, суппозитории и т.п.). Большие возможности создают фармакодинамические процессы. Резорбтивное действие в равной степени распространяется на все однотипные клетки соответствующей камеры распределения (т.е. является симметричным, не соматопично). Наблюдаемые в отдельных случаях различия (тонкие волокна быстрее парализуются местными анестетиками, чем толстые, маленькие мышцы раньше парализуются курарными средствами, чем большие) обусловлены различиями исходных характеристик объектов (меньший фактор безопасности у тонких волокон, более интенсивный кровоток у маленьких мышц), а не особенностями действия веществ. Наибольшую избирательность обеспечивают химические различия клеток, возникающие при их дифференцировке и специализации. ЛВ изменяет функцию тех клеток, которые имеют молекулярный субстрат его действия. Например, гладкие мышцы полых органов имеют мускариночувствительные, а скелетных мышц – никотиночувствительные холинорецепторы, что позволяет атропину действовать только на гладкие, а ардуану – только на скелетные мышцы. При взаимодействии с какими молекулярными субстратами фармакологические вещества изменяют концентрацию внутриклеточных посредников? a. Мембранными рецепторами 7 ТМ типа. b. Мембранными рецепторами ионотропного типа. c. Потенциалозависимыми ионными каналами. d. Транспортными молекулами. e. Ядерными рецепторами. Синтетическое вещество в эксперименте проявило способность изменять биологические функции при введении в организм животного. К какой наиболее узкой группе средств позволяет отнести это вещество полученная информация? a. Фармакологическим средствам. b. Ядам. c. Химиотерапевтическим средствам. d. Б. БАВ. e. Фармабиологкотерапевтическим средствам. Что относится к биосинтетической биотрансформации? a. Ацетилирование. b. Декарбоксилирование. c. Гидролиз. d. Дезаминирование. e. Окисление. Биотрансформация может состоять в разрушении исходных молекул до более простых (метаболическая – в результате окисления, восстановления, декарбоксилирования, дезаминирования, деметилирования, гидролиза) или в образовании боле сложных молекул (синтетическая – путем ацетилирования, метилирования, сульфирования, образования конъюгатов (эфиров) ЛВ с серной или глюкуроновой кислотами). Угнетающее действие → Вещество снижает нормальную частоту пульса, Возбуждающее действие → Вещество повышает нормальную частоту пульса, Парализующее действие → Вещество вызывает остановку сердца, Тонизирующее действие → Вещество повышает пониженную частоту пульса, Успокаивающее действие → Вещество понижает повышенную частоту пульса Какие процессы относятся к фармакокинетическим? Диффузия с места введения, Поступление из крови в ткани, Метаболизация в клетках печени, Фильтрация в клубочках почек Какие из названных процессов относятся к фармакодинамическим? Правильные ответы: Первичная фармакологическая реакция, Изменение функции клеток При взаимодействии с какими молекулярными субстратами фармакологические вещества изменяют концентрацию внутриклеточных посредников? Мембранными рецепторами метаботропного типа, G-белковыми мембранными рецепторами |