126cовет медицинский9 2014Ключевые слова бессимптомная бактериурия, беременные, фармакотерапия, препараты клюквы
 Скачать 147.63 Kb.
|
|
ПР АКТИКА 126 cовет медицинский №9 2014 Ключевые слова: бессимптомная бактериурия, беременные, фармакотерапия, препараты клюквы ВВЕДЕНИЕ Бессимптомная бактериурия – распространенное состо- яние, которое встречается у 5–10% беременных женщин [1]. Определяется данное состояние наличием двух последова- тельных (с промежутком в 7 дней) положительных резуль- татов бактериологического исследования мочи (>100 000 КОЕ/мл), при которых был выявлен один и тот же штамм возбудителя инфекции мочевых путей (ИМП). Диагноз может быть также установлен при наличии лишь одного положительного теста при заборе мочи катетером [2]. Клинические проявления при этом отсутствуют. При отсут- ствии терапии в 20–40% случаев развивается острый пиело- нефрит, что является грозным осложнением и может выра- женно осложнить течение беременности [3]. Физио- логические изменения организма женщины в течение всей беременности (гормональные изменения, значимое увели- чение матки в размерах) резко увеличивают риск развития персистирующей клинически значимой ИМП. Более того, почки также претерпевают различные изменения как в ана- томическом, так и в функциональном аспекте. Увеличивается фильтрационная способность на 30–50%, что приводит к изменению фармакокинетики используемых препаратов и, возможно, снижает время нахождения активного вещества в моче. Более того, такие факторы, как снижение перисталь- тики собирательной системы почек и мочеточников, гипо- активность мочевого пузыря, равно как и механическая обструкция увеличенной маткой, приводят к стазу мочи и возможному развитию ИМП [4]. Большинство профессио- нальных ассоциаций всего мира рекомендуют проводить скрининг бессимптомной бактериурии в первом триместре беременности [5], что обусловлено частотой развития таких осложнений, как острый пиелонефрит, преждевременные роды и рождение недоношенного плода. В одном исследо- вании было показано, что нелеченая бессимптомная бакте- риурия, вызванная стрептококковой инфекцией, приводит к развитию амнионита и/или плацентарной инфекции [6]. Стандартным методом диагностики бессимптомной бакте- риурии является бактериологическое исследование мочи [7]. Посев мочи, выполненный в первом триместре бере- менности, позволяет выявить около 80% случаев наличия бессимптомной бактериурии. Несмотря на достаточное количество всевозможных способов определения бактерий в моче, бактериологическое исследование является золотым стандартом и должно быть, безусловно, применено во всех случаях скрининга бессимптомной бактериурии у бере- менных. ВОЗБУДИТЕЛИ Наиболее часто причиной бессимптомной бактериурии являются грамотрицательные штаммы, однако в ряде случаев встречаются грамположительные возбудители. Грамполо- жительные штаммы также могут приводить к серьезным осложнениям [8]. Микробиологическая картина мочи бере- менных женщин сходна с таковыми у небеременных и состо- ит из энтеробактерий ( E. coli, Klebsiella и Enterobacter), других грамотрицательных ( P.mirabilis, Pseudomonas, Citrobacter) и грамположительных бактерий ( Staphylococcus aureus, Staphylococcus группы В) и других микроорганизмов (Gard- nerella vaginalis, Ureaplasma Urealiticum) [4]. К.Б. КОЛОНТАРЕВ, к.м.н., А.В. ЗАЙЦЕВ, д.м.н., профессор, Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова Минздрава России ПРИНЦИПЫ ТЕРАПИИ БЕССИМПТОМНОЙ БАКТЕРИУРИИ БЕРЕМЕННЫХ Бессимптомная бактериурия является распространенным состоянием и встречается у 5–10% беременных женщин. При отсутствии терапии в 20–40% случаев развивается острый пиелонефрит, что является грозным осложнением и может выраженно осложнить течение беременности. Стандартным методом диагностики бессимптомной бактериурии является бактериологическое исследование мочи. Посев мочи, выполненный в первом триместре беременности, позволяет выявить около 80% случаев наличия бессимптомной бактериурии. Наиболее часто причиной бессимптомной бактериурии являются грамотрицательные штаммы. В статье рассмотрены современные подходы к антибактериальной и альтернативной терапии бессимптомной терапии беременных. На сегодняшний день бессимптомная бактериурия беременных остается распространенной проблемой. Терапия данного состояния требует осторожного и правильного выбора препарата, что обусловлено прежде всего возможным риском для плода. Применение принципов терапии, основанных на рекомендациях ведущих профессиональных ассоциаций мира, позволит безопасно и эффективно элиминировать бактерии и предотвращать развитие грозных осложнений. Требуется проведение дополнительных широкомасштабных исследований для изучения эффективности применения альтернативных видов лечения бессимптомной бактериурии беременных. ПР АКТИКА cовет медицинский №9 2014 127 ТЕРАПИЯ БЕССИМПТОМНОЙ БАКТЕРИУРИИ Известно довольно большое количество препаратов, обладающих значимой эффективностью при лечении бес- симптомной бактериурии. Некоторые из них имеют значи- мое теоретическое и практическое побочное воздействие на плод, однако продолжают использоваться от случая к случаю при необходимости и в ситуации, когда польза от приема препарата превышает риск от его применения. Например, сульфаниламиды могут привести к развитию желтухи у ново- рожденных при наличии значимой концентрации препарата в крови на момент родов. Присоединение к терапии триме- топрима значимо усиливает эффект, однако также значимо увеличивает возможное угнетение продукции фолата у плода, что может привести к развитию внутриутробных пороков развития. Сульфаметоксазол/триметоприм (Ко-тримоксазол, Бактрим, Септра) впервые был представлен в качестве комби- нированного препарата в 1970-х гг. Препарат ингибирует бактериальное продуцирование фолата в два этапа, обеспе- чивая бактериостатический эффект. Сульфаметоксазол/три- метопримабсорбируется в ЖКТ, обладает периодом полурас- пада в течение 10 ч и выделяется почками на 25–60% в пер- вые 24 ч [9]. Побочные эффекты препарата разнообразны, но наиболее частыми являются эффекты со стороны ЖКТ и сыпь различной степени выраженности вплоть до синдрома Стивенса – Джонсона и токсического эпидермального некро- лиза. Сульфаметоксазол/триметопримможет быть причиной разнообразных анемий, тромбоцитопении и редко – метге- моглобинемии [9]. При назначении данного препарата может развиться гиперкалиемия. Данный эффект обусловлен сни- жением уровня элиминации калия из дистального отдела нефрона и потенцируется сниженным уровнем клубочковой фильтрации, сопутствующим применением ингибиторов ангиотензинконвертируемых энзимов, блокаторов ангио- тензиновых рецепторов или блокаторов альдостерона [10]. Пожилой возраст – фактор риска развития гиперкалиемии при приеме сульфаметоксазола/триметоприма. Тяжелая форма гиперкалиемии (более 5,5 ммоль/л) была отмечена у 21% пациентов в стационаре [11]. У амбулаторных пациентов данное состояние было отмечено гораздо реже и составило лишь 6% спустя 5-дневный курс приема препарата [12]. Сульфаметоксазол/триметопримзаслуживает отдельно- го упоминания в отношении взаимодействия с другими лекарственными препаратами. Оба компонента независимо ингибируют действие энзимов р450, приводя тем самым к многочисленным взаимодействиям. Данный препарат инги- бирует метаболизм варфарина и ассоциирован с риском развития кровотечения из ЖКТ при сочетании с варфари- ном. Причем риск в данном случае в три раза выше по сравнению с комбинацией варфарина с любым другим антимикробным агентом [13]. К другим эффектам относятся развитие гипогликемии [9, 10], панцитопении (метотрек- сат) и выраженная токсичность (антиконвульсанты) [9]. При применении сульфаметоксазола/триметопримав пер- вом триместре беременности вероятно негативное воздей- ствие на плод, выражающееся в повреждении различных органов и систем. Начиная с 32-й нед. беременности пре- парат также оказывает резко негативное воздействие на плод, что не позволяет рекомендовать его прием в указан- ные периоды [10]. Сульфаметоксазол/триметопримможет применяться во время периода лактации [10, 14]. Ципрофлоксацин и левофлоксацин – оба фторирован- ные хинолоны, наиболее часто (и неправильно) используют- ся для эмпирической терапии ИМТ [15]. Бактерицидный эффект препарата обусловлен таргетным воздействием на ДНК-гиразу и топоизомеразу IV [9]. Фторхинолоны очень хорошо всасываются орально, обладают периодом полужиз- ни около 4 ч и являются зависимыми от времени и концен- трации препаратами [9]. По своему фармакокинетическому профилю форма препарата замедленного действия для одно- кратного применения является идентичной при приеме пре- парата дважды в день [16]. Ципрофлоксацин выводится в основном почками, что может привести к повышенной кон- центрации данного препарата в моче [9]. Наиболее часто побочные эффекты отмечаются со стороны ЖКТ (до 17% случаев) с преобладанием тошноты или иной формы дис- комфорта. Среди фторхинолонов ципрофлоксацин, наибо- лее вероятно, является причиной развития Clostridium diffi- cile колита. Наблюдаются побочные эффекты со стороны центральной нервной системы (умеренная головная боль обычно при совместном применении с теофиллином или НПВС), а также сыпь. Известен редко встречающийся эффект, оказываемый фторхинолонами на сухожилия, приводящий к их разрыву. В одном исследовании было отмечено поврежде- ние сухожилий в 3,2 случаях на 1 000 пациентов в возрасте старше 60 лет [17]. Прием кортикостероидов является факто- ром риска для повреждения сухожилий. Ципрофлоксацин противопоказан во время беременности из-за высокого риска развития артропатий у плода [9, 18]. Не было отмечено каких-либо побочных эффектов при приеме препарата во время периода лактации [12]. Наиболее важным эффектом при взаимодействии с другими лекарственными препарата- ми является способность ципрофлоксацина потенцировать действие теофиллина и усиливать токсический эффект [9]. Несмотря на крайне высокую резистентность к ампицил- лину, показанную in vitro, прием данного препарата до сих пор демонстрирует значимую эффективность благодаря высокой концентрации активного вещества в моче. Бессимптомная бактериурия – распространенное состояние, которое встречается у 5–10% беременных женщин. Клинические проявления при этом отсутствуют. При отсутствии терапии в 20–40% случаев развивается острый пиелонефрит, что является грозным осложнением и может выраженно осложнить течение беременности ПР АКТИКА 128 cовет медицинский №9 2014 Полусинтетические пенициллины остаются препаратом выбора для лечения бессимптомной бактериурии, вызванной грамположительными микроорганизмами. При наличии резистентности к ампициллину E. coli, продуцирующей -лактамазу, к терапии добавляется клавуланат, ингибирую- щий данное соединение. Цефалоспорины являются значимой по эффективности альтернативой. Препараты первого поколения (цефазолин и цефалексин) демонстрировали эффективность in vitro. Нитрофурантоин является инактивным антисептиком, активирующимся в основном в моче микроорганизмами. Производится в трех вариантах в зависимости от величины кристаллов. Микрокристаллическая форма нитрофурантои- на (Фурадонин) быстро всасывается в ЖКТ и поэтому исполь- зуется редко [19]. Макрокристаллический нитрофурантоин (Макродантин) всасывается значительно медленнее за счет величины молекул. Третья форма препарата – моногидрат макрокристаллов, также известная как нитрофурантоин с модифицированным высвобождением (Макробид), состоит из нитрофурантоина моногидрата (75%) и макрокристаллов (25%), что обеспечивает формирование в желудке гелевой основы, отвечающей за медленное высвобождение препарата [20]. Биодоступность резко увеличивается при приеме пре- парата во время еды [20]. В результате быстрого выведения препарата почками терапевтический уровень концентрации препарата в крови достигается редко, приводя тем самым к невозможности применения данного антисептика для лече- ния пиелонефрита, паранефрита, а также простатита. Уровень клиренса препарата пропорционален клиренсу кре- атинина, что обуславливает необходимость подбора дозы при нарушенной функции почек [21]. Выделение с мочой нитрофурантоина с модифицированным высвобождением аналогично таковому у макрокристаллической формы [20]. Наиболее часто побочные эффекты применения нитрофу- рантоина наблюдаются со стороны ЖКТ: тошнота, рвота и диарея [21]; макрокристаллическая форма препарата пере- носится лучше [19, 21]. Препарат окрашивает мочу в коричне- вый цвет. Менее часто встречаются такие побочные эффекты, как судороги мышц нижних конечностей, лихорадка, измене- ние в составе крови, гепатиты. Все эти состояния самостоя- тельно излечиваются при отмене приема препарата. Были отмечены несколько случаев наличия разносторонних ней- ропатий, в основном у пациентов с хроническими заболева- ниями почек. Также было отмечено развитие острой пневмо- нии, излеченной изолированной отменой препарата [21]. Оценить уровень хронического токсического легочного эффекта нитрофурантоина очень трудно. По всей видимо- сти, уровень весьма низок. Например, частота хронических легочных реакций, связанных с приемом нитрофурантоина, составила 2,0, 5,3 и 3,4% от всех побочных эффектов, отме- ченных в Великобритании, Швеции и Голландии в течение 30 лет [22]. Выполненный ретроспективный анализ наличия побочных эффектов при приеме нитрофурантоина, выпол- ненный в клинике Мейо, указал на преобладающее количе- ство женщин (94%) пожилого возраста (средний возраст 72 года) и пациентов с наличием в анамнезе профилактической терапии низкими дозами препарата (средняя длительность терапии 23 мес.) [23]. Нитрофурантоин связан с наличием большого числа разнообразных фетальных мальформаций при приеме препарата в первом триместре беременности. Именно поэтому Американский колледж акушеров и гинеко- логов рекомендует отказаться от приема данного препарата в течение первого триместра беременности при наличии альтернативы [24]. Также рекомендован отказ от приема нитрофурантоина в сроки между 38 нед. гестации и родами по причине развития гемолитической анемии [20]. Несмотря на ограниченное количество данных, прием препарата воз- можен в период лактации начиная с месячного возраста при отсутствии дефицита глюкоза-6-фосфат дегидрогеназы [25]. При применении нитрофурантоина следует отказаться от приема флуконазола, поскольку есть данные об усиленной печеночной и легочной токсичности [26]. Прием антацидов, содержащих магний, также может привести к снижению вса- сывания и выделения с мочой нитрофурантоина [20]. Микроорганизмы редко обладают резистентностью к данно- му препарату. Тем не менее некоторые штаммы Proteus, Pseudomonas, Enterobacter и Klebsiella обычно обладают суще- ственной резистентностью [21]. Фосфомицин является ингибитором синтеза клеточной стенки, структурно не принадлежащим ни к одному из известных классов антибиотиков [27]. Препарат эффективен в отношении большинства уропатогенов [28]. Обладает при- близительно 40% биодоступности совместно с 4-часовым периодом полужизни. Активный препарат выделяется почка- ми с превосходным уровнем концентрации в моче, превы- шающим МИК большинства патогенов [27]. Фосфомицин одобрен для лечения неосложненной мочевой инфекции в качестве однократного приема 3 г препарата [27, 29]. При таком режиме дозирования нет необходимости в подборе дозировки у больных с почечной или печеночной недоста- точностью [30]. Побочные эффекты при приеме 3 г препара- та обычно умеренные и разрешаются самостоятельно спустя 1–2 дня (диарея, тошнота, боль в животе, головная боль и головокружение) [29]. При изучении историй болезней более чем 800 пациентов побочные эффекты были отмечены лишь у 6,1% больных [31]. Ни один случай не был признан тяжелым [32]. Взаимодействие с другими препаратами не вызывает какой-либо настороженности, за исключением совместного применения с метоклопрамидом, что может привести к сни- жению концентрации фосфомицина в крови и моче [30]. Применение фосфомицина безопасно во время беременно- сти [29]. Ограниченное количество публикаций говорит о В России согласно национальным рекомендациям по терапии ИМП выбор антибактериального препарата основывается на данных исследования чувствительности микрофлоры. При этом препаратом выбора является фосфомицин ПР АКТИКА 130 cовет медицинский №9 2014 безопасности применения препарата в период лактации, несмотря на незначительное содержание препарата в груд- ном молоке [19]. Резистентность к фосфомицину развивается крайне редко [32] и обусловлена сниженной доставкой пре- парата в бактерию [29], а также энзиматической модифика- цией препарата [30]. Более того, многие штаммы, резистент- ные к другим антибиотикам, включая ESBL-продуцирующие штаммы E. coli, чувствительны к фосфомицину [33]. Фосфомицин в настоящее время широко применяется для терапии бессимптомной бактериурии у беременных. Отсутствие воздействия на плод даже в первом триместре беременности, наряду с выраженным эффектом и длитель- ным действием, а также удобной кратностью приема, ставит это лекарственное средство в ряд препаратов выбора для терапии данного состояния. Другими рекомендованными препаратами могут являться ампициллин/амоксициллин, нитрофурантоин и пероральные цефалоспорины, обладаю- щие сходной эффективностью, однако уступающие фосфо- мицину по безопасности и комплаенсу. Препараты, обладаю- щие высокой способностью связывания белка, такие как цефтриаксон, нежелательны для применения в связи с высо- кой вероятностью развития желтухи новорожденных. Прием триметоприма не рекомендован в первом триместре бере- менности в связи с высокой вероятностью развития внутри- утробных пороков развития плода [2]. Список рекомендованных препаратов может значимо варьировать в зависимости от профиля резистентности микроорганизмов, индивидуального для каждой страны. Учитывая профиль резистентности, Европейская ассоциация урологов предложила свои рекомендации по терапии бес- симптомной бактериурии у беременных ( табл.). В России согласно национальным рекомендациям по терапии ИМП выбор антибактериального препарата основывается на дан- ных исследования чувствительности микрофлоры. При этом препаратом выбора является фосфомицин по 3 г каждые 10 дней в течение 3 мес. Для иных препаратов рекомендуют 7-дневный курс терапии. Альтернативой антибактериальной терапии бессимптом- ной бактериурии является применение препаратов клюквы. Они очень часто используются для лечения и профилактики ИМП. Экстракт клюквы показал свою антиадгезивную актив- ность ex vivo и in vivo в отношении E. coli [34]. В многочис- ленных исследованиях изучали влияние различных форм и концентраций клюквы. При этом результаты были абсолют- но разнообразными. В 2012 г. выполнен обзор литературы Cochrane, указавший на наличия снижения риска на 0,62 у женщин и детей, пьющих клюквенный сок [35]. Еще одно выполненное рандомизированное исследование по сравне- нию применения клюквенного сока и плацебо не выявило каких-либо различий в показателе отсрочки развития эпизо- дов ИМП [36]. В настоящее время в рекомендациях профессиональных ассоциаций отсутствуют указания на целесообразность при- менения препаратов клюквы для терапии бессимптомной бактериурии, что прежде всего обусловлено малым количе- ством достоверных научных работ, подтверждающих эффек- тивность данных препаратов. На сегодняшний день, однако, доказана безопасность применения экстракта клюквы у беременных женщин, что диктует необходимость инициа- ции большего количества достоверных рандомизированных исследований, где были бы разработаны рекомендации по применению подобных препаратов в терапии бессимптом- ной бактериурии беременных. ЗАКЛЮЧЕНИЕ В наступившую эру возрастающей антибиотикорези- стентности необходимо назначать антибактериальные пре- параты с особой тщательностью, учитывая многочисленные факторы. Все современные руководства настаивают на при- менении препаратов лишь в условиях наличия к ним чув- ствительности. На сегодняшний день бессимптомная бакте- риурия беременных остается распространенной проблемой. Терапия данного состояния требует осторожного и правиль- ного выбора препарата, что обусловлено прежде всего воз- можным риском для плода. Применение принципов терапии, основанных на рекомендациях ведущих профессиональных ассоциаций мира, позволит безопасно и эффективно элими- нировать бактерии и предотвращать развитие грозных осложнений. Требуется проведение дополнительных широ- комасштабных исследований для изучения эффективности применения альтернативных видов лечения бессимптомной бактериурии беременных. Полный список литературы вы можете запросить в редакции. Таблица. Рекомендации Европейской ассоциации урологов по терапии бессимптомной бактериурии беременных Препарат Кратность приема/ длительность терапии Комментарии Нитрофурантоин макрокристал- лический 100 мг 2 раза в день, 3–5 дней Запрещен при дефиците глюкоза- 6-фосфат дегидро- геназы. Недоступен в России Амоксициллин 500 мг 4 раза в день, 3–5 дней Не рекомендован в России в связи с высоким уровнем резистентности Ко-амоксициллин/ клавуланат 500 мг 2 раза в день, 3–5 дней Альтернативный препарат в России Цефалексин 500 мг 4 раза в день, 3–5 дней Рост резистентности Фосфомицин 3 г Однократно Препарат выбора в России Триметоприм 2 раза в день, 3–5 дней Запрещен в первом триместре. Отсут- ствует в российских рекомендациях Примечание. Модифицировано из Guidelines EAU 2014 (http://www.uroweb.org/gls/pdf/19%20Urological%20infections_LR.pdf). |