Фармакология. 2 Фармакокинетика лекарственных средств. Фармакокинетика
Скачать 0.58 Mb.
|
8 ч; общая продолжительность действия — 2—4 дня .Показания:1.Острые и хронические нарушения кровообращения. 2.Для повышения сосудистого тонуса и при ослаблении дыхания у больных с инфекционными заболеваниями и выздоравливающих. 3.При остром коллапсе и асфиксии. 4.При шоковых состояниях, возникающих во время хирургических вмешательств и в послеоперационном периоде. 5.При асфиксии новорожденных. 6.При отравлении наркотиками, снотворными, анальгетиками. Противопоказания.Предрасположенность к судорожным реакциям. Побочные эффекты. Судороги.Бемегрид оказывает непосредственное стимулирующее влияние на дыхательный и сосудодвигательный центр. Показания.1.При отравлениях барбитуратами легкой степени тяжести. 2.Для устранения остановки дыхания при наркозе барбитуратами и другими наркотическими средствами. 3.Для прекращения наркоза барбитуратами и ускорения пробуждения. Противопоказания.Психомоторное возбуждение. Побочные эффекты.Тошнота, рвота, мышечные подергивания, судороги. Применяют аналептики: при легких степенях отравления средствами для наркоза, снотворными наркотического типа, спиртом этиловым. Кордиамин и камфору используют при СС недостаточности. № 46 Стимуляторы дыхания. По основной направленности действия стимуляторы дыхания подразделяются на следующие группы: 1. Средства, непосредственно активирующие иентр дыхания. — бемегрид, кофеин, эти ми зол. 2. Средства, стимулирующие дыхание рефлекторно. — цититон, лобелина гидрохлорид. 3. Средства смешанного типа действия (1+2) — кордиамин, углекислота. К средствам, оказывающим прямое возбуждающее влияние на центр дыхания, относятся психостимулирующее средство и аналептик кофеин, аналептик бемегрид и препарат этимизол. Этимозол - центрально действующий стимулятор дыхания. Он активирует подкорковые образования головного мозга и центры продолговатого мозга. Однако от типичных аналептиков этимизол отличается угнетающим влиянием на кору головного мозга, поэтому в практической медицине его используют не только как стимулятор дыхания, но также в психиатрии в качестве успокаивающего средства при состояниях тревоги. Вводят препарат внутрь и парентерально. Рефлекторно действующими стимуляторами дыхания являются н-хо-линомиметики цититон и лобелина гидрохлорид. Механизм их действия заключается в том, что они возбуждают н-холинорецепторы синокаротидной зоны, откуда афферентные импульсы поступают в продолговатый мозг, и повышают активность дыхательного центра. Указанные н-холиномиметики действуют кратковременно (в течение нескольких минут). Вводить их следует только внутривенно. У средств смешанного типа действия центральный эффект дополняется стимулирующим влиянием на хеморецепторы каротидного клубочка. К таким препаратам относятся аналептик кордиамин и углекислота. Как известно, последняя является физиологическим стимулятором дыхания. В медицинской практике применяют сочетание 5-7% СО2 и 93-95% О2 - карбоген. При ингаляции карбогена объем дыхания увеличивается в 5—8 раз. Возбуждение дыхания происходит главным образом благодаря снижению в центре дыхания уровня рН и накоплению ионов Н+. Считают, что ионы водорода стимулируют клетки дыхательного центра не непосредственно, а через специальные хеморецепторные образования, расположенные в продолговатом мозге вблизи центра дыхания. Применяют стимуляторы дыхания при легких отравлениях опиоидными анальгетиками, окисью углерода, при асфиксии новорожденных, для восстановления необходимого уровня легочной вентиляции в посленаркозном периоде. № 47 Противокашлевые средства. 1. Средства центрального действия. А. Наркотического типа действия (кодеин, этилморфина гидрохлорид). Б. Ненаркотические препараты (глауцина гидрохлорид, тусупрекс). 2. Средства периферического действия (либексин). Наиболее широкое распространение - препараты центрального действия, угнетающие центральные звенья кашлевого рефлекса, локализованные в продолговатом мозге. Кодеин (метилморфин) является алкалоидом опия фенантренового ряда. Обладает выраженной противокашлевой активностью. Оказывает слабое болеутоляющее действие. В терапевтических дозах кодеин не угнетает дыхательный центр. При систематическом использовании препарата возможен такой побочный эффект, как запор. Длительное применение кодеина сопровождается развитием привыкания и в некоторых случаях лекарственной зависимости (психической и физической). В качестве препаратов выпускают кодеин и кодеина фосфат. К этой группе веществ относится также этилморфина гидрохлорид (дионин), получаемый синтетическим путем из морфина. По влиянию на кашлевой центр этилморфина гидрохлорид аналогичен кодеину, но несколько более активен. Сильным противокашлевым эффектом обладают опиоидные анальгетики (морфина гидрохлорид). Однако они вызывают угнетение центра дыхания. Кроме того, эти препараты более опасны в отношении развития лекарственной зависимости. Поэтому их можно использовать лишь эпизодически при неэффективности кодеина и других противокашлевых веществ. Создан ряд препаратов, более избирательно угнетающих кашлевой центр и не вызывающих лекарственной зависимости. Их называют ненаркотическими противокашлевымисредствами. К ним относятся глауцина гидрохлорид (глаувент), окселадина цитрат (тусупрекс). Глауцин является алкалоидом растительного происхождения, тусупрекс получен синтетическим путем. Глауцин может вызывать головокружение, тошноту. К противокашлевым средствам периферического действия относится либексин. Механизм его действия связывают с анестезирующим влиянием на слизистую оболочку верхних дыхательных путей, а также с некоторыми бронхо-литическими свойствами. На ЦНС он не влияет. Лекарственная зависимость к либексину не развивается. При сухости слизистой оболочки бронхов, вязком и густом секрете бронхиальных желез уменьшить кашель можно путем увеличения секреции желез слизистой оболочки бронхов, а также разжижением секрета. С этой целью назначают отхаркивающие средства, в том числе ингаляции аэрозолей щелочных жидкостей. № 48 Отхаркивающие средства. Предназначены для облегчения отделения слизи (мокроты), продуцируемой бронхиальными железами. Две разновидности отхаркивающих средств: 1) рефлекторного действия, 2) прямого действия. Рефлекторно действуют препараты ипекакуаны и препараты термопсиса (настои, экстракты). Содержащиеся в них алкалоиды при введении внутрь вызывают раздражение рецепторов желудка. При этом рефлекторно увеличивается секреция бронхиальных желез, повышается активность мерцательного эпителия, усиливаются сокращения мышц бронхов. Мокрота становится более обильной, менее вязкой, и отделение ее с кашлем облегчается. К отхаркивающим средствам прямого действия относятся препараты, разжижающие секрет (муколитические средства). Активным муколитическим средством является ацетилцистеин. Эффект связан с наличием в молекуле свободных сульфгидрильных групп, которые разрывают дисульфидные связи протеогликанов, что вызывает деполимеризацию и снижение вязкости мокроты. Разжижение и увеличение объема мокроты облегчают ее отделение. Применяют ацетилцистеин ингаляционно, иногда парентерально. Сходным по строению и действию препаратом является карбоцистеин. К эффективным муколитическим и отхаркивающим средствам относятся амброксол и бромгексин, имеющие сходное химическое строение. Муколитическое действие препаратов обусловлено деполимеризацией мукопротеинов и мукополисахаридов мокроты, что приводит к ее разжижению. Эффект препаратов связан со стимуляцией продукции эндогенного поверхностно-активного вещества, образующегося в альвеолярных клетках. При этом нормализуется секреция бронхиальных желез, улучшаются реологические свойства мокроты, уменьшается ее вязкость, облегчается выделение мокроты из бронхов. Эффект развивается через 30 мин и сохраняется 10—12 ч. Вводят препараты внутрь. Побочные эффекты: тошнота, рвота, аллергические реакции. Препараты протеолитических ферментов — трипсин кристаллический, химотрипсин кристаллический,дезоксирибонуклеаза (ДНКаза). Препарат рекомбинантной а-ДНКазы выпускается под названием пульмозим. Применяется в качестве муколитика при муковисцидозе. Вводят ингаляционно. Применяют также препараты, оказывающие прямое действие на железы слизистой оболочки бронхов и усиливающие их секрецию, например калия йодид. Натрия гидрокарбонат также разжижает мокроту, а возможно, и несколько повышает бронхиальную секрецию. Калия йодид и натрия гидрокарбонат назначают внутрь и ингаляционно, растворы трипсина кристаллического, химотрипсина кристаллического - ингаляционно. К отхаркивающим средствам относятся препараты корня алтея, корня истода, корня солодки, терпингидрат, натрия бензоат. № 49 Бронхолитические средства. I. Средства, расширяющие бронхи (бронхолитики). 1. Вещества, стимулирующие Р2-адренорецепторы (сальбутамол, фенотерол, тербуталин, изадрин, орципреналина сульфат, адреналина гидрохлорид). 2. М-холиноблокаторы (атропина сульфат, метацин, ипратропия бромид). 3. Спазмолитики миотропного действия (теофиллин, эуфиллин). II. Средства, обладающие противовоспалительной и бронхолитической активностью. 1. Стероидные противовоспалительные средства (гидрокортизон, дексамета-зон, триамцинолон, беклометазон). 2. Противоаллергические средства (кромолин-натрий, кетотифен). 3. Средства, влияющие на систему лейкотриенов. А. Ингибиторы 5-липоксигеназы (зилеутон). Б. Блокаторы лейкотриеновых рецепторов (зафирлукаст, монтелукаст). Из группы бронхолитиков большой интерес представляют вещества, стимулирующие в2-адренорецепторы. При бронхоспазмах применяют в основном препараты, возбуждающие преимущественно в2-адренорецепторы, - сальбутамол, фенотерол. Они в значительно меньшей степени вызывают тахикардию, чем в-адреномиметики неизбирательного действия. Их применяют обычно ингаляционно. В2-вдреномиметики являются быстродействующими бронходилататорами. Длительно действующие в2-адреномиметики салметерол, формотерол. Так, при ингаляции салмете-рола бронхорасширяющий эффект сохраняется около 12 ч, тогда как для сальбутамола он ограничивается 4-6 ч. Для лечения бронхиальной астмы предложен препарат, включающий салметерол и глюкокортикоид с преимущественно местным действием флутиказона пропионат. Побочные действия: в2-адреномиметики могут вызывать тремор, тахикардию, беспокойство, аритмию. Изадрин - стимулирует в1 и в2.-адренорецепторы. Он используется для устранения бронхоспазмов. В связи с влиянием на в-адренорецепторы сердца изадрин может вызывать учащение и усиление сердечных сокращений. Несколько более выраженной тропностью к адренорецепторам бронхов обладает В-адреномиметик орципреналина сульфат (алупент). По бронхолитичес-кой эффективности он аналогичен изадрину, но действует более продолжительно. Влияет на В2- и В1-адренорецепторы. При бронхоспазмах нередко используют адреналин, влияющий на а и в (в1 и в2)-адренорецепторы. При подкожном введении он быстро купирует спазм бронхов, уменьшает отек слизистой оболочки. Побочные эффекты: повышение АД, тахикардия, увеличение минутного объема сердца. В качестве бронхолитика иногда используют симпатомиметик эфедрин (а- и в-адреномиметик непрямого действия). По активности он уступает адреналину, но действует продолжительнее. Применяется обычно с профилактической целью. Побочные эффекты: помимо отмеченных для адреналина, наблюдается возбуждение ЦНС. Один из путей устранения бронхоспазма заключается в активации в2-адренорецепторов бронхов и связанной с ними аденилатциклазы, что приводит к повышению внутриклеточного содержания цАМФ и снижению тонуса гладких мышц бронхов. Бронхолитическими свойствами обладают вещества, блокирующие холинергическую иннервацию бронхов, особенно м-холиноблокаторы. Применяют атропина сульфат, платифиллин, метацин и ипратропия бромид. Неизбирательные блокаторы м-холинорецепторов. Недостатками препаратов этой группы являются снижение секреции бронхиальных, слюнных и других желез, тахикардия, нарушение аккомодации. Выраженный эффект наблюдается при ингаляции ипратропия. Действие этого препарата наступает медленнее, чем у в-адреномиметиков; сохраняется около 6 ч. В ЦНС он не проникает. Тиотропий - действует в основном на м3- и м1-холинорецепторы. Он активнее ипратропия и действует более продолжительно. Максимальный эффект тиотропия развивается через 1,5-2 ч. Назначают ингаляционно. Основной побочный эффект - сухость слизистой оболочки ротовой полости. Расширение бронхов достигается применением препаратов, действующих непосредственно на гладкие мышцы бронхиол. Из миотропных спазмолитиков для бронхолитического действия используют препараты теофиллина, включая эуфиллин. В больших концентрациях теофиллин ингибирует фосфодиэстеразу и благодаря этому повышает содержание цАМФ, это сопровождается уменьшением внутриклеточной концентрации ионов кальция и расслаблением мышц бронхов. Теофиллин снижает давление в малом круге кровообращения, улучшает кровоток в сердце, почках, головном мозге. Обладает умеренным диуретическим эффектом. Стимулирует деятельность миокарда; потребность сердца в кислороде при этом возрастает. Оказывает возбуждающее влияние на ЦНС. Длительно действующий препарат - продолжительность 8-24 ч. Применение: для профилактики бронхоспазмов. Побочные эффекты: боль, головокружение, тошнота, рвота, аритмия, бессоница. № 50 Средства, применяемые при бронхиальной астме. Для лечения бронхиальной астмы предложен препарат, включающий салметерол и глюкокортикоид с преимущественно местным действием флутиказона пропионат. Такой комбинированный препарат называется серетид мультидиск. Бронхорасширяющий эффект салметерола сочетается с противовоспалительным действием флутиказона, что весьма целесообразно для эффективного лечения бронхиальной астмы. Вводится препарат с помощью порошкового ингалятора. При лечении больных бронхиальной астмой и другими бронхоспазмами аллергической природы применяют противовоспалительные и противоаллергические средства. К таким препаратам относятся глюкокортикоиды. Они стабилизируют мембраны тучных клеток и их гранул, сенсибилизируют в2-адренорецепторы и оказывают некоторое прямое бронхолитическое действие. Наличие у глюкокортикоидов выраженной противовоспалительной и иммунодепрессивной активности - благоприятно для течения бронхиальной астмы. Глюкокортикоиды применяют в виде аэрозолей (беклометазона дипропионат, флутиказона пропионат, будесонид) и внутрь для системного действия (дексаметазон, триамцинолон). При применении аэрозолей глюкокортикоидов возможны развитие кандидамикоза ротовой полости и глотки, кашель. Синтетический противоаллергический препарат кромолин-натрий. Принцип действия: блокирует вхождение в тучные клетки ионов кальция и стабилизирует мембрану тучных клеток и их гранул. Все это препятствует процессу дегрануляции тучных клеток и высвобождению из них спазмогенных веществ (гистамина). Кромолин-натрий применяют для профилактики приступов бронхиальной астмы. Вводят его ингаляционно. Сходным с кромолин-натрием препаратом является недокромил. К противоаллергическим препаратам относится также кетотифен (задитен). Он тормозит высвобождение медиаторов аллергии из тучных клеток. Применяют: для предупреждения приступов бронхиальной астмы, рините и других аллергических реакциях немедленного типа. Побочные эффекты: седативное действие, иногда тромбоцитопения. Препарат, влияющий на лейкотриеновую систему. Лейкотриены образуются из арахидоновой кислоты при участии ряда ферментов. Одним из ферментов этого пути является 5-липоксигеназа. Имеются избирательные ингибиторы 5-липоксигеназы - зилеутон. Эффекты: угнетение биосинтеза лейкотриенов, противовоспалительный эффект, а также расширение бронхов. Побочные эффекты: лихорадка, миалгия, головная боль, головокружение. Вторая группа препаратов включает блокаторы лейкотриеновых рецепторов. Зафирлукаст - избирательно, длительно блокирует лейкотриеновые рецепторы. Возникает выраженное противовоспалительное действие. Уменьшается проницаемость сосудов, снижается отек слизистой оболочки бронхов, расширение бронхиол. Для профилактики и длит. лечения. Монтелукаст. № 51 Кардиотонические средства. Кардиотонические средства усиливают сокращения сердца. 1. сердечные гликозиды 2. препараты «негликозидной» структуры. Сердечные гликозиды — вещества растительного происхождения, которые оказывают выраженное кардиотоническое действие и используются при лечении сердечной недостаточности, связанной с дистрофией миокарда. Сердечные гликозиды, действуя на сердце: 1) усиливают сокращения, 2) урежают сокращения, 3) затрудняют атриовентрикулярную проводимость, 4) повышают автоматизм волокон Пуркинье. Усиление сокращений миокарда (положительное инотропное действие) связано с тем, что сердечные гликозиды ингибируют Na+,K+-ATФaзy (конкурируют с ионами К+ за места связывания Na+,K+- ATФaзы) — Мg2+-зависимый тиоловый фермент клеточной мембраны кардиомиоцитов. Na+,K+-ATФaзa способствует транспорту ионов Na+ из клетки и ионов К+ в клетку. При действии сердечных гликозидов в связи с ингибированием Na+,K+- ATФaзы содержание Na+ в кардиомиоцитах повышается, а содержание К+ снижается. Повышение содержания в клетке ионов Na+ препятствует выходу из клетки ионов Са2+. Уровень Са2+ в цитоплазме повышается. Ионы Са2+ связываются с тропонином С - уменьшается тормозное влияние этого комплекса на взаимодействие актина и миозина. Урежение сокращений сердца (отрицательное хронотропное действие) связано с тем, что при действии сердечных гликозидов повышается тонус вагуса, который оказывает тормозное влияние на автоматизм синоатриального узла. При действии сердечных гликозидов возникает кардио-кардиальный рефлекс: возбуждение по афферентным волокнам поступает в центры блуждающих нервов и по эфферентным волокнам вагуса возвращается к сердцу. С повышением тонуса вагуса связывают и затруднение атриовентрикулярной проводимости (отрицательное дромотропное действие). Повышение автоматизма волокон Пуркинье объясняют снижением концентрации К+ в цитоплазме кардиомиоцитов. При этом ускоряется течение медленной диастолической деполяризации, которая обусловлена входом Na+, но протекает медленно в связи с выходом из клетки К+; При сердечной недостаточности сердечные гликозиды усиливают сокращения сердца и делают их более редкими (устраняют тахикардию). Ударный и минутный выброс сердца при этом увеличиваются; улучшается кровоснабжение органов и тканей, устраняются отеки. Дигоксин - применяют в основном при хронической сердечной недостаточности. При тахиаритмической форме мерцательной аритмии дигоксин нормализует сокращения желудочков в связи с угнетением атриовентрикулярной проводимости. При назначении внутрь препарат действует через 1—2 ч; максимум действия — через 5 |