Фармакология. 2 Фармакокинетика лекарственных средств. Фармакокинетика

• Название: 2 Фармакокинетика лекарственных средств. Фармакокинетика
• Анкор: Фармакология
• Дата: 29.06.2022
• Размер: 0.58 Mb.
• Имя файла: otvety_farma_ekzam.odt
• Тип: Документы; #619814
• страница: 28 из 41

Лютеинизирующий гормонв яичниках способству­ет овуляции и превращению фолликулов в желтые тела, а также стимулирует об­разование и высвобождение прогестерона и эстрогенов. В семенниках он стиму­лирует развитие интерстициальных клеток и выработку ими мужского полового гормона (тестостерона). Оба гонадотропных гормона увеличивают образование цАМФ, что стимулирует синтез половых гор­монов.

В качестве лекарственного препарата применяют гонадотропин хорионический, продуцируемый плацентой. Он оказывает лютеинизирующее действие. Женщинам препарат назначают при нарушении менструального цикла, при не­которых видах бесплодия, мужчинам — при явлениях гипогенитализма, полового инфантилизма, при крипторхизме.

АКТГ взаимодействует в коре надпочечников со специфическими рецепторами на внешней поверхности клеточной мембраны, стимулирует связанную с ними аденилатциклазу и повышает содержание в клетках цАМФ. В итоге это способ­ствует превращению холестерина в кортикостероиды. АКТГ стимулирует про­дукцию главным образом глюкокортикоидов.

Применяют для стимуляции клеток коры надпочечников и восстановлении про­дукции эндогенных кортикостероидов, которая угнетается глюкокортикоидами.

Возможны побочные эффекты: отеки, повышение артериального давления, катаболическое действие (преобладает распад белка), бессонница, задержка про­цессов регенерации и др.

Противопоказаниями к применению препаратов АКТГ являются тяжелые формы гипертонической болезни, сахарного диабета, язвенная болезнь, острый эндокардит, выраженная сердечная недостаточность.

Тиреотропный гормон стимулирует секрецию гор­монов щитовидной железы. Он влияет на поглощение йода щитовидной желе­зой, йодирование тирозина и синтез гормонов этой железы, а также эндоцитоз и протеолиз тиреоглобулина. Кроме того, тиреотропный гормон повышает васкуляризацию щитовидной железы и вызывает гипертрофию и гиперплазию ее клеток. Связывается со специфическими рецепторами на плазматической мемб­ране клеток.

Для практического применения выпускается препарат тиротропин. Применяется при недостаточности щитовидной железы, а также для дифференциальной диагностики микседемы.

Лактотропный гормонстимулирует развитие молочных желез и лактацию. Препарат лактотропного гормона лактин получают из гипофизов убойного скота. Назначают его для повышения лактации в послеродовом периоде.

№ 90 Препараты гормонов задней доли гипофиза
Задняя доля гипофиза выделяет окситоцин и вазопрессин (антидиуретический гормон).

Окситоцин стимулирует ритмическую сократительную активность и тонус миометрия. На небеременную матку окситоцин практически не действует. В начале беременности матка малочувствительна к окситоцину. Чувствительность миометрия к окситоцину значительно повышается перед родами, во время родов и сохраняется в 1-е сутки после родов.

В послеродовом периоде окситоцин стимулирует миоэпителиальные клетки протоков молочных желез и таким образом увеличивает лактацию.

Окситоцин — синтетический препарат гормона, способствует началу родовой деятельности, стимулирует ритмические сокращения миометрия во время родов, повышает тонус миометрия и после родов способствует быстрому уменьшению размеров матки и прекращению послеродового маточного кровотечения.

Окситоцин усиливает сокращения миоэпителиальных клеток протоков молочных желез и таким образом увеличивает лактацию.

Вазопрессин (антидиуретический гормон) стимулирует V₁-рецепторы и вызывает сужение кровеносных сосудов. Стимулируя V₂-peцепторы, увеличивает количество водных каналов в апикальной мембране эпителия собирательных трубок и в результате увеличивает реабсорбцию воды в собирательных трубках (вода переходит в межклеточную жидкость окружающей ткани, которая имеет высокое осмотическое давление). При недостаточности гормона развивается несахарный диабет.

Терлипрессин (реместил) — синтетический аналог вазопрессина; действует в основном на V₁рецепторы. Суживает кровеносные сосуды; применяется при кровотечениях, связанных с расширением вен пищевода, поражением слизистой оболочки желудка, урогени-тального тракта. Вводят внутривенно.

Десмопрессин — синтетический аналог вазопрессина; действует преимущественно на V₂-рецепторы. Выпускается в виде капель для интраназального введения и в растворе для внутривенных или подкожных инъекций. Применяют при несахарном диабете.
№ 91 Препараты гормонов щитовидной железы
Фолликулы щитовидной железы образованы слоем эпителиальных клеток и заполнены коллоидом, содержащим тироглобулин. Гормоны фолликулов щитовидной железы — трийодтиронин (Т₃) и тироксин (Т₄) образуются путем йодирования тирозиновых остатков тироглобулина.

Йодид (I^-) путем активного транспорта проникает из плазмы крови в эпителиальные клетки, образующие фолликул. Под влиянием тиропероксидазы эпителиальных клеток йодид превращается в более активный атомарный йод, который присоединяется к тирозиновым остаткам тироглобулина. При йодировании тирозина образуются Т₃ и Т₄. Путем эндоцитоза эпителиальные клетки поглощают тироглобулин. Отщепление Т₃ и Т₄ от тироглобулина происходит под влиянием лизосомальных ферментов эпителиальных клеток фолликула.

Т₃ и Т₄ секретируются в кровь; на периферии значительная часть Т₄ под влиянием дейодиназы превращается в Т₃ , который примерно в 5 раз активнее, чем Т₄.

Тиреоидные гормоны (в основном Т₃) действуют на мембранные, митохондриальные и ядерные рецепторы клеток различных тканей. При этом активируется углеводный, белковый, жировой обмен; повышаются частота и сила сокращений сердца, увеличивается теплопродукция.

Лекарственные препараты Т₃ и Т₄ лиотиронин (трийодтиронин) и левотироксин (L-тироксин) назначают внутрь при гипотиреозе (микседема, кретинизм).

Побочные эффекты: головная боль, беспокойство, бессонница, тахикардия, аритмии, ухудшение стенокардии, тремор, снижение массы тела

При эндемическом зобе назначают препараты йода — калия йодид или натрия йодид. Для профилактики эндемического зоба применяют таблетки «Анти-струмин» (содержат 1 мг калия йодида).

Парафолликулярные клетки щитовидной железы секретируют кальцитонин, который препятствует декальцификации костной ткани, снижая активность остеокластов.

Препарат кальцитонина лосося миакальцик применяют в виде интраназального аэрозоля при остеопорозе.
№ 92 Антитиреоидные средства
При гиперфункции щитовидной железы (гипертиреоидизм, базедова болезнь) применяют препараты следующей направленности действия.

а) Угнетающие продукцию тиреотропного гормона передней доли гипофиза (Йод, Дийодтирозин)

б) Угнетающие синтез тиреоидных гормонов в щитовидной железе (Мерказолил, Пропилтиоурацил)

в) Нарушающие поглощение йода щитовидной железой (Калия перхлорат)

г) Разрушающие клетки фолликулов щитовидной железы (Радиоактивный йод)

Йод угнетает продукцию тиролиберина, а за­тем тиреотропного гормона гипофиза. Соответственно снижается продукция ти­реоидных гормонов. Вызывает уменьшение объема щитовидной железы.

Аналогичное по механизму угнетение высвобождения тиреотропного гормона наблюдается при введении дийодтирозина (дитирин).

Мерказолил нарушает синтез тироксина и трийодтиронина непосредственно в щитовидной железе.

Наиболее тяжелые побочные эффекты — лейкопения и агранулоцитоз. В свя­зи с этим применять мерказолил следует под контролем состава крови. Иногда отмечаются диспепсические явления. Возможен «зобогенный» эффект. Он свя­зан с повышением продукции тиреотропного гормона передней доли гипофиза (реакция на снижение концентрации циркулирующих в крови тиреоидных гор­монов). Для предупреждения «зобогенного» действия можно воспользоваться препаратами йода и дийодтирозином.

В качестве антитиреоидных средств, помимо мерказолила, используют ряд других производных тиомочевины: карбимазол, пропилтиоурацил. По типу действия они аналогичны мерказолилу. Карбимазол в организме превращается в мерказолил.

Калия перхлорат, уменьшающий поглощение йода щитовидной железой, назначают при тиреотоксикозе легкой и средней степени. Он также может быть причиной лейкопении и агранулоцитоза.

При некоторых формах гипертиреоза применяют радиоактивный йод. У ряда больных в связи с передозировкой возникают явления микседемы.

Применяют антитиреоидные препараты для лечения тиреотоксикоза (базедо­вой болезни), а также для подготовки больных к хирургическому удалению щи­товидной железы (с целью улучшения их состояния).
№ 93 Средства, применяемые при сахарном диабете
1. Средства заместительной терапии - Препараты инсулина

2. Средства, стимулирующие высвобождение эндогенного инсулина Производные сульфонилмочевины (хлорпропамид, глибенкламид)

3. Средства, угнетающие глюконеогенез и способствующие поступлению глюко­зы в ткани - Бигуаниды (метформин)

4. Средства, понижающие резистентность тканей к инсулину Тиазолидиндионы (розиглитазон, пиоглитазон)

5. Средства, угнетающие всасывание глюкозы в тонкой кишке (ингибиторы а-глюкозидазы) – Акарбоза

Инсулин взаимодействует со специфическими рецепторами на поверхности клеток, состоящими из двух α- и β-субъединиц. Образующийся ком­плекс «инсулин + рецептор» посредст­вом эндоцитоза поступает внутрь клет­ки, где высвобождающийся инсулин и оказывает свое действие. Кроме того, при взаимодействии с поверхностным рецепто­ром активируются β-субъединицы, ко­торые обладают тирозинкиназной актив­ностью.

Инсулин активирует транспорт глюко­зы через клеточные мембраны и ее ути­лизацию мышцами, жировой тканью. Возрастает гликогеногенез (инсулин активирует фермент гликогенсинтетазу). В печени и скелетных мышцах он снижа­ет гликогенолиз. Угнетает превращение аминокислот в глюкозу. Стимулирует син­тез белков. Способствует депонированию триглинеридов в жировой ткани.

Применение инсулина при сахарном диабете приводит к снижению уровня са­хара в крови и накоплению в тканях гли­когена. Уменьшение содержания глюкозы в крови устраняет глюкозурию и связанные с ней повышенный диурез (полиурия) и жажду (полидипсия). Следствием нор­мализации углеводного обмена является нормализация белкового обмена и жирового обмена. Прекращаются исхудание и чрезмерно выраженное ощущение голода (булимия), связанные с распадом жиров и интенсивным пре­вращением белков в глюкозу. Инсулин эффективен при сахарном диабете любой степени тяжести.

В настоящее время основным препаратом является рекомбинантный инсулин человека. Однако достаточно широко применяются и препараты, получаемые из тканей животных, главным образом свиной инсулин.

Недостатки. Инъекции инсулина болезненны. Препараты инсулина могут вызывать аллергические реакции. В случае передозировки инсулина развивается гипогликемия. Появляются бледность, потливость, сильное чувство голода, дрожь, сердцебиение, раздражительность, тремор. Может развиться гипог-ликемический шок (потеря сознания, судороги, нарушение деятельности сердца).

Механизм гипогликемического действия производных сульфонилмочевины связан с их способностью блокировать АТФ-зависимые К⁺-каналы. Это приводит к открыванию потенциалзависимых Са²⁺-каналов, увеличению внутриклеточного содержания ионов кальция и повышению высвобождения из В-клеток инсулина. При этом повышается чувствительность В-клеток к глюкозе и аминокислотам, которые стимулируют продукцию инсулина. Таким образом, действуют эти препараты опосредованно, повышая секрецию инсулина. Кроме того, они замедляют метаболизм инсулина в печени и повышают стимулирующее влияние инсулина на транспорт глю­козы в клетки (жировые, мышечные).

Одним из первых препаратов этой группы яв­ляется бутамид. При его применении могут возникать побочные эффекты (диспепсические расстройства, аллерги­ческие реакции, редко - лейкопения, тромбоцитопения, угнетение функции печени). Возможно привыкание к бутамиду.

Хлорпропамид отличается от бутамида более высокой активностью и более длительным действием. Он вызывает разнообразные побочные эффекты. Отмечаются задержка воды в организме и гипонатриемия, диспепсичес­кие нарушения, кожные аллергические реакции, холестаз, изредка — угнетение кроветворения.

Глибенкламид и глипизид аналогичны бутамиду и хлорпропамиду. Могут вызывать диспепсические рас­стройства (тошноту, рвоту, диарею и др.), кожные аллергические реакции, редко - угнетение кроветворения.

Гликлазид вызывает выраженное снижение содержания глюкозы в крови и укорачивает время от момента приема пищи до начала секреции инсулина. Также оказывает положительное влияние на микроциркуляцию.

Из побочных эффектов возможны диспепсические явления, редко отмечаются тромбоцитопения, лей­копения, агранулоцитоз, анемия, аллергические реакции.

Применяют производные сульфонилмочевины при сахарном диабете II типа (инсулиннезависимом).

Натеглинид блокирует АТФ-зависимые К⁺-каналы преимущественно в В-клетках поджелудочной железы. Возника­ющая при этом деполяризация мембраны приводит к открыванию Са²⁺-каналов и увеличению секреции инсулина.

Применяется при II типе сахарного диабета для стимуляции первой фазы сек­реции инсулина после приема пищи (для подавления постпрандиальной гипер­гликемии).

Из группы бигуанидов применяется метформин. Он способен подавлять глюконеогенез в печени и способ­ствует поглощению глюкозы мышцами, но это не приводит к образованию гли­когена. В мышцах накапливается молочная кислота. Поглощение глюкозы усиливается также клетками жировой ткани. В небольшой степени метформин задержи­вает всасывание углеводов в кишечнике.

За счет анорексигенного действия метформин понижает массу тела. Несколь­ко снижает содержание триглицеридов и холестерина в плазме крови.

Побочные эффекты часто возникают со стороны желудочно-кишечного трак­та (тошнота, рвота, диспепсия, металлический привкус во рту, диарея и др.). Ги­погликемия отмечается очень редко. Молочнокислый ацидоз возникает лишь у единичных пациентов, но относится к серьезным осложнениям.

Метформин применяется при сахарном диабете II типа.

В настоящее время начали применять новый тип противодиабетических средств, которые повышают чувствительность клеток к инсулину. Такие препара­ты (производные тиазолидиндиона - розиглитазон и пиоглитазон) представ­ляют интерес при недостаточной продукции эндогенного инсулина, а также при развитии к нему резистентности. Эти препараты взаимодействуют со специаль­ными ядерными рецепторами, что повышает транскрипцию некоторых инсулинчувствительных генов и в итоге снижается резистентность к инсулину. Повыша­ется захват тканями глюкозы, жирных кислот, возрастает липогенез, уменьшается глюконеогенез.

Новое направление в лечении сахарного диабета — создание препаратов, зат­рудняющих всасывание углеводов в кишечнике. Одним из таких препаратов яв­ляется акарбоза. Принцип действия акарбозы заключается в ингибировании ки­шечного фермента α-глюкозидазы. Это задерживает всасывание большинства углеводов. Избыточные количества непереваренных углеводов поступают в толстую кишку, где под влиянием микроорганизмов происходит их расщепление с образованием газов.

Одним из важных направлений является поиск веществ, уменьшающих ток­сические эффекты глюкозы при сахарном диабете (нейропатия, ретинопатия, нефропатия).

Гормон поджелудочной железы глюкагон продуцируется специальными А-клетками островков Лангерганса (панкреатических островков). Он способен взаимодействовать со специфическими рецеп­торами, связанными с С₅-белками. При этом стимулируется аденилатциклаза и повышается содержание цАМФ; в результате активируется фосфорилаза и угнетается гликогенсинтетаза. Высвобождение глюкозы из печени возрас­тает. Одновременно повышается гликонеогенез — синтез глюкозы из неуглевод­ных прекурзоров (лактата, пирувата, ряда аминокислот и других соединений).

Глюкагон оказывает также выраженное влияние на сердечно-сосудистую сис­тему.

Основные эффекты глюкагона: положительное инотропное действие, тахи­кардия, облегчение атриовентрикулярной проводимости. Глюкагон повышает сократительную активность миокарда, что приводит к увеличению сердечного выброса.

Глюкагон повышает содержание цАМФ в миокарде, повышает высвобождение адреналина из мозгового слоя надпочечни­ков, стимулирует секрецию гормона роста, а также кальцитонина (возникают гипокальциемия и гиперкальциурия).
№ 94 Гормональные препараты стероидной структуры
Стероидные гормоны - кортикостероиды и половые гормоны образуются из холестерина. Кортикостероиды подразделяются на 3 группы:

1. Глюкокортикоиды (Гидрокортизон, 11-Дегидрокортикостерон, Кортикостерон)

2. Минералокортикоиды (Альдостерон, 11-Дезоксикортикостерон, 11-Дезокси-17-оксикортикостерон.

3. Половые гормоны (Андостерон, Андростендион, Эстрон, Прогестерон).

Глюкокортикоиды легко проникают через клеточную мембрану и в цитоплазме клеток связываются с глюкокортикоидными рецепторами. Комплекс глюкокортикоид-рецептор транспортируется в ядро клетки, где глюкокортикоиды влияют на экспрессию различных генов, стимулируя образование одних белков и нарушая образование других.

Глюкокортикоиды повышают уровень глюкозы в крови (способствуют образованию глюкозы в печени и уменьшают захват глюкозы тканями).

Глюкокортикоиды вызывают перераспределение жира: увеличивается отложение жира на лице, шее, верхней части спины, груди, животе и уменьшается жировой слой на конечностях. Это связано с тем, что в качестве реакции на гипергликемию повышается уровень инсулина, который стимулирует липогенез и угнетает липолиз. Вместе с тем глюкокортикоиды усиливают липолитическое действие адреналина.

Глюкокортикоиды угнетают синтез белков и способствуют их распаду (катаболическое действие).

Глюкокортикоиды могут оказывать умеренное минералокортикоидное действие: задерживают в организме натрий и увеличивают выведение из организма калия. Глюкокортикоиды увеличивают почечную экскрецию Са ²⁺.

Противовоспалительное действие глюкокортикоидов связано с угнетением фосфолипазы A₂. При этом нарушается образование арахидоновой кислоты и продуктов ее превращения. В частности, уменьшается образование веществ, которые способствуют развитию воспаления — простагландинов Е₂ и 1₂, лейкотриенов, ФАТ.

Иммуносупрессивное действие глюкокортикоидов связано с их способностью ингибировать экспрессию генов, ответственных за синтез цитокинов, в частности, интерлейкинов-1,2,4 и др., и таким образом снижать клеточный и гуморальный иммунитет.

Противоаллергическое действие глюкокортикоидов связано с тем, что глюкокортикоиды препятствуют дегрануляции тучных клеток и выделению из тучных клеток медиаторов аллергии (гистамин, лейкотриены и др.).

Противошоковое действие глюкокортикоидов обусловлено их стимулирующим влиянием на сократимость сердца и способностью повышать артериальное давление.