лекция по фармакологии анальгетические средства юугму. 3. Анальгетические средства
 Скачать 2.06 Mb.
|
|
3.Анальгетические средства – это широкая совокупность лек. средств, способных уменьшать болевую чувствительность(вплоть до устранения)при сохраненном сознании и без влияния на другие виды чувствительности. !!!анестетики –средства, которые устраняют все виды чувствительности. Фармофизиология проведения боли СубЪективное ощущуние боли является сигналом повреждения и связано с функционированием особой НОЦИЦЕПТИВНОЙ системы( от лат.noceo- повреждаю). Болевые рецепторы(ноцирецепторы) способны активироваться под действием механических, термических, химических повреждающих воздействий. Активация ноцирецепторов может развиваться при воздействии некоторых БАВ, так называемых эндокоидов: брадикин-медиатор воспаления пептидной природы, гистамин, серотонин, которые обозначаются как флогогенные амины(вызывают воспаление) и ионы калия. Известно, что простагландин Е2 увеличивает чувствительность ноцирецепторов к химическим и термическим воздействиям. Наряду с ноцицептивной системой в организме существует АНТИНОЦИЦЕПТИВНАЯ система,которая предназначена для тонкой настройки болевой чувствительности, для того чтобы болевая чув-ть отражала уровень повреждения, который нанесен на орг-м в силу тех или иных обстоятельств.Субъективные переживания боли представляют собой своеобразную равнодействующую функций ноцицептивной и антиноцицептивной систем. Средства анальгетические они воздействуют на взаимодействие ноцицептивной и антиноцицептивной систем и способны изменять баланс между ними. 5.Если посмотреть на схему Н. и А. систем, то в левой части слайда мы видим , что НОЦИЦЕПТИВНАЯ с-ма связана с распространением афферентной импульсации с периферии через чувствительные нервы в головной мозг в соответствующие структуры , и наоборот антиноцицептивная связана с проведением нисходящей антиНоцицептивной эфферентной импульсации, которая ограничивает функционирование нижележащих отделов ноцицептивной с-мы.  6.Ноцицептивная с-ма.Стимуляция ноцицепторов приводит к распространению афферентного возбуждения по афферентным миелинизированным волокнам-А-дельта типа(быстрым волокнам) и немиелинизированные волокна С-типа( медленным волокнам).В обоих случаях нужно помнить через чувствительный нейрон, тело которого лежит в спинальных ганглиях возбуждение передается на вставочные нейроны задних рогов спинного мозга.Вставочный нейрон задних рогов спинного мозга является важнейшей структурой на уровне, которой происходит регуляция болевой чувствительности.  7. На уровне вставочного нейрона заднего рога спинного мозга происходит переключение афферентных (болевых)импульсов по 3 направлениям: 1) переключение импульсов на мотонейроны спинного мозга(передние рога), что ведет к рефлекторному сокращению опр.групп скелетных мышц-развитие простых спинальных рефлексов(чтобы понять, как это происходит- вспомните - прикосновение к горячему чайнику, прежде чем успеть что-то подумать и почувствовать, рука отдергивается); 2) переключение импульсов на нейроны боковых рогов спинного мозга-рефлекторная активация симпатоадреналовой системы (при той же ситуации с горячим чайником, параллельно с отдергиванием руки, человек ощущает увел-е чсс, увел-е ад); 3)переключение(с перекрестом на контралатеральную сторону) на восходящие афферентные тракты. Последний пункт заслуживает более подробного рассмотрения.  8.Восходящий спино-таламический путь после перекреста восходящая болевая импульсация последовательно проходит через: а)продолговатый мозг; б) средний мозг(ядра околоводопроводного серого в-ва); в)ретикулярную формацию; г)гипоталамус, неспециф. и специф.ядра таламуса; д)лимбическую систему; е)подкорковые ядра(полосатое тело); ж) кору больших полушарий 9. Ощущение локализованной(первичной)боли-ощущение боли именно в том регионе, в котором нанесен ущерб, в том регионе,который подвергся деструктивному физическому, механическому, термическому воздействию. Распространение начинается по волокнам Аδ-типа, проходит через специф.ядра таламуса и воспринимается на уровне постцентральной извилины(чувствительное поле коры).  10. Ощущение диффузной(вторичной)боли - чаще всего связано с развитием воспалительного процесса в ответ на первичное повреждение. Распространение начинается по волокнам С-типа, проходит через неспециф.ядра таламуса и воспринимается на уровне верхней лобной и теменной извилин.  11. Стволовые антиноцицептивные структуры(расположенные в стволе мозга) активируются в результате переключения афферентной(спинокортикальной)импульсации с понтобульбарных и мезенцефальных нейронов(расположены в продолговатом мозге и варолиевом мосту, среднем мозге) ноцицептивной системы. в конечном итоге антиноцицептивная система угнетает вставочные нейроны задних рогов спинного мозга за счет нисходящих тормозных влияний. В качестве медиаторов этих тормозных влияний выступают: 1)норадреналин, 2) серотонин, 3)опиоидные пептиды(энкефалины)  12. Эндогенные пептиды последняя группа антиноцицептивных медаторов заслуживает отдельного внимания. Пептиды с анальгетической активностью (опиоиды) обнаружены в большинстве образований, участвующих в проведении и восприятии боли. эти пептиды являются эндогенными лигандами опиоидных рецепторов 13. Молекулярно-клеточный механизм действия опиоидных антагонистов  увеличение калиевой проницаемости мембраны постсинаптических нейронов(катионы калия в основном сосредоточены внутриклеточно, когда возрастает калиевая проницаемость мембран, это приводит к уклонению по градиенту концентрации калия из внутриклеточного во внеклеточное содержимое, в результате-увеличение потенциала покоя) - гиперполяризация мембраны - торможение постсинаптических нейронов уменьшение калиевой проницаемости мембран пресинаптических терминалей - снижение высвобождения медиаторов (высвобождение медиатора в синаптическую щель связано с функционированием актиноподобных структур цитоскелета, которые подтягивают везикулы синаптической щели и вызывают высвобождение их содержимого) ( в том числе субстанции Р-медиатора первичных ноцицептивных нейронов(с помощью него возбуждение передаётся с чувствительного нейрона ноцицептивной системы на вставочный нейрон заднего рога спинного мозга), а также ацетилхолина, норадреналина, дофамина и серотонина) в синаптическую щель 14.  на супраспинальном уровне анальгезия опосредуют: мю1, к3, дельта1 и дельта 2 рецепторы, а на спинальном уровне-мю2, к1 и дельта2 рецепторы 15) Принципы классификации А. Классификация анальгезирующих средств 1. Средства с преимущественно центральным действием: 1) наркотические (опиоидные) анальгетики - являются лигандами опиоидных рецепторов, способны угнетать ряд жизненно важных структур ЦНС (дыхательный центр). Вызывают психическую и физическую лекарственную зависимость (аддииктивный потенциал) 2) неопиоидные анальгетики; 3) анальгетики смешанного действия (опиоидного + неопиоидного). II. Средства преимущественно периферического действия: -ненаркотические анальгетики. Б. Классификация (по химической природе и происхождению) 1. Природного происхождения (из опия - белого смолистого вещества, вытекающего из надрезов головок опийного мака, постепенно затвердевающего и становящегося коричневым). II. Синтетические и полусинтетические. В. Классификация (по типу взаимодействия с опиоидными рецепторами) 1. Агонисты опиоидных рецепторов (как и эндогенные опиоидные пептиды). • II. Агонисты - антагонисты опиоидных рецепторов (гетерогенны:в отношении некоторых рецепторов - агонисты, в отношении других подтипов-антагонисты). • III. Полные, избирательные антагонисты опиоидных рецепторов (вытесняют морфиноподобные анальгетики из связи с опиоидными рецепторами; используются при острых и хронических отравлениях наркотическими анальгетиками). 16) Механизм обезболивающего действия наркотических анальгетиков (на примере морфина) 1) нарушают межнейрональную передачу болевой импульсации в центральной части афферентного пути ноцицептивного тракта: a) взаимодействуют с опиоидными рецепторами( прежде всего с мю- опиодными рецепторами) мембран нейронов ноцицептивной системы - подавляют передачу болевой импульсации на спинальном и супраспинальном уровнях (В последнем случае большую роль придают нарушению процесса суммации в ядрах таламуса (зуд- предболевое ощущение, которое отражает недостаточный процесс суммации, когда определенный порог достигается, то это трансформируется в чувство боли); б) взаимодействуют со структурами антиноцицептивной системы, усиливая супраспинальные нисходящие тормозные влияния на вставочные нейроны задних рогов спинного мозга ( эти влияния опосредуются 3-мя медиаторными системами: катехоладренергическое , норадренегрические влияния, опиоидэргические на вставочный нейрон) 2) нарушают субъективно-эмоциональное восприятие боли: a) подавляют импульсацию в лимбической системе и чувствительных структурах коры не только ноцицептивное действие, но и эмоциогенное действие (эйфория); б) обладают гипноседативными действием (подавляют десинхронизирующую систему мозга) 17) влияние наркотических анальгетиков на органы и системы ( на примере морфина). Наркотические анальгетики характеризуются плеотропным действием ( их множественные эффекты не исчерпываются влиянием на нервную систему, но и на других уровнях реализуются 18. Влияние на ЦНС. Морфин оказывает неоднозначное (мозаичное ) влияние на различные функции ЦНС. Угнетающие действие : на дыхательный центр - реализуется за счет снижения чувствительности к стимулирующему влиянию СО2. При передозировке или незаконном приеме средств опиоидов человек гибнет в первую очередь из за угнетения дыхания . центр кашлевого рефлекса гипоталамический центр теплопродукции - снижение основного обмена может привести к гипотермии сосудодвигательный центр. При передозировке возможна ортостатическая гипотензия при переходе из горизонтального положения в вертикальное, так же связана со способностью морфина вызывать гистамино лебираторный эффект (способность высвобождать гистамин из тучных клеток и базофилов) десинхронизирующие структуры головного мозга и за счёт этого оказывает гипно-седативное действие Стимулирующие действие : некоторые эмоциогенные зоны лимбической системы, за счёт этого возникает чувство эйфории . За счёт этого объясняется высокий аддиктивный потенциал опиоидов центр глазодвигательного нерва - опиоиды агонисты вызывают миоз!!!! центр блуждающего нерва - проявляется брадикардией и увеличением тонуса гладкой мускулатуры внутренних органов !!!! вазопрессин-содержащие нейронов паравентрикулярного ядра гипоталамуса - снижение диуреза спинальный центры , управляющие тонусом скелетной мускулатуры - ригидность мышц туловища(может проявиться запором) !!!! Отмеченные !!!! признаки могут указывать на злоупотребление человеком анальгетических средств. 19. Эффекты морфина в отношении рвотного центра Наркотические анальгетики стимулируют триггерную хеморецепторную зону мозгового ствола и могут вызвать тошноту и рвоту (особенно при нагрузках на вестибулярный аппарат). Однако эти эффекты встречаются относительно редко. Рвотный центр располагается на дне 4 желудочка Чаще опиоидные анальгетики при использовании в терапевтических дозах подавляют рвотный центр и уменьшают тошноту 20. ВЛИЯНИЕ НА ВНУТРЕННИЕ ОРГАНЫ На примере морфина 1) спазмогенное действие на гладкую мускулатуру Морфин увеличивает тонус блуждающего нерва следовательно ув тонус гладких мышц внутренних органов - бронхов (это связано как с прямым миотропным действием, так и с высвобождением гистамина); - кишечника (увеличивается тонус, снижается перистальтика - развивается обстипация); - желчевыводящих путей (сокращение гладкой мускулатуры, что может привести к печеночной колике; сокращение сфинктера Одди - может привести к рефлюксу желчи вместе с панкреатическим секретом в экзокринные ацинусы поджелудочной железы - опасность острого панкреатита); - мочевыводящих путей (повышение тонуса мочеточников - на фоне мочекаменной болезни может привести к почечной колике; повышение тонуса мочевого пузыря и сфинктера уретры - может привести к задержке мочи в послеоперационном периоде 23. Нежелательные побочные эффекты наркотических анальгетиков. Толерантность (привыкание) - развитие толерантности начинается уже после введения 1-ой дозы опиоида, однако клинически это проявляется через 2-3 недели частого введения терапевтических доз. Клинически значимый феномен толерантности требует наращивания доз для сохранения анальгетического эффекта (это усугубляет развитие толерантности). Следует подчеркнуть перекрестный характер толерантности (кросс-толерантность), т.е употребление одних наркотических анальгетиков вызывает развитие толерантности к другим агонистам опиоидных рецепторов. Важно помнить, что развивающаяся толерантность в неодинаковой степени касается различных эффектов опиоидов: а) высокая степень толерантности характерна для: анальгезии, эйфории, гипно-седативного действия, угнетения дыхания, снижения диуреза, эметического (тошнота и рвота) действия, подавления кашлевого рефлекса; б) умеренная степень толерантности характерна для: брадикардии; Означает, что при достаточно длительном применении опиоидных агонистов эффект брадикардии может сохраняться. в) минимальная степень толерантности характерна для: миоза, обстипации(запоров). Знание градации эффектов по степени толерантности особенно важно с позиций диагностики регулярного злоупотребления опиоидами. 24. Нежелательные побочные эффекты 2)Развитие толерантности теснейшим образом связано с лекарственной зависимостью в отношение опиоидных агонистов. На фоне толерантности резкая отмена опиоидов ведёт к эффекту отдачи основных фармакологических свойств (абстинентный синдром с проявлением физической зависимости, проявляется гипервентиляцией, гипертермией(стимуляция опиоидных рецепторов вызывает снижение основного обмена и снижения температуры тела), мидриаз, диарея (до 8 раз в сутки), тревожные враждебно-агрессивные расстройства поведения (в противоположность эйфории), насморк, слезотечение,зевание, озноб, пилоэрекция 3) Обстипация (запор), который при длительном применении (точнее, сформированной лекарственной зависимости и злоупотребления на этом фоне) приобретает хронический характер, причиняет существенные страдания 4) Выраженная брадикардия 5) Дети особенно чувствительны к угнетающему действию морфина по отношению к дыхательному центру. При клинически обоснованной необходимости применения (особенно у детей до 2-х лет) следует отдать предпочтение тримеперидину 25. Противопоказания для применения наркотических анальгетиков: Дыхательная недостаточность. Тяжелые заболевания печени и почек (риск материальной кумуляции). Черепно-мозговая травма (наркотический анальгетик вызывает задержку воды, угнетает дыхание, гипоксия, формируется риск отека мозга). Некоторые эндокринологические заболевания (болезнь Аддисона и гипотиреоз - при этих состояниях действие наркотических анальгетиков усиливается и удлиняется). 26. Ненаркотические анальгетики Это средства преимущественно периферического действия. Эти средства предпочтительны для борьбы с болью слабой выраженности. Вызывают следующие эффекты: анальгетический (в 15-100 раз слабее наркотических анальгетиков), эффективны в основном в отношении диффузных болей воспалительной природы жаропонижающий (антипиретический эффект) противовоспалительный (они являются нестероидными противовоспалительными средствами) В отличие от наркотических анальгетиков эти средства не оказывают эфоризирующего действия, не угнетают дыхания, не вызывают наркоманического пристрастия и лекарственной зависимости. 27. Каскад арахидоновой кислоты Фосфолипаза А2 из второго положения глицерофосфолипидов вырезает арахидоновую (эйкозатетраеновую кислоту), которая может метаболизироваться по двум направлениям: липоксигеназное - арахидоновая кислота метаболизируется по лейкотриеновому пути, формируются лейкотриены циклооксигеназный путь - ключевым ферментом является циклооксигеназа 1 и 2 типа (ЦОГ 1 типа экспрессируется в здоровом организме, ЦОГ 2 типа экспрессируется при воспалительной реакции); из арахидоновой кислоты образуются тромбоксаны, которые играют ключевую роль в активации тромбоцитов, простациклины, которые являются естественными эндогенными антиагрегантами они препятствуют адгезии эритроцитов к эндотелию; из арахидоновой кислоты образуются простагландины E2 и F2a, которые являются медиаторами воспаления. 28. Механизм анальгетического действия ненаркотических анальгетиков Действие на молекулярно-клеточном уровне. Ненаркотические анальгетики (ННА) являются неизбирательными ингибиторами ЦОГ 1 и ЦОГ 2. Благодаря этому они сокращают продукцию метаболитов циклооксигеназного пути, и в первую очередь продукцию простагландинов. Именно за счёт этого они снижают отек, уменьшают растяжение капсулы пораженного воспалением органа, уменьшают чувствительность ноцицепторов. 29. Центральный компонент механизма действия ненаркотических анальгетиков В ЦНС простагландины участвуют в проведении болевых импульсов. Ненаркотические анальгетики, блокируя ЦОГ, угнетают проведение болевых импульсов. Этот раздел в первую очередь касается ацетаминофена. Это ненаркотический анальгетик, который не обладает противовоспалительным действием, но обладает жаропонижающим эффектом и анальгезирующим действием за счет того, что подавляет продукцию простагландинов в ЦНС, которые имеют отношение как к развитию температурной реакции, так и к проведению ноцицептивной импульсации. Ацетаминофен широко известен под торговым названием парацетамол. 30. Механизм антипиретического действия ненаркотических анальгетиков Температурная реакция развивается в ответ на локальное воспаление по следующей схеме 1) Уклонение пирогенов (прежде всего ИЛ-1, который продуцируется в основном мононуклеарами инфильтрата) из очага воспаления в кровоток 2) Проникновение пирогенов из крови в гипоталамус (безбарьерная зона). 3) Здесь эти пирогены ИЛ-1 и ИЛ-1б увеличивают продукцию ПГ Е2. 4) ПГЕТ стимулирует гипоталамический центр теплопродукции и сосудодвигательный центр 5) Увеличивается теплопродукция и одновременно идет стимуляция бульбарного центра сосудодвигательного центра –> увеличивается периферическое сосудистое сопротивление –> спазм сосудов -> уменьшается теплоотдача -> развитие лихорадки. 31. Показания: - болевой синдром различного генеза с воспалительным компонентом; - лихорадка при инфекционно-воспалительных заболеваниях. Побочные действия: - тошнота и рвота; - ульцерогенное действие. Нежелательное побочное действие связанное с способностями этих веществ подавлять циклооксигеназу А1 и продукцию простагландинов в слизистой оболочке желудка. Снижение продукции простагландинов в слизистой оболочке желудка приводит к развитию вазоконстрикции, поскольку простагландины являются на этом уровне естественными вазодилататорами, точно также простагландины осуществляют в норме ограничительную регуляцию продукции соляной кислоты в желудке, в данном случае при подавлении образования простагландина продукция соляной кислоты растормаживается (изъязвление желудка), могут произойти кровотечения желудка; - кровоточивость (причина - подавление циклооксигеназ, в результате - снижение продукции тромбооксана и снижение агрегации тромбоцитов); - нарушения функции печени (умеренно выраженный гепатит) и почек (обратимое снижение клубочковой фильтрации) ; - бронхоспазм; - аллергических реакции; - лейкопения, агранулоцитоз; - синдром Рея - стеатоз печени в сочетании с массивные некрозом гепатоцитов и развитием острой печеночно-клеточной недостаточности, сопровождается летальностью примерно в 40% случаев. Может возникнуть при приеме салицилатов на фоне вирусных инфекций у детей младше 14 лет. |