Лекция 12 Сульфаниламиды. Анализ лекарственных средств производных бензолсульфониламида
 Скачать 0.98 Mb.
|
|
АНАЛИЗ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ПРОИЗВОДНЫХ БЕНЗОЛСУЛЬФОНИЛАМИДА к производным бензолсульфониламидов относится большая группа ЛВ, обладающих антибактериальной, диуретической, гипогликемической, антисептической и другими видами фармакологического действия. Бензолсульфониламиды - это производные амидов сульфокислот ароматического ряда.       сульфокислота амид сульфокислоты -сульфанил -сульфонил (названия радикалов) в зависимости от химической структуры и характера биологического действия бензолсульфониламиды подразделяются на 4 группы производных:  СУЛЬФАНИЛАМИДЫ  сульфаниловая кислотаСама сульфаниловая кислота не применяется в медицине, но ее амид уже является ЛВ и служит основой целой группы ЛП, объединенных по химическому строению и характеру фармакологического действия в большую группу сульфаниламидных препаратов. История создания в 1908 г. французский химик Гельмо в поисках лучших красителей для ткани синтезировал амид сульфаниловой кислоты, ставший основой для синтеза целого ряда азокрасителей для красильной промышленности. В 1932 г немецкий ученый Герхард Домагк получил один из таких азокрасителей – сульфамидохризоидин – пронтозил, и установил его высокую терапевтическую активность при тяжелых стрептококковых инфекциях. Мыши, получившие 10 смертельных доз гемолитического стрептококка, после введения пронтозила, остались живы, а все контрольные погибли.  пронтозилВ 1935 г. в печати появилось первое сообщение Домагка о проведенных испытаниях и их результатах. Это послужило началом нового этапа в развитии химиотерапии и широких исследований в области создания химиотерапевтических средств, производных амида сульфаниловой кислоты. Уже в 1935 г. сотрудниками института Пастера было установлено, что самые различные азокрасители, содержащие сульфаниламидный фрагмент пронтозила, обладают почти одинаковой противострептококковой активностью in vivo. Однако, любые модификации сульфаниламидной части молекулы (замещение сульфамидной части молекулы на карбоксамидную или нитрильную) приводило к потере антибактериальной активности. В нашей стране первые работы в области синтеза и изучения терапевтических свойств с/а проводились во ВНИХФИ под руководством химика-органика О.Ю. Магидсона в 1935-36 гг. Первым был синтезирован близкий по структуре к пронтозилу красный стрептоцид:  Вслед за первым важным открытием о том, что антибактериальная активность пронтозила и красного стрептоцида обусловлена сульфамидной частью молекулы последовало второе: в организме животного происходит метаболическое расщепление азогруппы с образованием следующих веществ:  I – высокоактивный в терапевтическом отношении с/а II – 1,2,4 – триаминобензол – физиологически не активный, токсичный продукт. Этот вывод заставил отказаться от соединений типа пронтозила (азокраситель) и начала формироваться группа ЛС на основе п-аминобензолсульфамида. Уже в 1936 г.в нашей стране начал выпускаться белый стрептоцид:  Механизм антимикробного действия с/а основан на теории конкурентного антогонизма. Для нормальной жизнедеятельности и роста микроорганизмам необходимы факторы роста – фолиевая, дигидрофолиевая кислота и другие вещества, в состав которых входит п-аминобензойная кислота: ФОЛИЕВАЯ КИСЛОТА  П-аминобензолсульфамид имеет близкое структурное сходство с ПАБК:  При наличии в бактериальной среде с/амидов они конкурируют с ПАБК на стадии образования птероевой кислоты и связываются с птеридиновым фрагментом, образовавшееся соединение, лишенное ПАБК, не может далее усваиваться микробной клеткой и рост микроорганизмов тормозится:  На этом основан механизм бактериостатического действия сульфаниламидов. Для того, чтобы «выиграть» в конкурентной борьбе за место в молекуле фолиевой кислоты, с/а должны применяться в больших (ударных) дозах, что является одним из недостатков препаратов данной группы. Кроме того, при назначении препаратов необходимо помнить, что ЛС, производные ПАБК – новокаин, анестезин, являются антагонистами с/а. Назначать их вместе нельзя. ОБЩАЯ ФОРМУЛА  Создание группы препаратов проводилось на основе изучения взаимосвязи изменений в химической структуре с характером физиологического действия. При этом были выявлены следующие основные закономерности:
Группа ЛС, с/амидов, в своем формировании прошла несколько этапов. В первое десятилетие с момента открытия (1935-1944 гг) интерес к данным препаратам был очень велик, велись интенсивные работы по их синтезу как в нашей стране, так и за рубежом. В это время группу формировали: Сульфаниламид (стрептоцид) Sulfanilamide(МНН) Streptocidum(ЛН)  n-Аминобензолсульфамид микроорганизмам нтного антогонизма. Для нормальной жизнедеятельностиС на основео стрептоцида обусловлена сульфамидной чСульфацетамид натрий ( сульфацил-натрий) Sulfacetamide sodium(МНН) Sullfacylum-natrium(ЛН)  п-Аминобензолсульфонил- ацетамид- натрийСульфатиазол (норсульфазол) Sulfathiazole (МНН) Norsulfazolum(ЛН)  4-амино- N-(2-тиазолил)- бензолсульфонамид Фталилсульфатиазол (фталазол) Phthalylsulfathiazole(МНН) Phthalazolum (ЛН)  2-( п-Фталиламинобензол- сульфамидо )-тиазолВ 1944-45 гг. в связи с появлением антибиотиков (пенициллин, стрептомицин) интерес к с/а был потерян. Во многом это было связано с тем, что они быстро выводятся из организма, в связи с этим возникала необходимость приема больших доз через небольшие промежутки времени. Синтез препаратов группы с/а, обладающих длительным, пролонгированным действием, снова привлек интерес практической медицины и этим препаратам. Это следующие препараты: Сульфадиметоксин Sdimethoxine(МНН) Sulfadimethoxinum (ЛН)  4-Амино-N-(2,6- диметокси-4- пиримидинил)- бензолсульфонамид Сульфален Sulfalene(МНН) Sulfalenum(ЛН)  4-Амино-N-(З- метоксипиразинил )-бензолсульфонамид В последующем исследователи вновь вернулись к азосоединениям на основе сульфаниловой кислоты. Были созданы препараты группы салазосульфаниламидов. Особенностью их действия является выраженный лечебный эффект у больных неспецифическим язвенным колитом. Накапливаясь в соединительной ткани кишечника, они постепенно распадаются по азогруппе, образуя продукты, оказывающие одновременно антибактериальное и противовоспалительное действие. Салазопиридазин Salazopyridazinum (ЛН)  5-(п-[N-(З- метоксипиридазинил -6)- сульфамидо]-фенилазо)-салициловая кислота В 70х годах прошлого века разработан высокоэффективный Комбинированный препарат Сульфаметоксазол + Триметоприм Sulfamethoxasolum + Trimetoprimum (ЛН) синонимы – Бактрим Bactrim, Бисептол Biseptol, «Ко-тримоксазол» Со- Trimoxazole (МНН)  + сульфаметоксазол триметоприм 4-амино-N –(-5-метил-3-изоксазалил)- бензолсульфонамид Сочетание этих двух веществ с бактериостатическим действием обеспечивает бактерицидное действие. Количество переходит в качество. Получение 1.Общая схема синтеза. Исходные продукты синтеза – ацетанилид и хлорсульфоновая кислота
 Гидролиз, t = 250C HOH - CH3OH, - Na2CO3  HCl - NaCl  2. Синтез из N-фенилметилуретана (не касается салазопиридазина и бессептола): синтез с/амидов в промышленности наиболее рациональным |способом может осуществляться на основе одного из фенилуретанов – N-карбометоксианилина. Например, стрептоцид:  На стадии амидирования используют различные амины. Структура аминов представлена в таблице.
Например, при получении сульфацетамида-натрия на стадии амидирования используют аммиак:     Амидирование NH3 - HCl Ацилирование (CH3CO)2O - CH3COOH   Хлорангидрид N-карбометоксисульфаниловой кислоты Амид N-карбометокси- сульфаниловой кислоты  Гидролиз, t = 250C HOH, 3NaOH - CH3OH - Na2CO3 Описание Белые или с желтоватые кристаллические порошки без запаха. Салазопиридазин имеет, красно-оранжевое окрашивание, т.к. по химическому строению является азокрасителем. Растворимость ЛВ все кроме сульфацила натрия мало растворимы в воде, растворимы в полярных растворителях (например, в ацетоне), мало растворимы или практически нерастворимы в липофильных растворителях (хлороформе и эфире). Натриевые соли сульфаниламидов растворимы в воде и не растворимы в органических растворителях. Физико-химические свойства l. поглощение света в УФ-области спектра (250-320 нм), что обусловлено наличием хромофорных групп, главным образом, ароматического кольца. 2.Поглощает свет в видимой области салазопиридазин за счет наличия азо-группы. 3. в ИК-области все ЛВ имеют характерные спектры поглощения. Химические свойства
И  з-за отрицательного индуктивного эффекта SO2-группы бензолсульфониламиды обладают NH-кислотностью. Ацилирование сульфамидной группы приводит к образованию имидов с более выраженной NH-кислотностью по сравнению с амидами. Такие бензолсульфониламиды растворяются не только в щелочах как амиды, но и в карбонатах щелочных металлов.Натриевые соли с/амидов хорошо растворимы в воде, их растворы имеют щелочную реакцию среды. - Кислотные свойства с/амидов обусловлены наличием замещенной (кроме стрептоцида) имидной группы (в составе сульфамидной) и выражены сильнее. За счет NH-кислотных свойств ЛВ образуют соли со щелочами и карбонатами щелочных металлов, а натриевые соли с солями тяжелых мeтaллов. Стрептоцид как очень слабая кислота не ацилированная по сульфамидной группе натриевых солей и комплекса не образует. - Слабые основные свойства обусловлены наличием ароматической аминогруппы и выражаются в способности растворяться в кислотах с образованием солей. Однако с/а – это слабые основания, поэтому их соли неустойчивы и в водной среде легко гидролизуются. +3  или  NaOH HCl  + H2O   CuSO4 - Na2SO4 
Подлинность 1. Температура плавления. 2. ИК-спектры, снятые у субстанций ЛВ, должны соответствовать спектрам, приведенным в ФС. 3. УФ- спектры поглощения водных (для натриевых солей) или щелочных (для кислотных форм) растворов или в видимой (салазопиридазин). Значения максимумов поглощения должны соответствовать значениями, приведенным в ФС. 4.ТСХ метод на пластинках «Силуфол». Общие реакции подлинности 1. ФС Реакция диазотирования и азосочетания. На ЛВ, содержащие первичную ароматическую аминогруппу, а также фталилсульфатиазол (фталазол) после кислотного гидролиза. Образуется красное окрашивание или оранжево-красный осадок азокрасителя. Является общегрупповой для с/а и для доказательства подлинности ее используют только в сочетании со специфическими для каждого вещества реакциями.  Далее проводят реакцию диазотирования и азосочетания по общим правилам.  2.Реакция конденсации с ароматическими альдегидами образуются основания Шиффа. На ЛВ, содержащие первичную ароматическую аминогруппу. При взаимодействии с ванилином окрашивание в желтый цвет, с п-диметиламинобензальдегидом в желто-оранжевый, с фурфуролом – в красный.  Можно использовать капельный вариант реакции – «лигниновая проба» - реакция Овчинникова на газетной бумаге. Образуется желто-оранжевое окрашивание. С/а, как и все вещества с ПАА, способны вступать в реакции конденсации с ароматическими альдегидами с образованием оснований Шиффа. 3.Реакции, обусловленные наличием ароматического ядра и ПАА – это реакции галогенирования, сульфирования, нитрования. Нитропроизводные с/а окрашены в желтый цвет, бромпроизводные выпадают в виде белого или желтоватого осадка дибромпроизводных:  + 2НВr4.Реакции окисления на ПАА. При окислении сульфаниламида водорода пероксидом и железа (III) хлоридом образуется красное окрашивание, переходящее в коричневое. Если использовать в качестве окислителя хлорамин, то в щелочной среде при сочетании с фенолом образуются соединения по типу индофеноловых красителей (синий цвет). 5.ФС Реакция образования комплексных солей (дают все кроме стрептоцида), обусловлена наличием подвижного атома водорода сульфамидной группы. Проводят комплексообразование с солями меди и кобальта (сульфадиметоксин) в слабощелочной среде (с натриевыми солями сульфаниламидов). Кислотные формы предварительно растворяют в растворе натрия гидроксида (без избытка). Избыток щелочи опасен тем, что образующийся гидроксид меди или кобальта маскирует эффект. Данная реакция является и общей и реакцией отличия, т.к. образуются осадки различной окраски и устойчивости. Особенности химической структуры каждого вещества, сила кислотности определяют свойства продукта реакции.  Стрептоцид как очень слабая кислота устойчивого комплекса не образует и этой реакции НЕ ДАЕТ.
  Сульфадиазин серебра ЛВ «Дермазин»6.Реакция на ковалентно связанную серу сульфамидной группы. Для обнаружения серы ЛВ подвергают минерализации кипячением с азотной кислотой концентрированной, при этом ковалентно связанная сера переходит в сульфат-ион, который доказывают по реакции с раствором бария хлорида:  + NO↑ + NO2↑SО42- + ВаСI2 → ВаSО4↓+2СI- Специфические реакции подлинности 1. ФС Пиролиз - термическое разложение ЛВ при высоких температурах с доступом кислорода воздуха. Основана на разложении и окислении. Сухой порошок сульфаниламида помещают в сухую пробирку, нагревают – образуется плав характерного цвета, выделяются газы, идентифицировав которые можно сделать вывод о структуре вещества. Газообразные продукты обнаруживаются по запаху (ФС) или аналитическими реакциями. Так, при пиролизе стрептоцида ощущается запах аммиака и анилина. В состав с/а входит сера – в составе сульфамидной группы и у некоторых в составе гетероцикла. 1) сера сульфамидной группы (у всех) при пиролизе дает оксид серы (IV) – определяют - по обесцвечиванию раствора йода или  обесцвечивание йода - по синему окрашиванию после прибавления раствора йодата калия и крахмала.  крахмал синеет 2)сера тиазолового цикла (норсульфазол, фталазол) при пиролизе образует сероводород: - характерный резкий запах или - черное пятно на бумаге смоченной ацетатом свинца  черный 2. ФС Реакция образования флуоресцеина для фталазола (фталилсульфатиазола). Фталазол и резорцин сплавляют в тигле с несколькими каплями конц серной кислоты. После охлаждения остаток обрабатывают раствором натрия гидроксида и выливают в воду. Появляется желтое окрашивание и интенсивная ярко-зеленая флуоресценция.   флуоресцеин3. ФС Натриевые соли окрашивают бесцветное пламя горелки в жёлтый цвет (доказательство натрия). 4. ФС Восстановление азогруппы до диазогpуппы цинковой пылью в присутствии хлороводородной кислоты (для салазопиридазина). Происходит обесцвечивание раствора.   [H] Zn + HCl - ZnCl2 оранжевый бесцветный 5.Реакция гидролитического расщепления по сульфамидной группе. В сульфациле-натрия при гидролизе Н2SO4 конц. – запах уксусной кислоты  CH3COOH + C2H5OH → CH3COOC2H5Другой вариант определения. Сначала выделяют осадок сульфацила Т°пл уксусной кислотой. Затем растворяют осадок в этаноле и добавляют Н2SО4конц. образуется этилацетат с фруктовым запахом.   При гидролизе фталазола образуется 2-аминотиазол, определяют его Т°пл.  Качественный анализ каждого из препаратов группы проводится на основе сочетания общих и специфических реакций. Общие закономерности реакций подлинности на с/амидные препараты:
Стрептоцид:
реакция с сульфатом меди не проводится (из-за слабых кислотных свойств стрептоцида устойчивого комплекса не образуется) Сульфацил-натрий:
OOC + C
Норсульфазол:
Фталазол:
Сульфадиметоксин:
Сульфален:
Салазопиридазин :
Сульфаметоксазол в бисептоле:
Чистота Определяются следующие показатели: 1. Физическую константу - температура плавления. 2.Примеси, характеризующие общую степень очистки – Cl-, SO42-,тяжёлые металлы и т.д. в пределах эталона. 3. Прозрачность и цветность растворов. Солевые формы ЛВ растворяют в воде, а кислотные - в растворе натрия гидроксида. 4. рН водных растворов (для натриевых солей). В сульфациле-Na (солевая форма) – pH водного раствора должен быть 8,5 – 9,5. 5. Кислотность водного извлечения для кислотных форм ЛВ. Стрептоцид, норсульфазол, определяют кислотность индикаторным методом (водное извлечение, индикатор бромтимоловый синий). В натриевых солях с/амидов регламентируется предел щелочности, источники которой – примеси от получения и гидролиз. В кислотных формах с/амидов, соответсвенно, регламентируется кислотность. В натриевых солях с/амидов регламентируется предел щелочности, источники которой – примеси от получения и гидролиз. В кислотных формах с/амидов, соответсвенно, регламентируется кислотность. 6. Потеря в массе при высушивании для гидратов (сульфацетамид-натрий). 7.В препарате фталазол определяется примесь его составных частей – фталевой кислоты и норсульфазола.
  +2NaOH + 2H2O fэкв (фталиевой кислоты) = 1/2
Из результатов количественного определения фталазола вычитают % содержание норсульфазола x 1,58 (соотношение молекулярных масс фталазола и норсульфазола). Во фталилсульфатиазоле определяют специфические примеси его составных частей: фталевую кислоту и норсульфазол (сульфатиазол). Для определения фталевой кислоты готовят водное извлечение при нагревании (фталазол в воде нерастворим, а фталевая кислота растворима в горячей воде) и титруют раствором натрия гидроксида. На титрование должен расходоваться определенный объем титрованного раствора. Для определения примеси сульфатиазола ЛВ взбалтывают с хлороводородной кислотой. Примесь растворима, а фталилсульфатиазол(фталазолд) не растворим в хлороводородной кислоте; фильтруют, в фильтрате определяют сульфатиазол(норсульфазол) нитритометрическим методом. На титрование должен расходоваться определенный объем титрованного раствора натрия нитрита.
Количественное определение
Стрептоцид, сульфацил-натрий, норсульфазол титруют по внутреннему индикатору (соответственно тропеолин 00 + метиленовый синий; нейтральный красный; тропеолин 00), при температуре 15-20оС. Сульфадиметоксин и сульфален – по внешнему индикатору (йод-крахмальная бумага), сульфаметоксазол (в бисептоле) – индикатор внешний или потенциометрически с охлаждением до 0-5оС. 2.Ацидиметрический метод вытеснения (для натриевых солей). Метод основан на свойстве сильной минеральной кислоты вытеснять слабую кислоту из её соли. Среда – спирт + ацетон. Индикатор смешанный (метиловый оранжевый и метиловый синий) или метилоранж.  fэкв.(ЛВ) = 1.3.Алкалиметрuческuй метод нейтрализации, вариант обратного титрования для с/а с выраженными кислыми свойствами. Среда – вода + ацетон (для с/а с Кдис= 10-7-10-8: норсульфазол, фталазол) для подавления гидролиза. К навеске ЛВ прибавляют избыток титрованного раствора натрия гидроксида, остаток титруют хлороводородной кислотой, индикатор - тимолфталеин.  Fэкв. норсульфазола = 1, fэкв фталазола = 1/2.   + 2NaOH + 2H2O Для с/а с Кдис < 10-9 используют кислотно-основное титрование в неводном растворителе. Если К дис ещё меньше - их кислотные свойства выражены очень слабо (стрептоцид), то в среде ДМФА не может быть оттитрован, но он титруется в среде н-бутиламина раствором метилата натрия, индикатор – азафиолетовый. 4.Метод кuслотно-основного титрования (алкалиметрия) в среде протофильного растворителя (диметилформамида). Титрант - раствор натрия гидроксида в смеси метилового спирта и бензола. Индикатор - тимоловый синий. Метод основан на свойстве диметилформамида, обладающего способностью присоединять протон, усиливать кислотные свойства сульфаниламидов. Для кислотных форм сульфаниламидов реакция солеобразования протекает по сульфамидной группе (см. раздел «Химические свойства» ), fэкв.(лв) = 1. Метод ФС для веществ с блокированной ароматической амино-группой фталазол (фталилсульфатиазол). В этом случае реакция солеобразования основана на кислотных свойствах, обусловленных карбоксильной группой ароматического кольца остатка фталевой кислоты и подвижного водорода сульфамидной группы, fэкв.(фталилсульфатиазола) = 1/2. растворитель – ДМФА (диметилформамид) титрант – раствор гидроксида натрия в смеси метанол + бензол инд. – тимоловый синий.   титрант РЧ(1)5.Броматометрия или йодхлорметрия (вариант обратного титрования) для ЛВ, содержащих первичную ароматическую аминогруппу на основе реакций галогенирования. А) броматометрическое титрование  Б)йодхлорметрия 6.Аргентометрический метод, вариант прямого титрования по Мору. Метод основан на свойстве сульфаниламидов образовывать серебряные соли по сульфамидной группе. Для уменьшения концентрации водородных ионов, растворяющих осадок, реакцию проводят в присутствии натрия тетрабората. Индикатор – хромат калия. В точке эквивалентности образуется оранжево-желтый осадок серебра хромата. 2HNO3 + Na2B4O6 + 5H2O → 4H3BO3 + 2NaNO32AgNO3 + K2CrO4 → Ag2CrO4↓ + 2KNO3 7. Фотоколориметрический метод. ФС метод для салазопиридазина – по собственной окраске. Метод основан на свойстве окрашенных растворов веществ поглощать полихроматический свет в видимой области спектра. Для получения окрашенных соединений используют реакцию образования азокрасителя или реакцию конденсации с ароматическими альдегидами . 8. Спектрофотометрический метод в видимой области спектра для салазопиридазина. Определение проводят при длине волны 457 нм. Расчёт проводят по величине оптической плотности РСО. Метод основан на свойстве растворов веществ поглощать монохроматический свет в УФ- области спектра. 9. Рефрактометрия (10 и 20% растворы сульфацил-натрия). Хранение По списку Б, в хорошо укупоренной таре, в защищённом от света месте При хранении с/а легко окисляются, особенно в водных растворах (сульфацил-натрия). Раствор приобретает желтую окраску. Поэтому при приготовлении растворов добавляют стабилизатор – антиоксидант сульфит или метабисульфит натрия. При окислении образуются различные соединения, содержащие системы сопряженных связей. Например, доказано, что одним их основных продуктов окисления с/а кислородом воздуха на свету являются гидроксиаминопроизводные. В растворах возможны процессы гидролиза – ощущается запах уксусной кислоты. Стабилизируют 1М NаОН до рН 7,5 – 8,5.  Применение Сульфаниламиды антибактериальные средства обладают бактериостатическим действием, . применяются при инфекционных заболеваниях, вызванных менингококками, стафилококками, пневмококками. По характеру действия их можно подразделить на несколько групп:
Скорость выведения отдельных групп препаратов из организма определяет частоту приема. В соответствии с этим сульфаниламиды делят на препараты:
Сульфаниламиды нельзя назначать с производными n –аминобензойнойкислоты (местные анестетики) Салазопиридазин Salazopyridazinum (ЛН) Салазопиридазин Salazopyridazinum (ЛН) 5-(п-[N-(З- метоксипиридазинил -6)- сульфамидо]-фенилазо)-салициловая кислота Синтез из сульфапиридазина и салициловой кислоты  Описание мелкокристаллический порошок оранжевого цвета без запаха, практически не растворим в воде, мало растворим в спирте, растворим в щелочах.Подлинность
 оранжевый цвет обесцвечивание раствора
Количественное определение
  I мкА h (мм)    Е, ВПолярограмма h (мм)   hx Cx C, г/мл Калибровочный график Концентрацию раствора можно также определить по формуле: cст. • hx  cx = hст. Хранение: ХУТ, сухое, защищенное от света место. Применение: антибактериальное средство, при неспецифических язвенных колитах. Комбинированный препарат Сульфаметоксазол + Триметоприм синонимы – Бактрим Bactrim, Бисептол Biseptol , Ко-тримаксазол» Со- Trimoxazole  сульфаметоксазол триметоприм 4-амино-N –(-5-метил-3-изоксазалил) - бензолсульфонамид Описание Белый с кремовым оттенком кристаллический порошок, не растворим в воде, растворим в этаноле и ацетоне, мало в хлороформе ми эфире. Растворим в разбавленных растворах натрия гидроксида. Подлинность (на сульфаметоксазол)
Количественное определение: отдельно для каждого компонента. 1.Сульфаметоксазол – нитритометрически (индикатор внешний или потенциометрически, при охлаждении). 2. Триметоприм – КОТ в среде неводного растворителя – смеси ледяной уксусной и уксусного ангидрида. Титрант хлорная кислота, индикатор – кристаллический фиолетовый. 3.Раствор д/ин– СФМ по удельному показателю поглощения Хранение ХУТ, прохладное, сухое, защищенное от света место Применение антибактериальное средство.  |
