Антидепрессанты - Антидепрессанты или тимоаналептики – группа препаратов с преимущественным воздействием на патологически сниженное настроение или депрессивный аффект. Эйфоризирующим эффектом они не обладают, т, к. у здоровых лиц повышения настроения не вызывают.
- Первое клиническое использование антидепрессантов в психиатрической этике относится к тому же периоду, что и нейролелтиков (Kuhn R., 1957) и началось с практически одновременного применения ипрониазида, относящегося к ингибиторам моноаминооксидазы (МАО), и имипрамина, предложенного в начале в качестве антипсихотика вследствие его структурного сходства с молекулой хлорпромазина (аминазина) и явившегося родоначальником гр'уппы трициклических антидепрессантов
- Большинство фармакологических эффектов антидепрессантов и их лекарственных взаимодействий происходит на уровне синаптической нейропередачи.
- Ингибиторы МАО блокируют метаболические пути разрушения нейромедиаторов (норадреналина, серотонина, дофамина), а трициклические антидепрессанты - их обратный захват (реаптейк) пресинапатической мембраной. Механизм реаптейка в норме предотвращает гиперстимуляцию рецепторов постсинаптической мембраны. Итогом этого в обоих случаях является повышение содержания свободных нейромедиаторов в синаптической щели, вследствие чего, продолжительность и интенсивность их возбуждающего воздействия на лостсиналтическую мембрану повышается.
- Первые теории, объясняющие лечебное действие трициклических антидепрессантов, основывались исключительно на пресиналтическом уровне воздействия этих веществ. В качестве биохимической причины развития депрессии выдвигался дефицит нейромедиатора либо в норадренергических синапсах, либо в серотонинергических (Schildkraut J.I., 1965; Coppen А., 1967, Лапин И.П., Оксенкрут Г.Ф., 1969 и др,).
- Трициклические антидепрессанты делятся на третичные и вторичные амины, которые химически отличаются тем, что на азотной части боковой цепи молекулы имеются две метильные группы вместо одной. Третичные амины, к которым, например, относятся имипрамин, амитриптилин и кломипрамин, метаболизируются в организме во вторичные * дезимипрамин, нортриптилин и дезметилкломипрамин, которые принимают важное участие в формировании целостного терапевтического эффекта. Считается, что вторичные амины преимущественно блокируют обратный захват норадреналина, а третичные амины - как норадреналина, так и серотонина (кломипрамин даже в большей степени блокирует реаптейк серотонина).
- Считается, что вторичные амины преимущественно блокируют обратный захват норадреналина, а третичные амины - как норадреналина, так и серотонина (кломипрамин даже в большей степени блокирует реаптейк серотонина).
- Потенцирование серотонинергических структур мозга связывается с основным тимоаналептическим действием антидепрессантов, а норадренергических - с общим активирующим, в том числе психомоторную сферу, действием. В последние годы норадреналину приписываются также функции
- нейромедиатора, поддерживающего уровень бодрствования организма и принимающего участие в формировании когнитивных адаптационных реакций, а серотонину контроль за импульсивными влечениями, половым поведением, снижением агрессивности, аппетита, облегчением засыпания, регуляцией циклов сна, уменьшением чувствительности к боли и др .
- При оценке спектра фармакологической активности антидепрессанта нужно иметь в виду, что избирательность действия не равнозначна силе блокирующего влияния на реаптейк нейромедиатора. Так, по этому показателю наиболее мощным воздействием на обратный захват норадреналина в экспериментальных условиях обладает дезипрамин.
- По силе блокирующего влияния на обратный захват серотонина выделяются пароксетин (покоит), сертралин (зелофт) и кломипрамин (анаерраиил), причем, последний в 2 раза превосходит известный серотонинергический антидепрессант флувсксомин (феварин) и в 4 раза флусксегин (прозак).
СРАВНИТЕЛЬНАЯ АКТИВНОСТЬ НЕКОТОРЫХ АНТИДЕПРЕССАНТОВ ПО БЛОКАДЕ ОБРАТНОГО ЗАХВАТА НОРАДРЕНАЛИНА ПО ОТНОШЕНИЮ К СЕРТОНИНУ
Наиболее слабыми в этом отношении препаратами оказались тримипромин, мапротилин, миансерин и бупропион.
Из таблиц также следует, что наиболее сильными антидепрессантами, неизбирательно блокирующими как обратный захват серотонина, так и норадреналина, является классическая триода трициклических антидепрессантов (имипромин, амитриптилин и кломипрамин)
- В последнее время обнаруживается все больше фактов прямого воздействия антидепрессантов и на дофаминергическую систему, участие которой в патогенезе депрессий долгие годы игнорировалось.
- Считается, что дофаминергическая система играет важную роль в регуляции моторной сферы и формировании поведенческих реакци
- Антидепрессанты способны непосредственно блокировать рецепторы постсиналтической мембраны, препятствуя’ действию нейромедиаторов.
- Прямое воздействие препаратов на постсинаптичесхую мембрану з настоящее время признается важной составной частью антидепрессивного эффекта.
- Важная роль о механизмах развития эффекта антидепрессанта принадлежит изменению в процессе терапии рецепторной чувствительности. Этим, в частности, объясняется • отставленность на 2-3 недели их клинического эффекта.
- Практически все антидепрессанты в эксперименте после 3-недельного введения вызывают, например, уменьшение числа бета-адренергических постсинаптических рецепторов, хотя при однократном введении не оказывают но них никакого влияния, а также снижают выработку циклического аденозинмонофосфата (ЦАМФ).
- Индивидуальный спектр психотропного, нейротропного и соматотропного эффектов антидепрессанта зависит от соотношения в первичности и силе воздействия на различные моноаминергичесхие системы организма. Их совокупный учет часто позволяет подобрать единственно верный в каждом конкретном случае препарат, что, в конечном итоге, и определяет клинический успех терапии.
- Наибольшую тропность в отношении рецепторной блокады трициклические антидепрессанты обнаруживают к гистаминовым H l- рецепторам и з несколько меньшей степени - к мускариновым, действие на которые, в основном, ответственно за хорошо знакомые клиницистам холинолитичесхие побочные явления.
ФАРМАКОЛОГИЧЕСХИЕ СВОЙСТВА АНТИДЕПРЕССАНТОВ И ИX ВЕРОЯТНЫЕ КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ - Несмотря на историю применения антидепрессантов и резкое увеличение их числа, клиническая практика показывает, что у 30 - 40% депрессивных больных эффект терапии недостаточен или неустойчив.
- Неоднократно предпринимались попытки выделение анамнестических, психопотологических и биологических предикторов эффективности различной тимоаналептический терапии, однако были получены весьма противоречивые результаты.
- Наиболее важным критерием успешной тимоаналетической терапии остается правильная клиническая диагностика.
- Любая депрессия является крайне сложным психосоматическим феноменом, опосредованным своеобразием личности больного и нуждающимся в одновременном проведении фармакотерапии, психотерапии и соматического лечения.
- Сравнительное изучение спектров психотропной активности антидепрессантов показывает, что они различаются прежде всего по способности воздействовать на большую или меньшую глубину витально измененного аффекта, т. е. на депрессии 'психотического* или ’ невротического' уровня. Такие классические антидепрессанты, кок кломипрамин, имипрамин, амитриптилин адресуются в большей степени к яркому витальному аффекту в рамках эндогенной депрессии и поэтому иногда называются ’ большими'. Препараты типа азафена, дезипрамина, трансамина, миансерина, тразодона, цефедрина, вилоксазина более эффективны при депрессиях с менее глубоким аффектам (невротические, реактивные, соматогенные, на почве сосудистых поражений головного мозга и др.) и условно могут быть отнесены к 'малым' антидепрессантам. В зависимости от глубины и нозологической принадлежности депрессии часто меняется уровень эффективных дозировок и продолжительность терапии.
- На синдромальном уровне, по-прежнему, актуален тезис Кильгольца о применении антидепрессантов с седативными и анксиолитическими свойствами при тревожных депрессиях и со стимулирующим действием - при заторможенных формах.
Клиническая классификация антидепрессантов - Эффективность тимоаналелтической терапии тем выше, чем более мономорфна структура депрессии, т. е. чем ярче, интенсивнее аффект и чем ближе он по своей феноменологии к типичному циркадно витальному варианту.
- Привнесение симптоматики других психопатологических регистров и обусловленный этим полиморфизм состояния снижают терапевтический эффект антидепрессантов.
- Тщательный психопатологический анализ структуры депрессивного синдрома с выделением ведущего аффекта (тоски, тревоги, апатии) или другой стержневой симптоматики (деперсонализационной, обсессивно-фобической, ипохондрической, сомато-вегетативной, параноидной, астенической, агрипнической и т.д.) позволяет еще более тонко подобрать схему терапии в соответствии с его особенностями и избирательностью психотропного действия антидепрессанта
- Так, например, при астено-депрессивных состояниях с отчетливой сомато-неврологической симптоматикой, показано применение сбалансированных антидепрессантов с некоторым преобладанием стимулирующих и вегетостабилизирующих свойств тида пиразидола, моклобемида, мапротилина; хороший эффект оказывает также препарат с умеренным седативным эффектом - миансерин. При выраженной бессоннице необходимо на ночь назначать антидепрессанты с более сильным седативным и гипнотическим действием (амитриптилин, доксепин, тримипрамин). При анестетических депрессиях наилучший эффект оказывают кломипрамин и мапротилин, а при преобладании обсессивно-фобической симптоматики - кломипрамин и другие антидепрессанты с преимущественным влиянием на серотонинергическую систему.
- Психотические депрессии, различные депрессивно бредовые и депрессивно-параноидные состояния требуют назначения мощных тимоаналептиков, лучше с седативными свойствами (амитриптилин, кломипрамин, амоксапин) в сочетании с нейролептиками. При депрессиях с элементами смешанного аффекта в схему терапии нужно вводить литий или карбамазепин и применять антидепрессанты, которые реже вызывают инверсию фазы - атипичные трициклические (лофепрамин) и тетрациклические (миансерин) антидепрессанты, серотонинергические препараты, бупропион. Ингибиторы М АО и серотонинергические антидепрессанты лучше помогают при атипичных депрессиях, характеризующихся дистимическим оттенком настроения, преобладанием тревожных, в том числе панических расстройств, соматоформной, ипохондрической и обсессивно-фобической симптоматики, а также нарушениями в сфере влечений, в частности, булимией.
- Более тонкую диагностику для адекватного выбора следует проводить при тревожных депрессиях. При этом важно дифференцировать психотическую или невротическую тревогу, имеющую самостоятельное значение, питающую, например, обсессивно-фобическую симптоматику или панические атаки, и депрессивный тревожный аффект, который часто скрывает за собой тоску и другие более глубокие проявления гипотимии. В первом случае необходимо назначение кломипрамина или серотонинергических антидепрессантов, а также бензодиазепиновых транквилизаторов (лучше альпразолам), во втором - мощных тимоаналептиков с седативным компонентом действия (амитриптилин, тримипрамин, доксепин).
- Важную роль в выборе терапии играет актуальность суицидальных мыслей. В случае их наличия, помимо госпитализации и осуществления тщательного надзора за больным, желательно назначить интенсивную тимоаналептическую терапию (высокие дозы, парентеральное введение) антидепрессантами-седатиками, поскольку стимулирующие препараты, активизируя прежде всего психомоторную сферу, могут способствовать реализации суицидальных тенденций. В некоторых исследованиях показано, что серотонинергические антидепрессанты в процессе терапии более полно редуцируют суицидальные мысли, чем классические препараты (Muijen M.D. с соавт., 1988; Montgomery S.A., 1988).
- Одним из наиболее надежных указаний на благоприятный исход лечения могут служить ранняя положительная реакция на применение антидепрессанта или его эффективность в предшествующих обострениях.
- При применении препаратов со стимулирующими свойствами сначала происходит активация психомоторной сферы, уменьшение выраженности апато-анергической и астенической симптоматики. При этом у некоторых больных могут появиться непоседливость, раздражительность, нарушение засыпания, тревожные опасения и другие признаки ажитации.
- Воздействие на собственно тимический компонент депрессии несколько отставленно по времени, что является основной причиной повышения сиуцидоопасности на ранних стадиях тимоанолептической терапии. Не секрет, что именно психомоторная заторможенность часто препятствует развитию суицидальных тенденций.
- При применении антидепрессантов с седативными свойствами в первую очередь обнаруживается их неспецифический седативный эффект в виде снижения уровня тревожности, эмоциональной насыщенности переживаний, улучшения сна. С течением времени (обычно через 1-2 недели терапиирэтот эффект истощается и уступает место собственно v** анксиолитическому и тимоаналелтическому действию.
- При изучении различных групп препаратов было показано, что ингибиторы МАО более, чем трициклические антидепрессанты эффективны при, так называемых, "атипичных депрессиях", под которыми понимают длительно существующие своеобразные тревожные состояния, сопровожда ющие ся сомато-вегетативиыми и неврозоподобными расстройствами, а типичные симптомы меланхолической депрессии отсутствуют.
- В отличие от трициклических антидепрессантов селективные серотонинергические препараты больше адресуются к широкому кругу депрессивных состояний невротического уровня.Они обладают большей широтой спектра психотропного действия при меньшем числе . вызываемых побочных эффектов.
- Относительно новым показанием к применению ряда антидепрессантов является, так называемое, паническое расстройство, под которым понимается пароксизмально возникающая тревога с симптоматикой вегето- диэнцефального криза (сердцебиение, тахикардия, одышка, тремор, усиленное потоотделение и т.д.), сопровождающаяся страхом смерти, безумия или агорафобией.
- Доказана эффективность антидепрессантов и при различных других психических и соматических нарушениях (обсессивно- компульсивное расстройство, социальная фобия, у больных ал когол измом, соматизированные и соматоформиые расстройства, включая хронические болевые синдромы и Т.Д.).
- Кроме клинических, эффективность тимоаналептической терапии в существенной мере зависит от ряда иологических факторов, таких как генетически активность метаболических ферментов (в частности, различных подтипов цитохромов Р450), ;пределяющих характер и скорость инактивации препарата в организме, азличия в реактивности, особенности нейромедиаторного и нейрогуморального обменов и т.д.
- Большинство как трициклических, так и серотонинергических антидепрессантов метаболизируется путем гидроксилирования ферментами печени, системой цитохрома P450IID6, активность которого может индивидуально варьировать вследствие генетического полиморфизма, чем, отчасти, определяется и эффективность терапии.
- Многие метаболиты играют важную роль (подчас большую, чем основной препарат) в формировании терапевтического эффекта.
СОВРЕМЕННЫЕ АНТИДЕПРЕССАНТЫ. ИНТЕРВАЛ СУТОЧНЫХ ДОЗ И ПЕРИОД ПОЛУВЫВЕДЕНИЯ ИЗ ПЛАЗМЫ КРОВИ - Скорость выведения из организма является южной характеристикой антидепрессанта, по крайней мере, исходя из двух соображений: во- первых, - частоты назначения препарата и во-вторых, - риска развития тяжелой интоксикации при передозировке препаратов с длительным периодов полувыведения.
- Поскольку на распределение антидепрессанта в организме оказыввают влияние многочисленные факторы, определение его концентрации в плазме крови дает дополнительную информацию об адекватности применяемых доз и возможности развития токсических явлений.
- Окончательный выбор конкретного препарата часто определяется также сомато*неврологическим состоянием больного, наличием интеркуррентных заболеваний и их последствий, а также приемом сопутствующей терапии.
- Перед назначением лечения с целью выявления возможных противопоказаний нужно провести тщательное лабораторное и соматическое обследование больного, а в неясных случаях получить консультацию терапевта
- При целостном подходе к лечению депрессии как к хроническому рекуррентному заболеванию можно выделить 3 основных стадии или этапа терапии: 1) купирующая терапия 2) долечивающая или стабилизирующая терапия 3) профилактическая (поддерживающая) терапия
- Начальные неспецифические (висцеральные, астенические, анергические) этапы депрессивных фаз обнаруживают высокую терапевтическую чувствительность к широкому кругу антидепрессантов, которые становятся вовсе неэффективны на этапе развернутых депрессий.
- При отсутствии какого бы то ни было эффекта в течение 3-4 недель необходимо переходить к другому антидепрессанту, лучше другой химической структуры и другого механизма действия. В случае некоторого облегчения состояния больного, особенно Ири применении серотонинергических антидепрессантов, не видимому, более целесообразно одождать до 6-8 недель терапии, т.к. эффект у многих больных развивается более постепенно.
- Достаточно трудной задачей для врача является вопрос о прекращении лечения после купировани депрессии.
- При резком обрыве терапии риск развития рецидива возрастает на 20-50%. Кроме того, возможно появление эффекта "отмены" с тяжелой вегетативной симптоматикой или инверсией аффекта.
- Синдром "отмены* связан с временным развитием гиперчувствительности холинергических рецепторов и проявляется в виде многочисленных соматических жалоб, чаще всего желудочно-кишечных (тошнота, рвота, анорексия), колебаниями сосудистого тонуса, головокружениями, потливостью, нарушениями сна с кошмарными сновидениями, психомоторной ажитацией, тревогой и т.д. Новые серотонинергические антидепрессанты лишены холинолитического действия и редко вызывают синдром 'отмены' (особенно флуоксетин вследствие его длительного периода выведения из организма), а потому больше показаны для проведения длительной профилактической терапии, в процессе которой больные часто допускают пропуски в приеме лекарств.
- Проведенные на большой когорте больных проспективные исследования показывают, что рецидив заболевания при рекуррентной депрессии (т.е. наличии хотя бы двух отчетливых депрессивных эпизодов) в течение 2 лет после окончания- активной или стабилизирующей терапии развивается у 50-75% больных (Kupfer D .l, Frank Е., 1992). Поэтому при наличии в анамнезе более двух очерченных эпизодов необходимо рассмотреть вопрос о проведении профилактической терапии, которую можно начинать уже на этапе дозревания ремиссии. Характер вторичной фармакопрофилактики зависит прежде всего от полярности течения аффективных фаз.
СРАВНИТЕЛЬНЫЕ СПЕКТРЫ КЛИНИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ - Представленные графики позволяют быстро найти антидепрессант с желательным для данного больного спектром психотропного и соматотропного действия, т.е. в соответствии с клиническими показаниями (определенными симптом-мишенями) и соматическими противопоказаниями.
ОСНОВНЫЕ ПРИЕМЫ И ТАКТИКА ЛЕЧЕНИЯ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИ РЕЗИСТЕНТНЫХ ДЕПРЕССИЙ - По данным разных исследователей, около 30-40% больных депрессиями остаются резистентными к адекватной тимоаналептической терапии.
- Депрессия считается резистентной, если в течение двух последовательных курсов адекватной монотерапии фармакологически различными антидеппрессантами (6-8 недель) отмечается отсутствие или недостаточность клинического эффекта
- Помимо знания ряда факторов, способствующих формированию резистентности, и клинических характеристик наиболее типичных вариантов, врачу нужно дифференцированно подходить к преодолению того или иного вида резистентности и знать последовательность проведения определенных' противорезйстентных мероприятий.
- Р.Я. Вовин, И.О. Аксенова (1982) выделяют три уровня истинной резистентности:
- 1) резистентность, связанная с индивидуальными фармакокинетическими реакциями (абсорбцией, распределением, метаболизмом, элиминацией). Для ее преодоления необходимо перейти к парентеральному (внутримышечному или внутривенному капельному) введению антидепрессантов;
- 2) резистентность, связанная с формой течения собственно эндогенной депрессии, требует проведения специальных противорезистентных мероприятий; 3) резистентность, связанная с фиксацией психопатологических проявлений опосредованными личностными механизмами. У таких больных тимоаналептическую терапию нужно сочетать с психотерапевтической коррекцией и социо-реабилитоционными мероприятиями.
- В теоретическом плане, если исключить явления псевдорезистентности, депрессия может быть резистентной: 1) только одному какому-либо препарату или к группе близких по химической структуре и основной направленности биохимического действия веществ; 2) к двум или балее антидепрессантам различной химической структуры и действия; 3) к специальным средствам, повышающим эффективность антидепрессантов (литий, карбамазепин, трийодтиронин, предшественники нейромедиаторов и т. д.); 4) к сочетанию двух антидепрессантов (политимоаналепсии); 5) к сочетанию антидепрессанта с нелекарственными методами терапии (плазмаферез, лазеротерапия, фототерапия, депривация сна, норма* и гипобарическая гипоксия и др.); 6) к электросудорожной терапии; 7) ко всем видам терапии.
- Каждый новый уровень резистентности требует определенного пересмотра терапевтической тактики с учетом характера и адекватности предшествующей терапии.
ЭТАПЫ ЛЕЧЕНИЯ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИ РЕЗИСТЕНТНОЙ ДЕПРЕССИИ ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ И ОСЛОЖНЕНИЯ - В формировании клинического эффекта антидепрессантов важную роль, как уже отмечалось выше, играют побочные явления. Их возникновение обусловлено, в основном, силой «блокирующего влияния на рецепторы периферической нервной системы и для каждого конкретного препарата о многом определяется индивидуальными особенностями профиля фармакологической активности.
- Повышенную осторожность нужно соблюдать при сочетании трициклических антидепрессантов с другими лекарственными средствами. Многие препараты способны менять фармакокинетику антидепрессантов, увеличивая или уменьшая содержание их свободной фракции в плазме крови.
- При применении необратимых ингибиторов МАО, помимо холинолитических побочных эффектов, могут развиваться так называемые тираминовые или "сырные" реакции, связанные с несовместимостью с некоторыми пищевыми продуктами, содержащими тирамин (копчености, сыр, кофе, шоколад, дрожжи, бобовые, красное вино, пиво и т.д.), а также препаратами с симпатомиметическими свойствами (адреналин, мезотон, фентоламин, эфедрин, фенамин, изадрин, резерпин, нафтизин, лобелин, цититон, бемегрид и др.). При совместном назначении этих веществ с ингибиторами МАО возможны развитие гипертонического криза, острое повышение внутриглазного давления, сердечная аритмия, стенокардия, церебрально-сосудистые нарушения.
- При сочетании ингибиторов МАО с трициклическими антидепрессантами могут возникать тяжелые вегетативные расстройства, резкая гипертензия, судороги, гиперпирексия, нейротоксические реакции, описаны случаи летального исхода, поэтому их можно назначать не ранее, чем через две недели после отмены ингибиторов МАО, когда восстанавливается активность фермента.
- Многие из атипичных новых антидепрессантов не имеют перечисленных в таблице церебральных, сердечно-сосудистых или висцеро-вегетативных токсических реакций и лишены холинолитических побочных явлений, которые зависят от воздействия на мускариновые рецепторы.
- Вместе с тем, введение в широкую практику целого ряда антидепрессантов, селективно блокирующих реаптейк серотонина вызвало появление нового круга достаточно лецифических побочных явлений, связанных с гиперстимуляцией серотонинергической системы.
- Наиболее серьезным осложнением терапии серотонинергическими антидепрессантами является ток называемый серотониновый синдром, который в редких случаях может принимать злокачественное течение и приводить к смертельному исходу.
- Таким образом, профиль побочных явлений и потенциальные лекарственные взаимодействия нередко оказываются решающими моментами при индивидуальном выборе антидепрессанта, особенно при проведении длительной (профилактической) терапии, а также при лечении пожилых или соматически ослабленных больных.
|
Скачать 3.12 Mb.