Занятие антигены. Антигены. Строение. Классификации. Свойства.
 Скачать 0.51 Mb.
|
|
Тема: «Антигены. Строение. Классификации. Свойства.» 1. Общее понятие об антигене, строение (эпитоп, агритоп), разновидности эпитопов и их значение при формировании иммунного ответа. 2. Свойства антигенов (чужеродность, специфичность, иммуногенность). 3. Иммуногенность. Факторы, определяющие на иммуногенность. 4. Классификации антигенов по происхождению, по природе, по молекулярной структуре, по степени иммуногенности, по степени чужеродности, по направленности активации и обеспеченности иммунного реагирования. 5. Общая характеристика иммунного ответа на Т-зависимые и Т-независимые антигены. 6. Антигены микроорганизмов (соматический, капсульный, жгутиковый). Суперантигены, перекрестно-реагирующие, протективные антигены. 7. Антигены гистосовместимости (МНС I, MHC II, MHC III). 1. Общие представления Антиген – это вещества, несущие признаки генетически чужеродной информации для макрорганизма, индивидуальные для микроорганизма и при попадании в организм человека способны вызывать специфические иммунологические реакции: синтез антител, образование цитотоксических лимфоцитов, формирование иммунологической памяти. Строение антигена: носитель + эпитопы (антигенная детерминанта) Эпитоп – выпуклость на поверхности макромолекулярной глобулы, т.е. отличительная часть молекулы антигена, обуславливающая специфичность АТ и эффекторных Т- лимфоцитов при иммунном ответе. Так как молекулы большинства антигенов имеют довольно большие размеры, в их структуре определяется множество антигенных детерминант, которые распознаются разными по специфичности антителами и клонами лимфоцитов Количество эпитопов определяет валентность АГ. Эпитоп комплементарен активному центру АТ или Т-клеточному рецептору. Эпитопы бывают: 1) разные по специфичности эпитопы (В-клеточные эпитопы), которые инициируют иммунный ответ только при участии Т-хелперов; 2) участки, получившие название "несущей" части или Т-клеточные эпитопы; Т-клеточные эпитопы включают большее число аминокислотных остатков по сравнению с В-клеточными эпитопами и относятся к так называемому "линейному" типу, поскольку для его распознавания не требуется сохранения пространственной организации. Участки антигенных молекул, взаимодействующие с молекулами MHC , получили название агретопов , которые не перекрываются с эпитопами . Таким образом, антиген, распознаваемый Т-клетками должен иметь по крайней мере два участка: один - для распознавания молекулами МНС (агретоп) и другой - для распознавания T-клеточным антигенраспознающим рецептором (эпитоп) 1. Различают линейные, или секвенциальные, антигенные детерминанты (например, первичная аминокислотная последовательность пептидной цепи) и поверхностные, или конформационные (расположенные на поверхности молекулы антигена и возникшие в результате вторичной или более высокой конформации). 2. Кроме того, существуют концевые эпитопы (расположенные на концевых участках молекулы антигена) и центральные. 3. Определяют также «глубинные», или скрытые, антигенные детерминанты, которые проявляются при разрушении биополимера. Размер антигенной детерминанты невелик, но может варьировать. Он определяется особенностями антигенрецепторной части фактора иммунитета, с одной стороны, и видом эпитопа — с другой. Условный образ антигена. На рисунке представлены детерминанты - участки полипептида, характеризующиеся особенностями включения иммунной системы в работу. Отмечены: 1) разные по специфичности эпитопы (В-клеточные эпитопы), которые инициируют иммунный ответ только при участии Т-хелперов; 2) участки, получившие название "несущей" части или Т-клеточные эпитопы; Т-клеточные эпитопы включают большее число аминокислотных остатков по сравнению с В-клеточными эпитопами и относятся к так называемому "линейному" типу, поскольку для его распознавания не требуется сохранения пространственной организации. 3) в процесс презентации антигена в иммуногенной форме в комплексе с молекулами МНС включены участки антигена, называемые агретопами; 4) ряд антигенов, имеющих повторяющиеся однотипные эпитопы, и митогенные участки, инициируют иммунный ответ без включения в ответ Т-хелперов. Например, антигенсвязывающий участок молекулы иммуноглобулина (как сывороточного, так и рецептора В-лимфоцита) способен распознать линейную антигенную детерминанту, образованную всего лишь 5 аминокислотными остатками. Конформационная детерминанта по сравнению с линейной несколько больше — для ее образования требуется 6—12 аминокислотных остатков. Рецепторный аппарат Т-лимфоцитов ориентирован на иные по строению и размеру антигенные детерминанты. В частности, Т-киллеру для определения чужеродности требуется нанопептид, включенный в состав МНС I класса; Т-хелперу при распознавании «свой-чужой» необходим олигопептид размером 12-25 аминокислотных остатков в комплексе с МНС II класса. Структура и состав эпитопа имеют критическое значение. Замена хотя бы одного структурного элемента молекулы приводит к образованию принципиально новой антигенной детерминанты с иными свойствами. Нужно также отметить, что денатурация приводит к полной или частичной потере антигенных детерминант или появлению новых, при этом теряется специфичность антигена. Детерминантные группы, отделенные от макромолекулы - переносчика, называются гаптенами. Это простые химические группировки, которые не в состоянии обеспечить развитие иммунного ответа, демонстрируя тем самым отсутствие свойства иммуногенности. Гаптены приобретают иммуногенность лишь после соединения с высокомолекулярным белком-носителем. Гаптены не могут стимулировать выработку антител, но, обладая вполне конкретной специфичностью, могут вступать в реакции взаимодействия с предсуществующими к ним антителами. 2. Свойства антигенов Антигены обладают рядом характерных свойств: 1. чужеродность, 2. специфичностью 3. иммуногенностью. 1. Чужеродность. Чужеродность является обязательным условием для реализации антигенности. По этому критерию система приобретенного иммунитета дифференцирует потенциально опасные объекты биологического мира, синтезированные с чужеродной генетической матрицы. Понятие «чужеродность» относительное, так как иммунокомпетентные клетки не способны напрямую анализировать чужеродный генетический код. Они воспринимают лишь опосредованную информацию, которая, как в зеркале, отражена в молекулярной структуре вещества. В норме иммунная система невосприимчива к собственным биополимерам. Если на какой-либо биополимер в макроорганизме возникла реакция, то, соответственно, он приобрел черты чужеродности и перестал восприниматься иммунной системой как «свой». Подобное событие может возникнуть при некоторых патологических состояниях как результат нарушения регуляции иммунного ответа (см. «аутоантигены», «аутоантитела», «аутоиммунитет», «аутоиммунные болезни»). Чужеродность находится в прямой зависимости от «эволюционного расстояния» между организмом-реципиентом и донором антигенов. Чем дальше в филогенетическом развитии организмы отстоят друг от друга, тем большей чужеродностью и, следовательно, иммуногенностью обладают их антигены по отношению друг к другу Вместе с тем антигенные детерминанты даже генетически неродственных животных или структурно различных биополимеров могут иметь определенное подобие. В этом случае их антигены оказываются способными специфически взаимодействовать с одними и теми же факторами иммунитета. Такие антигены получили название перекрестно реагирующих. Описанное явление характерно, например, для альбуминов, коллагенов, миоглобинов различных видов животных. Обнаружено также сходство антигенных детерминант стрептококка, сарколеммы миокарда и базальной мембраны почек, Treponema pallidum и липидной вытяжки из миокарда крупного рогатого скота, возбудителя чумы и эритроцитов человека О (I) группы крови. Явление, когда один микроб маскируется антигенами другого микроба или макроорганизма для «защиты» от факторов иммунитета, получило название антигенная мимикрия. I 2. Иммуногенность Иммуногенность — потенциальная способность антигена вызывать по отношению к себе в макроорганизме специфическую защитную реакцию. Степень иммуногенности зависит от ряда факторов, которые можно объединить в три группы: 1. Молекулярные особенности антигена; 2. Клиренс антигена в организме; 3. Реактивность макроорганизма. К первой группе факторов отнесены природа, химический состав, молекулярный вес, структура и некоторые другие характеристики. Иммуногенность в значительной степени зависит от химической природы антигена. Известно, что наиболее выраженными иммуногенными свойствами обладают белки и полисахариды, а нуклеиновые кислоты и липиды, напротив, слабоиммуногенны. Липиды, НК эффективны лишь в составе комплексных соединений с белками или полисахаридами. Определенное влияние на степень иммуногенности оказывает химический состав молекулы антигена. В частности, для иммуногенности белков важно разнообразие их аминокислотного состава. Отмечено также, что сополимеры, состоящие из нескольких аминокислот, иммуногеннее, чем из одной аминокислоты. «Монотонные» полипептиды, построенные из одной аминокислоты, практически не активируют иммунную систему. Наличие в структуре молекулы белка ароматических аминокислот, таких как тирозин, триптофан, существенно повышает иммуногенность. Большое значение имеет размер и молекулярная масса антигена.. С увеличением размера пептида, полисахарида возрастает его иммуногенность. Теоретически су- ществует определенная зависимость между этими параметрами, однако на практике она не всегда выполняется из-за влияния посторонних факторов. Размер молекул важен для увеличения числа эпитопов. Существует оптимальная эпитопная плотность. Установлено, что молекула приобретает иммуногенность при разнообразии эпитопов (гетерогенность) На степень иммуногенности также оказывает влияние пространственная структура антигена. Чрезвычайно важным оказалось наличие в структуре антигена а-спирали, разветвленных боковых цепей, а также высокой плотности идентичных по строению эпитопов. Иммуногенность антигенов зависит от жесткости их структуры, т.е. способности сохранять определенную конфигурацию. Снижение жесткости – снижение иммуногенности. Еще одним важным условием иммуногенности является растворимость антигена. Например, такие высокомолекулярные белки, как кератин, меланин, натуральный шелк, как и другие высокополимерные соединения, не могут быть получены в виде коллоидного раствора в нормальном состоянии, и они не являются иммуногенами. Благодаря этому свойству конский волос, шелк, кетгут и другие применяются в клинической практике для восстановления целостности органов и тканей. Поэтому воспалительную реакцию в месте шва или репозиции не следует рассматривать как иммунологический конфликт, спровоцированный шовным материалом. Вторая группа факторов связана с динамикой поступления антигена в организм и его выведения. Так, хорошо известна зависимость иммуногенности антигена от способа его введения. Это свойство обусловлено анатомо-топографическими особенностями строения и развития иммунной системы в местах аппликации антигена, а также биологической природой иммуногена и в обязательном порядке учитывается при вакцинации или иммунизации. Например, учитывая тропизм антигена, вакцину против полиомиелита вводят перорально, против сибирской язвы — накожно, БЦЖ — внутрикожно, АКДС — подкожно, против столбняка — внутримышечно. На иммунный ответ влияет количество поступающего антигена: чем его больше, тем более выражен иммунный ответ. Однако передозировка антигена вызывает обратную реакцию — иммунологическую толерантность. Между количеством антигена и силой иммунного ответа в определенном отрезке (интерва- ле) доз существует логарифмическая зависимость, выражаемая уравнением антигенности (А. А. Воробьев, А. В. Маркович): — коэффициенты, характеризующие соответственно природу антигена и иммунореактивность макроорганизма; — сила иммунного ответа; D — количество антигена. Третья группа объединяет факторы, определяющие зависимость иммуногенности от состояния макроорганизма. В этой связи на первый план выступают наследственные факторы. Хорошо известно, что результат иммунизации в определенной мере связан с генотипом особи. Существуют чувствительные и нечувствительные к определенным антигенам роды и виды животных, которых используют в лабораторной работе. Например, кролики и крысы практически не ре- агируют на некоторые бактериальные антигены, которые могут вызывать у морской свинки или мыши чрезвычайно бурный иммунный ответ. Таким образом, иммуногенность является важным свойством антигена, которое необходимо учитывать не только в научных исследованиях. С иммуногенностью, а точнее с индивидуальной реактивностью макроорганизма на введение антигена, связаны популяционные проблемы вакцинации. Ввиду сложности подбора индивидуальной дозы вакцинного препарата, применяют те дозы, способы и формы его введения, которые обеспечивают наибольший процент положительных реакций в популяции в целом. Считается, что для предотвращения или прекращения развития эпидемического процесса необходимо, чтобы иммунитетом в коллективе располагало 95 % привитых. Иммуногенностью антигена можно управлять, модифицируя перечисленные выше факторы. Существуют группы веществ: адъювантов и иммуномодуляторов; — которые способны неспецифически усиливать это свойство антигена. Такой эффект широко используется при создании вакцин, в иммунотерапии, иммунопрофилактике и научно-исследовательской работе. 3. Специфичность Специфичностью называют способность антигена индуцировать иммунный ответ к строго определенному эпитопу. Это свойство обусловлено особенностями формирования иммунного ответа — необходима комплементарность рецепторного аппарата иммунокомпетентных клеток к конкретной антигенной детерминанте. Поэтому специфичность антигена во многом определяется свойствами составляющих его эпитопов. Классификация антигенов Основываясь на отдельных характерных свойствах, все многообразие антигенов может быть подразделено на несколько классификационных групп: • по происхождению, • по природе, • по молекулярной структуре, • по степени иммуногенности, • по степени чужеродности, • по направленности активации и обеспеченности иммунного реагирования. По происхождению различают 1. - экзогенные (возникшие вне организма) 2. - эндогенные (возникшие внутри организма) антигены. а) ауто- б) неоантигены. Аутогенные антигены (аутоантигены), или антигены собственного организма, — это структурно неизмененные молекулы, синтезируемые в организме в физиологических условиях. В норме аутоантигены не вызывают реакцию иммунной системы вследствие сформировавшейся иммунологической толерантности (невосприимчивости) либо их недоступности для контакта с факторами иммунитета — это так называемые забарьерные антигены. При срыве толерантности или нарушении целостности биологических барьеров (наиболее частая причина — травма) компоненты иммунной системы начинают специфически реагировать на аутоантигены выработкой специфических факторов иммунитета (аутоантитела, клон аутореактивных лимфоцитов). От аутоантигенов следует отличать неоантигены, которые возникают в организме в результате мутаций. После модификации молекулы приобретают черты чужеродности. По природе: 1. биополимеры белковой (протеиды) 2. небелковой природы (полисахариды, липиды, липополисахариды, нуклеи- новые кислоты и пр.). По молекулярной структуре: 1. глобулярные (молекула имеет шаровидную форму) 2. фибриллярные (форма нити). По степени иммуногенности: 1. полноценные 2. неполноценные. Полноценные антигены обладают выраженной антигенностью и иммуногенностью — иммунная система чувствительного организма реагирует на их введение выработкой факторов иммунитета. Такие вещества, как правило, имеют достаточно большую молекулярную массу (более 10 кДа), большой размер молекулы (частицы) в виде глобулы и хорошо взаимодействуют с факторами иммунитета. Неполноценные антигены, или гаптены (термин предложен К. Ландштейнером), напротив, не способны при введении в нормальных условиях индуцировать в организме иммунный ответ, так как обладают крайне низкой иммуногенностью. Однако свойство антигенности они не утратили, что позволяет им специфически взаимодействовать с уже готовыми факторами иммунитета (антителами, лимфоцитами). При определенных условиях удается заставить иммунную систему макроорганизма специфически реагировать на гаптен как на полноценный антиген и вырабатывать факторы иммунитета. Для этого необходимо искусственно укрупнить молекулу гаптена — соединить ее прочной связью с достаточно большой белковой молекулой. Молекула белка-носителя получила название шлеппер (от нем. schlepper — буксир). Синтезированный таким образом конъюгат будет обладать всеми свойствами полноценного антигена и вызывать при введении в организм выработку антител или клона лимфоцитов, специфичных к гаптенной части комплекса. При этом специфичность в составе молекулы конъюгата определяется гаптенной частью, а иммуногенность — белком-носителем. Используя для иммунизации конъюгаты, получают антитела к гормонам, лекарственным препаратам и другим низкоиммуногенным соединениям. Созданные на основе антител к низкомолекулярным веществам диагностикумы, диагностические наборы и иммуносорбенты позволили значительно расширить возможности и повысить эффективность лабораторной диагностики и фармако- терапии, а также синтеза и выделения особо чистых биоорганических соединений. По степени чужеродности: 1. ксено-, 2. алло- 3. изоантигены. Ксеногенные антигены (или гетерологичные) — общие для организмов, стоящих на разных ступенях эволюционного развития, например, относящиеся к разным родам и видам. Впервые феномен общности ряда антигенов у животных различных видов был отмечен Д. Форсманом (1911). Ученый иммунизировал кролика суспензией органов морской свинки. Оказалось, что полученная в ходе эксперимента иммунная сыворотка была способна взаимодействовать не только с антигенами морской свинки, но также агглютинировать эритроциты барана. Позже было установлено, что морская свинка и баран имеют ряд структурно сходных антигенных детерминант, дающих перекрестное реагирование. В дальнейшем перечень подобных ксеногенных антигенов был расширен десятками и сотнями пар и даже триплетов, которые формировали между собой как теплокровные, так и холоднокровные животные, растения и микробы. Все эти антигены получили обобщенное название антигены Форсмана. В настоящее время антигены Форсмана рассматривают в истори- ческом аспекте, а исследование гетероантигенов широко применяется в судебно- медицинской экспертизе, палеонтологии и других областях медицины и естествознания. Аллогенные антигены (или групповые) — общие для генетически неродственных организмов, но относящихся к одному виду. На основании аллоантигенов общую популяцию организмов можно подразделить на отдельные группы. Примером таких антигенов у людей являются антигены групп крови (системы АВО и др.) и многие другие. Аллогенные ткани при трансплантации иммунологически несовместимы — они отторгаются или лизируются реципиентом. Микробы на основании групповых антигенов могут быть подразделены на серогруппы. Это имеет большое значение для микробиологической диагностики (например, классификация сальмонелл Кауфмана— Уайта) и эпидемиологического прогнозирования. Изогенные антигены (или индивидуальные) — общие только для генетически идентичных организмов, например для однояйцовых близнецов, инбредных линий животных. Изотрансплантаты обладают практически полной иммунологической совместимостью и не отторгаются реципиентом при пересадке. Примером таких антигенов в популяции людей являются антигены гистосовместимости, а у бактерий — типовые антигены, не дающие дальнейшего расщепления. В пределах отдельного организма в определенных анатомо-морфологических образованиях (например, органах или тканях) обнаруживаются специфичные для них антигены, которые в других органах и тканях больше не встречаются. Это, например, раковоэмбриональные антигены (альфа-фетопротеин, трансферрин). Такие антигены получили обобщенное название органо- и тканеспецифических. Отдельным критерием классификации является направленность активации и обеспеченность иммунного реагирования в ответ на внедрение антигена. В зависимости от физико-химических свойств вещества, условий его внедрения, характера реакции и реактивности макроорганизма различают: 1. иммуногены, 2. толерогены и 3. аллергены. Иммуногены при попадании в организм способны индуцировать продуктивную реакцию иммунной системы, которая заканчивается выработкой факторов иммунитета (антитела, антигенореактивные клоны лимфоцитов). В клинической практике иммуногены используют для иммунодиагностики, иммунотерапии и иммунопрофилактики многих патологических состояний. Толероген является полной противоположностью иммуногену. При взаимодействии с системой приобретенного иммунитета он вызывает включение альтернативных механизмов, приводящих к формированию иммунологической толерантности или неотвечаемости на эпитопы данного толерогена. Толерогену, как правило, присуща мономерность, низкая молекулярная масса, высокая эпитопная плотность и высокая дисперсность (безагрегатность) коллоидных растворов. Толерогены используют для профилактики и лечения иммунологических конфликтов и аллергии путем наведения искусственной неотвечаемости на отдельные антигены. Аллерген также воздействует на систему приобретенного иммунитета. Однако, в отличие от иммуногена, производимый им эффект формирует патологическую реакцию организма в виде гиперчувствительности немедленного или замедленного типа. По своим свойствам аллерген не отличается от иммуногена. В клинической практике аллергены применяют для диагностики инфекционных и аллергических заболеваний. Среди иммуногенов выделяют две группы антигенов, различающихся по необходимости вовлечения Т-лимфоцитов в индукцию иммунного ответа. Это — Т-зависимые и Т-независимые антигены. Иммунная реакция в ответ на введение Т-зависимого антигена реализуется при обязательном участии Т-лимфоцитов (Т-хелперов). К Т-зависимым относится большая часть известных антигенов. В то же время для развития иммунного ответа на Т-независимые антигены не требуется привлечение Т-хелперов. Эти антигены способны непосредственно стимулировать В-лимфоциты к антителопродукции, дифференцировке и пролиферации, а также вызывать иммунный ответ у бестимусных животных. Т- независимые антигены имеют относительно простое строение. Это крупные молекулы с молекулярной массой более 10 3 кДа, они поливалентны и имеют моно- тонно повторяющиеся последовательности с многочисленными однотипными эпитопами. Т-независимые антигены обладают митогенным действием и способны индуцировать поликлональную реакцию. В качестве примера можно привести полимерную форму флагеллина (сократительный белок жгутиков бактерий), ЛПС, туберкулин, сополимеры D-аминокислот и др. Тимуснезависимые антигены (I и II типа): 1. Обладают митогенными или повторяющимися эпитопами. 2. Вызывают формирование только мало-специфичного гуморального иммунного ответа с участием В-лимфоцитов и образованием антител класса IgM. 3. Не участвуют Т-хелперы, поэтому нет переключения синтеза антител на классы IgG и IgA. 4. Не образуются клетки иммунологической памяти. Тимусзависимые антигены: 1. Вызывают формирование высокоспецифичного иммунного ответа как гуморального, так и клеточного типа. 2. Образуются клетки иммунологической памяти. 3. В формировании иммунного ответа принимают участие 3 вида клеток: АПК+Тh+В2 – или Т-лимфоциты (CD8+ - лимфоциты). Антигены микроорганизмов. О-АГ – соматический антиген, входит в структуру ЛПС клеточной стенки Грам «-» бактерий. К-капсульный антиген- представлен 3 антигенами: А, В и L, отличающимися по чувствительности к температуре и химическим веществам. Н – жгутиковый антиген Суперантигены – это группа веществ, в основном, микробного происхождения, которые могут неспецифически вызывать поликлональную реакцию, за счет взаимодействия с МНС II класса АПК и Т клеточным рецептором Т-лимфоцитов вне антигенсвязывающей щели, т.е. вне активных центрах. Суперантигены присоединяются как бы с боку молекул МНС и Т-л. В организме в обход естественного процессинга антигена цельная молекула суперантигена способна вмешиваться в кооперацию антигенпрезентирующей клетки и Т-хелпера и нарушать распознавание «свой-чужой». В процесс неспецифической активации одновременно вовлекается огромное количество Т-хелперов (до 20 % от общей массы и более), возникает гиперпродукция цитокинов, за которой следует поликлональная активация лимфоцитов, их массовая гибель вследствие апоптоза и развитие вторичного функционального иммунодефицита. На сегодняшний день свойства суперантигена обнаружены у: 1. стафилококкового энтеротоксина, 2. белков вирусов Эпштейна—Барр, 3. бешенства, 4. ВИЧ и некоторых других микробных субстанций. Протективные антигены – антитела, выработанные на данные антигены обладают ротективными свойсвами. Защищают организм человека от развития инфекционного процесса при попадании микроорганизма, несущего данный антиген. Данные антигены – основа современных вакцин. Перекрестно-реагирующие антигены - Гетерогенные - представлены антигенными детерминантами, общими для организмов разных таксономических групп. Например, сходство АГ эритроцитов группы 0 и чумной палочки затрудняет распознавание последних иммунной системой; во многом это обусловливает высокую смертность от чумы. Примером является гомология определенных компонентов ревматогенных штаммов стрептококка и тканей организма, приводящая к развитию перекрестных реакций между: антигенами углеводного происхождения стрептококка группы А и гликопротеидами клапанов миокарда; - М-белком и сарколеммой кардиомиоцитов, а также миозином; - гиалуронидазой стрептококков и синовиальными оболочками суставов; - гликопротеидом стрептококков и базальной мембраной клубочков почек; - некоторыми компонентами клеточной стенки и тканями головного мозга. Поэтому после перенесенной стрептококковой инфекции возможно поражение органов человека антителами, выработанными на схожие антигены. Антигены гистосовместимости На цитоплазматических мембранах практически всех клеток макроорганизма обнаруживаются антигены гистосовместимости. Большая часть из них относится к системе главного комплекса гистосовместимости, или МНС (аббр. от англ. Main Hystocompatibility Complex). Антигены гистосовместимости играют ключевую роль в осуществлении специфичес- кого распознавания «свой-чужой» и индукции приобретенного иммунного ответа. Они определяют совместимость органов и тканей при трансплантации в пределах одного вида, генетическую рестрикцию (ограничение) иммунного реагирования и другие эффекты. У человека МНС был описан несколько позже в работах Дж. Доссе. Его обозначили как HLA (аббр. от англ. Human Leukocyte Antigen), так как он ассоциирован с лейкоцитами. Биосинтез HLA определяется генами, локализованными сразу в нескольких локусах короткого плеча 6-й хромосомы. МНС имеет сложную структуру и высокую полиморфность. По химической природе антигены гистосовметимости представляют собой гликопротеиды, прочно связанные с цитоплазматической мембраной клеток. Их отдельные фрагменты имеют структурную гомологию с молекулами иммуноглобулинов и поэтому от- носятся к единому суперсемейству. Различают два основных класса молекул МНС и один дополнительный. 1. Условно принято, что МНС I класса индуцирует преимущественно клеточный иммунный ответ. 2. МНС II класса— гуморальный. 3. МНС II класса Основные классы объединяют множество сходных по структуре антигенов, которые кодируются множеством аллельных генов. При этом на клетках индивидуума могут экспрессироваться не более двух разновидностей продуктов каждого гена МНС, что важно для поддержания популяционной гетерогенности и выживания как отдельной особи, так и всей популяции в целом. МНС I класса состоит из двух нековалентно связанных полипептидных цепей с разной молекулярной массой: тяжелой альфа-цепи и легкой бета-цепи. Альфа-цепь имеет внеклеточный участок с доменным строением (al-, a2- и аЗ-домены), трансмембранный и цитоплазматический. Бета-цепь представляет собой бета-2- микроглобулин, который «налипает» на аЗ-домен после экспрессии альфа-цепи на цитоплазматической мембране клетки. Альфа-цепь обладает высокой сорбционной способностью по отношению к пептидам. Это свойство определяется al- и а2-доменами, формирующими так называемую «щель Бьоркмана» — гипервариабельный участок, ответственный за сорбцию и презентацию молекул антигена. «Щель Бьоркмана» МНС I класса вмещает нанопептид, который в таком виде легко выявляется специфическими антителами. 1. Процесс формирования комплекса «МНС I класса-антиген» протекает внутриклеточно непрерывно. 2. В его состав включаются любые эндогенно синтезированные пептиды, в том числе вирусные. Комплекс изначально собирается в эндоплазматическом ретикулуме, куда при помощи особого белка, протеосомы, переносятся пептиды из цитоплазмы. Включенный в комплекс пептид придает структурную устойчивость МНС I класса. В его отсутствие функцию стабилизатора выполняет шаперон (калнексин). Для МНС I класса характерна высокая скорость биосинтеза — процесс завершается за 6 часов. Этот комплекс экспрессируются на поверхности практически всех клеток, кроме эритроцитов (в безъядерных клетках отсутствует биосинтез) и клеток ворсинчатого трофобласта («профилактика» отторжения плода). Плотность МНС I класса достигает 7000 молекул на клетку, и они покрывают около 1 % ее поверхности. Экспрессия молекул заметно усиливается под влиянием цитокинов, Основная биологическая роль HLA I класса состоит в том, что они определяют биологическую индивидуальность («биологический паспорт») и являются маркерами «своего» для иммунокомпетентных клеток. Заражение клетки вирусом или мутация изменяют структуру HLAI класса. Содержащая чужеродные или модифицированные пептиды молекула МНС I класса имеет нетипичную для данного организма структуру и является сигналом для активации Т-киллеров (СО8 + -лим- фоциты). Клетки, отличающиеся по I классу, уничтожаются как чужеродные. МНС 1 – для облегчения распознавания внутриклеточной инфекции. В структуре и функции МНС II класса есть ряд принципиальных отличий. 1. Во-первых, они имеют более сложное строение. Комплекс образован двумя нековалентно связанными полипептидными цепочками (альфа-цепь и бета- цепь), имеющими сходное доменное строение. Альфа-цепь имеет один глобулярный участок, а бета-цепь — два. Обе цепи как трансмембранные пептиды состоят из трех участков — внеклеточного, трансмембранного и цитоплазматического. 2. Во-вторых, «щель Бьоркмана» в МНС II класса образована одновременно обеими цепочками. Она вмещает больший по размеру олигопептид (12-25 аминокислотных остатков), причем последний полностью «скрывается» внутри этой щели и в таком состоянии не обнаруживается специфическими антителами. 3. В-третьих, МНС II класса включает в себя пептид, захваченный из внеклеточной среды путем эндоцитоза, а не синтезированный самой клеткой. 4. В-четвертых, МНС II класса экспрессируется на поверхности ограниченного числа клеток: дендритных, В-лимфоцитах, Т-хел-перах, активированных макрофагах, тучных, эпителиальных и эндотелиальных клетках. Обнаружение МНС II класса на нетипичных клетках расценивается в настоящее время как иммунопатология. Биосинтез МНС II класса протекает в эндоплазматическом ретикулуме, образующийся димерный комплекс затем встраивается в цитоплазматическую мембрану. До включения в него пептида комплекс стабилизируется шапероном (калнексином). МНС II класса экспрессируется на мембране клетки в течение часа после эндоцитоза антигена. Экспрессия комплекса может быть усилена γ- интерфероном и снижена простагландином Е г Биологическая роль МНС II класса чрезвычайно велика. Фактически этот комплекс участвует в индукции приобретенного иммунного ответа. Фрагменты молекулы антигена экспрессируются на цитоплазматической мембране особой группы клеток, которая получила название антигенпрезентирующих клеток (АПК).Это еще более узкий круг среди клеток, способных синтезировать МНС II класса. Наиболее активной АПК считается дендритная клетка, затем — В- лимфоцит и макрофаг. CD – антигены. На мембране обнаруживаются групповые АГ, объединяющие сходные по морфофункциям клетки – АГ кластеров дифференцировки клетки (CD-АГ). CD-АГ: 1. CD 3 – T-л 2. CD 4 – T- х 3. CD 8 – T-к 4. CD 11a – моноциты, гранулоциты; 5. CD 16 - NK 6. CD 19-22 – В-л 7. CD 34 – стволовая клетка |