Аг16. Антигены мбф 3 курс Антигены
 Скачать 1.77 Mb.
|
АнтигеныМБФ 3 курс АнтигеныАнтигены – это структурно чужеродные для конкретного организма макромолекулы, способные вызвать иммунный ответ Антигены - это макромолекулы, несущие признаки чужеродной генетической информации АнтигеныАнтиген – это биополимер органической природы, генетически чужеродный для макроорганизма, который при попадании в последний распознается его иммунной системой и вызывает иммунные реакции, направленные на его устранение Свойства антигеновАнтигенность (эпитоп) – активация иммунной системы и взаимодействие с Ат Специфичность – способность индуцировать иммунный ответ к строго определенному биотопу (поликлональный иммунный ответ) Иммуногенность – способность вызывать в организме к себе специфическую защитную реакцию Антигенность Антигенная детерминанта или эпитоп: Линейные или секвенциальные – первичная аминокислотная последовательность пептидной цепи. Поверхностные или конформационные – расположены на поверхности антигена, возникшие в результате вторичной конформации. Концевые эпитопы Центральные эпитопы АнтигенностьАвидность – суммарная сила, с которой связаны между собой сложные антигенные молекулы и со всей популяцией антител, которые образованы на эпитопы (антигенные детерминанты) имеющиеся на данной молекуле Аг. Авидность зависит от аффинности. АнтигенностьАффинитет – это степень соответствия, определенная прочность связи между эпитопом и Аг-связывающим сайтом ( точкой молекулы Ат). Чем ближе это соответствие, тем сильнее гидрофобные и электростатические силы, тем выше аффинитет. АнтигенностьЧужеродность – определяется способностью распознавать свой собственный генетический материал. Перекрестно реагирующие антигены – антигеннные детерминанты имеющие подобие у генетически неродственных существ или веществ. Сходство антигенных детерминант стрептококка и мембраны почек и т.п. Антигенная мимикрия – маскировка антигенами другого организма для защиты от факторов иммунитета. ИммуногенностьМолекулярные особенности антигена: природа (белки и полисахариды,НК и липиды), химический состав (белки-разнообразие аминокислот, изомерия белков – левовращающие, иммунодоминантность- сродство Аг-детерминант к рецепторам АПК), молекулярная масса (молекулы с массой <5кД не иммуногенны, олигопептид 6-12 аминокислот и >), структура (агрегаты молекул и корпускулярные Аг), растворимость (способность образовывать коллоидные растворы) и др. Кинетика ангигена в организме – динамика поступления Аг и его выведение, место и способ введения, количество Аг. Реактивность макроорганизма – наследственность и функциональные характеристики. Классификация антигеновПо происхождению – экзогенные и эндогенные (аутоантигены и неоантигены – в результате мутаций) По природе –биополимеры (белки) и небелковые ( полисахариды, липиды, НК, ЛПС) По молекулярной структуре – глобулярные и фибрилярные По степени иммуногенности – полноценные и неполноценные (гаптены и полугаптены) По степени чужеродности – ксено-(гетероантигены), алло- (групповые), изоантигены (индивидуальные) По направленности активации и обеспеченности иммунного реагирования – иммуногены (Т-зависимые и Т-независимые), толерогены, аллергены, суперантигены Виды иммуногеновТимусзависимые АГ (природные антигены) – вызывают полноценное развитие специфического иммунного ответа, начинается только после подключения CD4 (Тх). Тимуснезависимые Аг (полисахариды) и имеют многократно повторяющиеся идентичные эпитопы, значит при достаточно высокой концентрации Аг способны к поликлональной активации значительной части популяции В-л. Виды иммуногеновтолерогены -антигены, способные подавлять иммунные реакции аллергены – антигены, способные вызывть аллергические реакции Суперантигены (St. энтеротоксин, вирус Э-Б, бешенства, ВИЧ и др.) Антигены бактерийК-антиген Н-антиген L,B, Vi антигены А, М – антигены О-антигены Экзотоксины Протективные антигены – антиген высоко- иммуногенные Вирусные антигеныКоровые или ядерные Капсидные Суперкапсидные V-антигены – Н –гемагглютинин N -нейраминидаза Антигены человекаАг групп крови – система АВО (Н – 3 углеводных остатка, А – имеет дополнительный 4 остаток N-ацетил-D-галактоза, и В - +D-галактоза), выделяют 4 группы крови: 0 (I), A (II), B (III), AB (IV) Rh – фактор (D/d, C/c, E/e) Rh+, Rh-. 3. система MNS – 6 групп Рецепторы, встроенные в мембрану эритроцита, являются антигенами организма (изоантигены) в том числе антигены А и В системы АВО и резус факторМНС-антигеныКаждый организм обладает уникальным набором антигенов, свойственных только ему самому. Эти антигены кодируются группой генов, находящихся у человека на 6 хромосоме, и называются антигенами главного комплекса тканевой совместимости и обозначаются МНС-антигены (англ. Major histocompatibility complex). Комплекс включает более 200 генов, 4 млн пар нуклеотидов, МНС-антигеныМНС-антигены человека впервые были обнаружены на лейкоцитах и поэтому имеют другое название - HLA (Human leucocyte antigens). МНС-антигены относятся к гликопротеидам и содержатся на мембранах клеток организма, определяя его индивидуальные свойства и индуцируют трансплантационные реакции, за что они получили третье название - трансплантационные антигены. Кроме того, МНС-антигены играют обязательную роль в иммунном ответе на любой антиген. Гликопротеиды Альфа-цепь – обладает высокой сорбционной активностью по отношению к пептидам Бета-цепь – «налипает» на альфа3-домен после экспресии данной цепи на цитоплазматической мембране клетки В соответствии с биохимическим строением и функцией HLA-антигены подразделяются на антигены класса I, антигены класса II и антигены класса III. HLA-антигены класса I кодируются генами локусов A, B и C и являются так называемыми трансплантационными антигенами. Они присутствуют на поверхности всех ядросодержащих клеток. HLA-антигены класса I необходимы для распознавания трансформированных клеток цитотоксическими Т-лимфоцитами. HLA-антигены класса II кодируются генами локусов DR, DP, DQ. Они располагаются в основном на мембранах B-лимфоцитов, активированных T-лимфоцитов, лейкоцитов, моноцитов, макрофагов и дендритных клеток. Гены этого класса контролируют силу иммунного ответа. HLA-антигены класса III являются компонентами системы комплемента и цитокинами; кодируются генами локусов С2, С4а, С4в и др. Они контролируют синтез молекул комплемента и цитокинов. Антигены гистосовместимостиМолекулы МНС I класса: HLA-A, HLA-B, HLA-C (у каждого индивида может быть 3-6 варианта АГ-презентирующих молекул МНС-I). Молекулы МНС II класса: HLA-DR, HLA-DQ, HLA-DP (у каждого индивида может быть несколько (до 12) вариантов АГ-презентирующих молекул, кодируемых шестью полиморфными генами – DRB1, DRB2, DQA1, DQB1, DPA1 и DPB1). Опухольассоциируемые антигеныПо локализации – сывороточные и мембранные (TSTA –Tumor-specific transplantation antigen) Природа Аг – вирусные, эмбриональные,нормальные гиперэкспрессируемые и мутантные антигены CD-антигеныАнтигены кластеров дифференцировки клетки или CD антигены (Cell Differentiation Antigens или Claster Difinition) Гликопротеиды – семейство иммуноглобулинов CD3 – Т-лимфоциты CD4- Т-хелперы CD8 – Т киллеры CD19-22- маркеры В-лимфоцитов ВЫВОДЫ:Главный комплекс гистосовместимости представляет собой группу генов и кодируемых ими рецепторов, расположенных на поверхности клеток Играет огромную роль в распознании чужеродных агентов и развитии иммунного ответа ВЫВОДЫ:Особенности главного комплекса гисто-совместимости: Полигенность- наличие нескольких неаллельных генов, белковые продукты которых имеют похожее строение и выполняют идентичные функции Полиморфизм – присутствие многих аллельных форм одного и того же гена. Выводы:Все гены комплекса наследуется по кодоминантному типу (оба аллеля дают равноценный вклад в формирование фенотипа) Характеристика полипептидных цепей молекулы HLAHLA-1: цепи-альфа и бетта2(микроглобулин), молекулярная масса-45\12 кДА, Внеклеточные домены-альфа1,2,3 и бетта2 Трансмембранный участок –альфа-есть, бетта-нет Цитоплазматический домен-альфа-есть, бетта- нет HLA-2 : цепи-альфа и бетта молекулярная масса-33-35\29 кДА, Внеклеточные домены-альфа1,2 и бетта 1,2 Трансмембранный участок –альфа-есть, бетта-есть Цитоплазматический домен –альфа-есть, бетта-есть Схематическое изображение структуры гена тяжелой цепи и строения молекулы белка МНС -1 Cтроения молекулы МНС -1Молекула МНС1 класса состоит из тяжелой белковой цепи с нековалентно связанной с полипептидом легкой цепи - Бетта-2-микроглобулином. Тяжелая белковая цепь молекулы МНС-1 класса состоит: внеклеточной части (3 домена), трансмембранного белка (сегмента) и внутриклеточного фрагмента (цитоплазматического хвостового домена) Строения молекулы МНС -1Трансмембранный сегмент состоит из гидрофобных а.к.о. и пронизывает липидный бислой. Белок бетта-2-микроглобулин имеет неизменную последовательность, по структуре соответствует С-домену Ig. Он кодируется геном, не сцепленным с МНС. Внеклеточный участок образуют 3 домена – альфа1,2,3. В альфа 2 и 3 доменах имеется по одной внутрицепочечной дисульфидной связи, которая дает петлю. Домен альфа3 гомологичен по а.к.последовательности С-доменам Ig. Домены альфа1 и 2 формируют углубление, которое формируется из 4-х антипарал-лельных слоев, С-концы которых связаны с альфа-спиралями. Это есть антигенсвя-зывающая щель, соответствующая по форме антигенному пептиду (8-10 а.к.о.). Пептид коньюгируется с альфа-цепью нековалент-ными связями. На поверхности клеток нет молекул МНС без пептидов, т.к. они просто не будут экспрессированы. TCR распознает МНС рецептор (антигенHLA) и пептид, находящийся в антигенсвязывающей щели (тримолекулярный комплекс). Связь в комплексе стабилизируется с помощью вспомогательных молекул. Строения молекулы МНС -2Продукты МНС-генов 2 класса – это гетеродимерные гликопротеиды, состоящие из тяжелой (альфа) и легкой (бетта) полипептидных цепей. Внеклеточная часть обеих цепей свернута в два домена (альфа1,2 и бетта 1,2) и соединена коротким пептидом с трансмембранным сегментом в 30 а.к., который переходит в цитоплазматический домен 10-15 а.к. Схема структуры генов обоих цепей и строения молекулы белка МНС 2 Строения молекулы МНС -2Домены альфа-2 и бетта-2 гомологичны а.к.последовательности С-доменам Ig. Дисульфидная связь внутри бетта1-домена замыкает петлю из 64 а.к.о. Домены альфа-1 и 2, бетта1- гликозилированы, а бетта2- нет. Домены альфа-1 и 2 - консервативны, бетта1и 2 -высокополиморфны Строения молекулы МНС -2Антигенсвязывающий участок формируют совместно альфа-1 и бетта-1 домены. Он открыт с обеих сторон, что позволяет связывать более длинные пептиды (до 30 а.к.о.). Презентация антигеновМНС I – активация Т-CD8 киллеров МНС II – презентация Аг АПК и Т-CD4 – хелперам. Презентация антигеновПрезентация антигеновОсновной функцией белков МНС является регуляция иммунного ответа. Молекулы антигенов HLA обеспечивают представление Аг Т-л. C помощью TCR клетка Т-л связывается с комплексом МНС- 1 или МНС-2 с пептидом –антигеном. Один участок молекулы TCR вступает в химическую связь с молекулой МНС ( 1 или 2), другой участок – с пептид-антиген. В презентации участвуют и корецепторные молекулы Т-л CD4 (вступает в связь МНС-2) с и CD8 (МНС-1). Презентация антигенов c участием МНС класса 2Пептиды, образующие комплекс с белками МНС-2 образуются в результате протеолиза белков, захваченных клеткой посредством эндоцитоза или фагоцитоза. В эндоплазматическом ретикулуме молекула МНС-2 находится в комплексе с инвариантной полипептидной цепью. Эта цепь обеспечивает экспозицию молекул МНС-2 внутрь эндосом или фаголизосом. В мембранных внутриклеточных структурах есть специальная область (компатмент), в которой сливаются эндосомы и лизосомы с поглощeнным внеклеточным содержимым. Только при участии пептида молекула MHC-2 принимает правильную конформацию и экс-прессируется на мембране. В наслоении пептида на антигенсвязывающую щель принимает участие молекула HLA-DM (продукт гена MHC класса II), присутствующая в везикуле), которая индуцирует высвобождение CLIР-пептида (кортикотропиноподобный пептид из промежуточной доли гипофиза) В итоге комплекс пептид-МНС-2 в составе секреторной вакуоли перемещается к клеточной мембране. Если чужеродного пептида мало, то молекулы МНС связываются с фрагментом CLIP, а если пептиды, не способны связаться с молекулой МНС-2, то они разрушаются в фаголизосомах. Комплекс пептид-молекула МНС-2 активирует Т-л, индуцирует их пролиферацию и секрецию различных цитокинов. И активированные Т-л стимулируют образование антител Пептиды, презентация которых осуществляется при помощи молекул МНС-1, происходят из белков цитоплазмы (вирусные инфекции, мутантные клетки, опухолевые и др.). Маркировка таких Аг осуществляется при помощи белка убиквитина. Расщепление белков происходит протеасомами (мультипротеазные комплексы). Они кодируются генами, расположенными внутри МНС и на ЭПР. Вступая в связь с пептидами образуют биологически правильную конформацию молекулы МНС-1 и направляются для экспрессии на клеточную мембрану. В процессе связывания пептида с молекулой МНС-1 в антигесвязывающей щели участвуют, белки – шапероны (кальнексин, тапасин, калретикулин и др). В комплексе с МНС-1 только CD8 Т-л распознают пептидные антигены. МНС-1. АПК-все ядро содержащие клетки Отвечающие клетки-ТCD8 Происхождение антигенного пептида- цитозоль(внутриклеточные молекулы) Ферменты расщепляющие белок – протеасомы Место внедрения пептида в молекулу МНС- ЭПР Молекулы, ответственные за транспорт и внедрение пептида - ТАР МНС-2. АПК- ДК, В-л, МФ, моноциты Отвечающие клетки-ТCD4 Происхождение антигенного пептида- внеклеточные молекулы Ферменты расщепляющие белок – ферменты эндосом Место внедрения пептида в молекулу МНС- эндосомальный компартмент Молекулы, ответственные за транспорт и внедрение пептида – DM, I-цепь. |