Ао Медицинский Университет Астана Кафедра Внутренних Болезней
 Скачать 349.15 Kb.
|
 АО «Медицинский Университет Астана» Кафедра Внутренних Болезней Цитостатики 7/123 ВБ Астана 2017     |
Показания к назначению
Циклофосфамид назначается при чрезмерной выраженности иммунных реакций и необходимость в его применении основывается на угрозе развития серьёзных осложнений в случае неиспользования данного препарата.
Для лечения системной красной волчанки с поражением почек.Для лечения системной склеродермии с поражением лёгких.
Для лечения воспалительных миопатий с поражением лёгких
Для начального лечения большинства вариантов системных васкулитов.
Для лечения других аутоиммунных заболеваний
Циклофосфамид почти всегда используется совместно с другими иммуносупрессивными препаратами, наиболее часто с глюкокортикоидами (преднизолоном, метилпреднизолоном).
Для подавления выраженной активности некоторых разновидностей системных васкулитов (или других аутоиммунных заболеваний) лечение может начинаться с назначения высоких доз циклофосфамида внутривенно (в виде капельницы).
Противопоказания
Аллергическая реакция на циклофосфамид.
Беременность, кормление грудью
Активная инфекция
Рак мочевого пузыря или циклофосфамид-индуцированный цистит в анамнезе.
Правила приёма
Контроль анализов
Для более безопасного лечения ежемесячно необходимо регулярно контролировать:общий анализ крови (количество лейкоцитов, тромбоцитов, эритроцитов);общий анализ мочи;концентрацию креатинина в сыворотке крови;показатели активности АЛТ(аланиновой аминотрансферазы) и АСТ (аспарагиновой аминотрансферазы);концентрацию С-реактивного белка.
Побочные действия
Наиболее распространённые побочные эффекты: тошнота, рвота, боли в животе, нарушение менструального цикла, выпадение волос, уменьшение аппетита, снижение лейкоцитов крови, изменение окраски ногтей.
Менее распространённые побочные эффекты: анемия, понос, снижение тромбоцитов крови (тромбоцитопения), повреждение почек, приливы, головная боль, воспаление мочевого пузыря (геморрагический цистит), повышение мочевой кислоты крови, повышенная потливость.
Редкие побочные эффекты: кожные высыпания, кожный зуд, крапивница, стоматит, бронхоспазм, одышка, повышение глюкозы крови, резкое снижение лейкоцитов крови (агранулоцитоз), воспаление печени.
Метотрексат (МT)
признан “золотым стандартом” базисной терапии
ингибирует инфильтрацию и активацию В-клеток, макрофагов, нейтрофилов и др.,
предупреждает развитие ангиогенеза,
ингибирует пролиферацию синовиальных фибробластоподобных клеток,
активацию хондроцитов и остеокластов,
подавляет продукцию РФ,
предупреждает активацию и выделение деградирующих хрящ и кость энзимов.
Его назначение в начале суставного синдрома позволяет предупредить развитие эрозивного процесса.
Механизм действия МT связан с подавлением дегидрофолатредуктазы и других фолатзависимых ферментов, в результате происходит снижение синтеза ДНК, которое имеет место при назначении мегадоз МT (100–1000 мг/м2) для курации онкологических заболеваний, где требуется подавить пролиферацию мутированных клеток.
Метотрексат
Торговые названия- Веро-метотрексат, Зексат, Метотрексат, Метотрексат Лахема, Метотрексат-Тева, Метотрексат-Ферейн, Метотрексат-Эбеве, Триксилем
Биодоступность 25-100%
Частично метаболизируется кишечной микрофлорой, около 35% в печени, остальное выводится почками
Смах – 2-4 ч, Т ½ - 2-6 ч
Метаболиты задерживаются в организме несколько недель, преимущественно в печени и почках.
Дозирование: начальная доза-7,5мг/нед. Максимальная суточная доза 25-30 мг.
Показания:
- Большинство ревматических заболеваний (РА, СКВ, псориатический артрит и др.)
Другие пролиферативные заболевания (первичный билиарный цирроз печени, НЯК, псориаз, саркоидоз, бронхиальная астма)
Противопоказания к применению препарата МЕТОТРЕКСАТ
выраженные анемия, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения.
почечная недостаточность;
печеночная недостаточность;
беременность;
период грудного вскармливания;
повышенная чувствительность к метотрексату и/или любому другому компоненту препарата.
Побочное действия
Со стороны системы кроветворения: лейкопения, нейтропения, лимфопения (особенно Т- лимфоциты), тромбоцитопения, анемия.
Со стороны пищеварительной системы: анорексия, тошнота, рвота, стоматит, гингивит, глоссит, фарингит; редко - энтерит, диарея, зрозивно-язвенные поражения ЖКТ, желудочно-кишечное кровотечение; в отдельных случаях (при длительном ежедневном применении) - нарушение функции печени, повышение активности печеночных трансаминаз, перипортальный фиброз и цирроз печени, некроз печени, жировая дистрофия печени, панкреатит.
Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: энцефалопатия (при введении многократных доз интратекально, проведении лучевой терапии в области черепа), утомление, слабость, спутанность сознания, атаксия, тремор, раздраженность, судороги, кома; при интратекальном введении метотрексата - головокружение, неясность зрения, головную боль, боли в области спины, ригидность затылочных мышц, судороги, паралич, гемипарез.
Со стороны дыхательной системы: редко - интерстициальный пневмонит, фиброз легких, обострение легочных инфекций.
Побочное действия
Со стороны мочевыделительной системы: цистит, нефропатия, нарушение функции почек (повышение уровня креатинина, гематурия).
Со стороны репродуктивной системы: нарушение процесса оогенеза, сперматогенеза, снижение либидо/импотенция, изменение фертильности, тератогенные эффекты.
Со стороны органов чувств: конъюнктивит, избыточное слезотечение, катаракта, светобоязнь, корковая слепота (при применении в высоких дозах), нарушение зрения.
Дерматологические реакции: кожная эритема и/или сыпь, кожный зуд, телеангиэктазии, фурункулез, депигментация или гиперпигментация, yгри, шелушение кожи, фолликулит, алопеция (редко), обострение радиационного дерматита.
Аллергические реакции; лихорадка, озноб, сыпь, крапивница, анафилаксия, злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), фотосенсибилизация.
Прочие: иммуносупрессия (снижение устойчивости к инфекционным заболеваниям), недомогание, остеопороз, гиперурикемия.
Циклоспорин (циклоспорин А) активирует Т-лимфоциты. Циклоспорин в настоящее время является наиболее распространенным препаратомв трансплантологии и при лечении некоторых аутоиммунных болезней.
Механизм действия. Циклоспорин селективно подавляет активностьCD4 Т-лимфоцитов, угнетает ранние фазы клеточного ответа на антигены и регуля-торные стимулы путем нарушения функции белков, участвующих в активации Т-лимфоцитов и экспрессии генов, кодирующих синтез цитокинов (ИЛ-2, ИЛ-3, ИЛ-4, ФНО). Циклоспорин также подавляет хемотаксис мононуклеар-ных фагоцитов, экспрессию антигенов класса II главного комплекса гистосов-местимости на мембранах антигенпрезентирующих клеток.
синдроме Бехчета.
эндогенном увейте
Псориазе
атопическом дерматите
ревматоидном артрите
болезни Крона (один из видов язвенного колита).
САНДИММУН
Фармакологическое действие
Иммунодепрессивный препарат, является циклическим полипептидом, состоящим из 11 аминокислот. Циклоспорин представляет собой селективный иммунодепрессант, ингибирующий активацию кальцийневрина лимфоцитов в фазе G0 или G1 клеточного цикла. Таким образом, предотвращается активация Т-лимфоцитов и, на клеточном уровне, антиген-зависимое высвобождение лимфокинов, включая интерлейкин-2 (фактор роста Т-лимфоцитов). Циклоспорин действует на лимфоциты специфично и обратимо. В отличие от цитостатиков он не подавляет гемопоэз и не влияет на функцию фагоцитов.
Показания к применению
эндогенный увеит: активный угрожающий зрению средний или задний увеит неинфекционной этиологии в случаях, когда традиционное лечение не оказало эффекта или в случаях развития тяжелых побочных эффектов; увеит Бехчета с повторными приступами воспаления с вовлечением сетчатки;
нефротический синдром: стероидозависимый и стероидорезистентный нефротический синдром у взрослых и детей, обусловленный патологией клубочков, такой как нефропатия минимальных изменений, очаговый и сегментарный гломерулосклероз, мембранозный гломерулонефрит. Сандиммун-Неорал может использоваться для индукции и поддержания ремиссии и для поддержания ремиссии, вызванной глюкокортикостероидами, что позволяет их отменить;
лечение тяжелых форм активного ревматоидного артрита;
лечение тяжелых форм псориаза, когда традиционная терапия неэффективна или невозможна;
тяжелые формы атопического дерматита, когда требуется системная терапия.
Применение
При ревматоидном артрите в течение первых 6 недель лечения рекомендованная доза составляет 3 мг/кг/сутки в 2 приема. В случае недостаточного эффекта суточная доза может быть постепенно увеличена, если позволяет переносимость, но она не должна превышать 5 мг/кг. Для достижения полной эффективности может потребоваться до 12 недель терапии Сандиммуном Неоралом.
Лефлуномид
Фармакодинамика, фармакокинетика, биоэквивалентность для аналогов.Активный метаболит лефлуномида А771726 ингибирует фермент дегидрооротатдегидрогеназу и проявляет антипролиферативную активность. А771726 in vitro тормозит вызванную митогенами пролиферацию и синтез ДНК Т-лимфоцитов. Антипролиферативная активность А771726 проявляется, по-видимому, на уровне биосинтеза пиримидина, поскольку добавление в клеточную культуру уридина устраняет тормозящее действие метаболита А771726. С использованием радиоизотопных лигандов показано, что А771726 избирательно связывается с дегидрооротатдегидрогеназой, чем объясняется его свойство тормозить этот фермент и пролиферацию лимфоцитов на стадии G1. Одновременно А771726 тормозит экспрессию рецепторов интерлейкина-2 (CD 25) и антигенов ядра Ki-67 и PCNA, связанных с клеточным циклом.
Фармакодинамика, фармакокинетика, биоэквивалентность для аналогов.Активный метаболит лефлуномида А771726 ингибирует фермент дегидрооротатдегидрогеназу и проявляет антипролиферативную активность. А771726 in vitro тормозит вызванную митогенами пролиферацию и синтез ДНК Т-лимфоцитов. Антипролиферативная активность А771726 проявляется, по-видимому, на уровне биосинтеза пиримидина, поскольку добавление в клеточную культуру уридина устраняет тормозящее действие метаболита А771726. С использованием радиоизотопных лигандов показано, что А771726 избирательно связывается с дегидрооротатдегидрогеназой, чем объясняется его свойство тормозить этот фермент и пролиферацию лимфоцитов на стадии G1. Одновременно А771726 тормозит экспрессию рецепторов интерлейкина-2 (CD 25) и антигенов ядра Ki-67 и PCNA, связанных с клеточным циклом.
Терапевтический эффект обычно проявляется через 4-6 недель и может нарастать в дальнейшем на протяжении 4-6 мес.
Критерии эффективности. Снижение активности ревматоидного артрита.
Принципы подбора, изменения дозы и отмены.Принимают внутрь в начальной дозе – 100 мг однократно в течение 3 дней, затем переходят на поддерживающее лечение – 10-20 мг 1 раз в день.
Таблетки необходимо проглатывать целиком, запивая достаточным количеством жидкости.
При повышении уровня аланинаминотрансферазы необходим следующий режим дозирования или прекращение приема препарата: при подтвержденном превышении верхней границы нормы аланинаминотрансферазы в 2-3 раза – снижение дозы с 20 мг до 10 мг/сут (возможно продолжение приема лефлуномида при условии тщательного контроля этого показателя); если 2-3-х кратное превышение верхней границы нормы аланинаминотрансферазы сохраняется, или если имеется подъем уровня аланинаминотрансферазы, превышающий верхнюю границу нормы более чем в 3 раза, прием лефлуномида следует прекратить и начать процедуру “отмывания”. Колестирамин по 8 г 3 раза в сутки в течение 11 дней или 50 г измельченного в порошок активированного угля 4 раза в сутки в течение 11 дней.
Нарушения функции печени, тяжелые иммунодефицитные состояния (в т.ч. СПИД)-
выраженные нарушения костномозгового кроветворения или анемия, лейкопения, тромбоцитопения в результате других причин (кроме ревматоидного артрита),
инфекции тяжелого течения, умеренная или тяжелая почечная недостаточность (из-за незначительного опыта клинических наблюдений),
тяжелая гипопротеинемия (в т.ч. при нефротическом синдроме),
беременность, лактация, детский и подростковый возраст до 18 лет,
повышенная чувствительность к лефлуномиду.
Побочные действия
Диспептические расстройства; головная боль; нарушения функций печени; алопеция; сыпь.
Микофенолата мофетил
Торговое название: Селлсепт (Cellcept®)
Микофенолата мофетил (ММФ) представляет собой 2-морфолиноэтиловый эфир микофенольной кислоты (МФК). МФК - мощный селективный неконкурентный и обратимый ингибитор инозинмонофосфатдегидрогеназы (ИМФДГ), который подавляет синтез гуанозиновых нуклеотидов de novo. Механизм, путем которого МФК подавляет ферментную активность ИМФДГ, по-видимому, связан с тем, что МФК структурно имитирует как кофактор никотинамиддинуклеотидфосфата, так и катализирующую молекулу воды. Это препятствует окислению ИМФ в ксантозо-5-монофосфат - важнейший этап биосинтеза гуанозиновых нуклеотидов de novo. МФК оказывает более выраженное цитостатическое действие на лимфоциты, чем на другие клетки, поскольку пролиферация Т и В-лимфоцитов очень сильно зависит от синтеза пуринов de novo, в то время как клетки других типов могут переходить на обходные пути метаболизма.
Показания к применению:
Показания к применению:
Профилактика острого отторжения органа и лечение рефрактерного к терапии отторжения органа у больных после аллогенной пересадки почки. Профилактика острого отторжения органа и улучшение выживаемости трансплантата и выживаемости пациентов после аллогенной пересадки сердца. Профилактика острого отторжения органа у больных после аллогенной пересадки печени. Селлсепт назначают в виде комбинированной терапии с циклоспорином и кортикостероидами.
Противопоказания:
Повышенная индивидуальная чувствительность к Селлсепту, микофенольной кислоте и другим компонентам препарата. С осторожностью - заболевания ЖКТ (в фазе обострения).
Способ применения и дозы:
Способ применения и дозы:
Профилактика отторжения трансплантата почки. Больным с почечными трансплантатами рекомендуется прием по 1.0 г два раза в сутки (суточная доза 2 г). Профилактика отторжения трансплантата сердца. Рекомендованный режим дозирования - по 1.5 г 2 раза в сутки (суточная доза 3 г). Профилактика отторжения трансплантата печени. Рекомендованный режим дозирования - по 1.5 г 2 раза в сутки (суточная доза 3 г). Лечение первого или рефрактерного отторжения трансплантата почки. Рекомендованный режим дозирования - 1.5 г 2 раза в сутки (суточная доза 3 г). После пересадки почки, сердца или печени первую дозу Селлсепта следует принимать как можно раньше.
Побочное действие
Тошнота, рвота, диарея, запор
лейкопения или лейкоцитоз, анемия, тромбоцитопения,
повышение частоты инфекционных и септических осложнений;
головная боль, инсомния, тремор, лихорадка, астения, люмбаго, гипертония, кашель, фарингит, одышка,
периферические отеки,
ротоглоточный кандидоз, гематурия,
канальцевый некроз, импотенция, акне, гипер- или гипокалиемия,
гипергликемия, гипофосфатемия, гиперхолестеринемия, аллергические реакции, сыпь, кожный зуд.
Применение
При ревматоидном артрите в течение первых 6 недель лечения рекомендованная доза составляет 3 мг/кг/сутки в 2 приема. В случае недостаточного эффекта суточная доза может быть постепенно увеличена, если позволяет переносимость, но она не должна превышать 5 мг/кг. Для достижения полной эффективности может потребоваться до 12 недель терапии Сандиммуном Неоралом.
Лефлуномид
Фармакодинамика, фармакокинетика, биоэквивалентность для аналогов.Активный метаболит лефлуномида А771726 ингибирует фермент дегидрооротатдегидрогеназу и проявляет антипролиферативную активность. А771726 in vitro тормозит вызванную митогенами пролиферацию и синтез ДНК Т-лимфоцитов. Антипролиферативная активность А771726 проявляется, по-видимому, на уровне биосинтеза пиримидина, поскольку добавление в клеточную культуру уридина устраняет тормозящее действие метаболита А771726. С использованием радиоизотопных лигандов показано, что А771726 избирательно связывается с дегидрооротатдегидрогеназой, чем объясняется его свойство тормозить этот фермент и пролиферацию лимфоцитов на стадии G1. Одновременно А771726 тормозит экспрессию рецепторов интерлейкина-2 (CD 25) и антигенов ядра Ki-67 и PCNA, связанных с клеточным циклом.
Фармакодинамика, фармакокинетика, биоэквивалентность для аналогов.Активный метаболит лефлуномида А771726 ингибирует фермент дегидрооротатдегидрогеназу и проявляет антипролиферативную активность. А771726 in vitro тормозит вызванную митогенами пролиферацию и синтез ДНК Т-лимфоцитов. Антипролиферативная активность А771726 проявляется, по-видимому, на уровне биосинтеза пиримидина, поскольку добавление в клеточную культуру уридина устраняет тормозящее действие метаболита А771726. С использованием радиоизотопных лигандов показано, что А771726 избирательно связывается с дегидрооротатдегидрогеназой, чем объясняется его свойство тормозить этот фермент и пролиферацию лимфоцитов на стадии G1. Одновременно А771726 тормозит экспрессию рецепторов интерлейкина-2 (CD 25) и антигенов ядра Ki-67 и PCNA, связанных с клеточным циклом.
Терапевтический эффект обычно проявляется через 4-6 недель и может нарастать в дальнейшем на протяжении 4-6 мес.
Критерии эффективности. Снижение активности ревматоидного артрита.
Принципы подбора, изменения дозы и отмены.Принимают внутрь в начальной дозе – 100 мг однократно в течение 3 дней, затем переходят на поддерживающее лечение – 10-20 мг 1 раз в день.
Таблетки необходимо проглатывать целиком, запивая достаточным количеством жидкости.
При повышении уровня аланинаминотрансферазы необходим следующий режим дозирования или прекращение приема препарата: при подтвержденном превышении верхней границы нормы аланинаминотрансферазы в 2-3 раза – снижение дозы с 20 мг до 10 мг/сут (возможно продолжение приема лефлуномида при условии тщательного контроля этого показателя); если 2-3-х кратное превышение верхней границы нормы аланинаминотрансферазы сохраняется, или если имеется подъем уровня аланинаминотрансферазы, превышающий верхнюю границу нормы более чем в 3 раза, прием лефлуномида следует прекратить и начать процедуру “отмывания”. Колестирамин по 8 г 3 раза в сутки в течение 11 дней или 50 г измельченного в порошок активированного угля 4 раза в сутки в течение 11 дней.
Нарушения функции печени, тяжелые иммунодефицитные состояния (в т.ч. СПИД)-
выраженные нарушения костномозгового кроветворения или анемия, лейкопения, тромбоцитопения в результате других причин (кроме ревматоидного артрита),
инфекции тяжелого течения, умеренная или тяжелая почечная недостаточность (из-за незначительного опыта клинических наблюдений),
тяжелая гипопротеинемия (в т.ч. при нефротическом синдроме),
беременность, лактация, детский и подростковый возраст до 18 лет,
повышенная чувствительность к лефлуномиду.
Побочные действия
Диспептические расстройства; головная боль; нарушения функций печени; алопеция; сыпь.
Микофенолата мофетил
Торговое название: Селлсепт (Cellcept®)
Микофенолата мофетил (ММФ) представляет собой 2-морфолиноэтиловый эфир микофенольной кислоты (МФК). МФК - мощный селективный неконкурентный и обратимый ингибитор инозинмонофосфатдегидрогеназы (ИМФДГ), который подавляет синтез гуанозиновых нуклеотидов de novo. Механизм, путем которого МФК подавляет ферментную активность ИМФДГ, по-видимому, связан с тем, что МФК структурно имитирует как кофактор никотинамиддинуклеотидфосфата, так и катализирующую молекулу воды. Это препятствует окислению ИМФ в ксантозо-5-монофосфат - важнейший этап биосинтеза гуанозиновых нуклеотидов de novo. МФК оказывает более выраженное цитостатическое действие на лимфоциты, чем на другие клетки, поскольку пролиферация Т и В-лимфоцитов очень сильно зависит от синтеза пуринов de novo, в то время как клетки других типов могут переходить на обходные пути метаболизма.
Показания к применению:
Показания к применению:
Профилактика острого отторжения органа и лечение рефрактерного к терапии отторжения органа у больных после аллогенной пересадки почки. Профилактика острого отторжения органа и улучшение выживаемости трансплантата и выживаемости пациентов после аллогенной пересадки сердца. Профилактика острого отторжения органа у больных после аллогенной пересадки печени. Селлсепт назначают в виде комбинированной терапии с циклоспорином и кортикостероидами.
Противопоказания:
Повышенная индивидуальная чувствительность к Селлсепту, микофенольной кислоте и другим компонентам препарата. С осторожностью - заболевания ЖКТ (в фазе обострения).
Способ применения и дозы:
Способ применения и дозы:
Профилактика отторжения трансплантата почки. Больным с почечными трансплантатами рекомендуется прием по 1.0 г два раза в сутки (суточная доза 2 г). Профилактика отторжения трансплантата сердца. Рекомендованный режим дозирования - по 1.5 г 2 раза в сутки (суточная доза 3 г). Профилактика отторжения трансплантата печени. Рекомендованный режим дозирования - по 1.5 г 2 раза в сутки (суточная доза 3 г). Лечение первого или рефрактерного отторжения трансплантата почки. Рекомендованный режим дозирования - 1.5 г 2 раза в сутки (суточная доза 3 г). После пересадки почки, сердца или печени первую дозу Селлсепта следует принимать как можно раньше.
Побочное действие
Тошнота, рвота, диарея, запор
лейкопения или лейкоцитоз, анемия, тромбоцитопения,
повышение частоты инфекционных и септических осложнений;
головная боль, инсомния, тремор, лихорадка, астения, люмбаго, гипертония, кашель, фарингит, одышка,
периферические отеки,
ротоглоточный кандидоз, гематурия,
канальцевый некроз, импотенция, акне, гипер- или гипокалиемия,
гипергликемия, гипофосфатемия, гиперхолестеринемия, аллергические реакции, сыпь, кожный зуд.