Ао Медицинский Университет Астана Кафедра Внутренних Болезней
![]()
|
![]() АО «Медицинский Университет Астана» Кафедра Внутренних Болезней Цитостатики 7/123 ВБ Астана 2017 ![]() ![]() ![]() ![]() |
![](img5.jpg)
Показания к назначению
Циклофосфамид назначается при чрезмерной выраженности иммунных реакций и необходимость в его применении основывается на угрозе развития серьёзных осложнений в случае неиспользования данного препарата.
Для лечения системной красной волчанки с поражением почек.Для лечения системной склеродермии с поражением лёгких.
Для лечения воспалительных миопатий с поражением лёгких
Для начального лечения большинства вариантов системных васкулитов.
Для лечения других аутоиммунных заболеваний
Циклофосфамид почти всегда используется совместно с другими иммуносупрессивными препаратами, наиболее часто с глюкокортикоидами (преднизолоном, метилпреднизолоном).
Для подавления выраженной активности некоторых разновидностей системных васкулитов (или других аутоиммунных заболеваний) лечение может начинаться с назначения высоких доз циклофосфамида внутривенно (в виде капельницы).
![](img6.jpg)
Противопоказания
Аллергическая реакция на циклофосфамид.
Беременность, кормление грудью
Активная инфекция
Рак мочевого пузыря или циклофосфамид-индуцированный цистит в анамнезе.
Правила приёма
Контроль анализов
Для более безопасного лечения ежемесячно необходимо регулярно контролировать:общий анализ крови (количество лейкоцитов, тромбоцитов, эритроцитов);общий анализ мочи;концентрацию креатинина в сыворотке крови;показатели активности АЛТ(аланиновой аминотрансферазы) и АСТ (аспарагиновой аминотрансферазы);концентрацию С-реактивного белка.
![](img7.jpg)
Побочные действия
Наиболее распространённые побочные эффекты: тошнота, рвота, боли в животе, нарушение менструального цикла, выпадение волос, уменьшение аппетита, снижение лейкоцитов крови, изменение окраски ногтей.
Менее распространённые побочные эффекты: анемия, понос, снижение тромбоцитов крови (тромбоцитопения), повреждение почек, приливы, головная боль, воспаление мочевого пузыря (геморрагический цистит), повышение мочевой кислоты крови, повышенная потливость.
Редкие побочные эффекты: кожные высыпания, кожный зуд, крапивница, стоматит, бронхоспазм, одышка, повышение глюкозы крови, резкое снижение лейкоцитов крови (агранулоцитоз), воспаление печени.
![](img8.jpg)
Метотрексат (МT)
признан “золотым стандартом” базисной терапии
ингибирует инфильтрацию и активацию В-клеток, макрофагов, нейтрофилов и др.,
предупреждает развитие ангиогенеза,
ингибирует пролиферацию синовиальных фибробластоподобных клеток,
активацию хондроцитов и остеокластов,
подавляет продукцию РФ,
предупреждает активацию и выделение деградирующих хрящ и кость энзимов.
Его назначение в начале суставного синдрома позволяет предупредить развитие эрозивного процесса.
Механизм действия МT связан с подавлением дегидрофолатредуктазы и других фолатзависимых ферментов, в результате происходит снижение синтеза ДНК, которое имеет место при назначении мегадоз МT (100–1000 мг/м2) для курации онкологических заболеваний, где требуется подавить пролиферацию мутированных клеток.
![](img9.jpg)
Метотрексат
Торговые названия- Веро-метотрексат, Зексат, Метотрексат, Метотрексат Лахема, Метотрексат-Тева, Метотрексат-Ферейн, Метотрексат-Эбеве, Триксилем
Биодоступность 25-100%
Частично метаболизируется кишечной микрофлорой, около 35% в печени, остальное выводится почками
Смах – 2-4 ч, Т ½ - 2-6 ч
Метаболиты задерживаются в организме несколько недель, преимущественно в печени и почках.
Дозирование: начальная доза-7,5мг/нед. Максимальная суточная доза 25-30 мг.
Показания:
- Большинство ревматических заболеваний (РА, СКВ, псориатический артрит и др.)
Другие пролиферативные заболевания (первичный билиарный цирроз печени, НЯК, псориаз, саркоидоз, бронхиальная астма)
![](img10.jpg)
Противопоказания к применению препарата МЕТОТРЕКСАТ
выраженные анемия, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения.
почечная недостаточность;
печеночная недостаточность;
беременность;
период грудного вскармливания;
повышенная чувствительность к метотрексату и/или любому другому компоненту препарата.
![](img11.jpg)
Побочное действия
Со стороны системы кроветворения: лейкопения, нейтропения, лимфопения (особенно Т- лимфоциты), тромбоцитопения, анемия.
Со стороны пищеварительной системы: анорексия, тошнота, рвота, стоматит, гингивит, глоссит, фарингит; редко - энтерит, диарея, зрозивно-язвенные поражения ЖКТ, желудочно-кишечное кровотечение; в отдельных случаях (при длительном ежедневном применении) - нарушение функции печени, повышение активности печеночных трансаминаз, перипортальный фиброз и цирроз печени, некроз печени, жировая дистрофия печени, панкреатит.
Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: энцефалопатия (при введении многократных доз интратекально, проведении лучевой терапии в области черепа), утомление, слабость, спутанность сознания, атаксия, тремор, раздраженность, судороги, кома; при интратекальном введении метотрексата - головокружение, неясность зрения, головную боль, боли в области спины, ригидность затылочных мышц, судороги, паралич, гемипарез.
Со стороны дыхательной системы: редко - интерстициальный пневмонит, фиброз легких, обострение легочных инфекций.
![](img12.jpg)
Побочное действия
Со стороны мочевыделительной системы: цистит, нефропатия, нарушение функции почек (повышение уровня креатинина, гематурия).
Со стороны репродуктивной системы: нарушение процесса оогенеза, сперматогенеза, снижение либидо/импотенция, изменение фертильности, тератогенные эффекты.
Со стороны органов чувств: конъюнктивит, избыточное слезотечение, катаракта, светобоязнь, корковая слепота (при применении в высоких дозах), нарушение зрения.
Дерматологические реакции: кожная эритема и/или сыпь, кожный зуд, телеангиэктазии, фурункулез, депигментация или гиперпигментация, yгри, шелушение кожи, фолликулит, алопеция (редко), обострение радиационного дерматита.
Аллергические реакции; лихорадка, озноб, сыпь, крапивница, анафилаксия, злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), фотосенсибилизация.
Прочие: иммуносупрессия (снижение устойчивости к инфекционным заболеваниям), недомогание, остеопороз, гиперурикемия.
![](img13.jpg)
Циклоспорин (циклоспорин А) активирует Т-лимфоциты. Циклоспорин в настоящее время является наиболее распространенным препаратомв трансплантологии и при лечении некоторых аутоиммунных болезней.
Механизм действия. Циклоспорин селективно подавляет активностьCD4 Т-лимфоцитов, угнетает ранние фазы клеточного ответа на антигены и регуля-торные стимулы путем нарушения функции белков, участвующих в активации Т-лимфоцитов и экспрессии генов, кодирующих синтез цитокинов (ИЛ-2, ИЛ-3, ИЛ-4, ФНО). Циклоспорин также подавляет хемотаксис мононуклеар-ных фагоцитов, экспрессию антигенов класса II главного комплекса гистосов-местимости на мембранах антигенпрезентирующих клеток.
![](img14.jpg)
синдроме Бехчета.
эндогенном увейте
Псориазе
атопическом дерматите
ревматоидном артрите
болезни Крона (один из видов язвенного колита).
![](img15.jpg)
САНДИММУН
Фармакологическое действие
Иммунодепрессивный препарат, является циклическим полипептидом, состоящим из 11 аминокислот. Циклоспорин представляет собой селективный иммунодепрессант, ингибирующий активацию кальцийневрина лимфоцитов в фазе G0 или G1 клеточного цикла. Таким образом, предотвращается активация Т-лимфоцитов и, на клеточном уровне, антиген-зависимое высвобождение лимфокинов, включая интерлейкин-2 (фактор роста Т-лимфоцитов). Циклоспорин действует на лимфоциты специфично и обратимо. В отличие от цитостатиков он не подавляет гемопоэз и не влияет на функцию фагоцитов.
![](img16.jpg)
Показания к применению
эндогенный увеит: активный угрожающий зрению средний или задний увеит неинфекционной этиологии в случаях, когда традиционное лечение не оказало эффекта или в случаях развития тяжелых побочных эффектов; увеит Бехчета с повторными приступами воспаления с вовлечением сетчатки;
нефротический синдром: стероидозависимый и стероидорезистентный нефротический синдром у взрослых и детей, обусловленный патологией клубочков, такой как нефропатия минимальных изменений, очаговый и сегментарный гломерулосклероз, мембранозный гломерулонефрит. Сандиммун-Неорал может использоваться для индукции и поддержания ремиссии и для поддержания ремиссии, вызванной глюкокортикостероидами, что позволяет их отменить;
лечение тяжелых форм активного ревматоидного артрита;
лечение тяжелых форм псориаза, когда традиционная терапия неэффективна или невозможна;
тяжелые формы атопического дерматита, когда требуется системная терапия.
![](img17.jpg)
Применение
При ревматоидном артрите в течение первых 6 недель лечения рекомендованная доза составляет 3 мг/кг/сутки в 2 приема. В случае недостаточного эффекта суточная доза может быть постепенно увеличена, если позволяет переносимость, но она не должна превышать 5 мг/кг. Для достижения полной эффективности может потребоваться до 12 недель терапии Сандиммуном Неоралом.
![](img18.jpg)
Лефлуномид
![](img19.jpg)
Фармакодинамика, фармакокинетика, биоэквивалентность для аналогов.Активный метаболит лефлуномида А771726 ингибирует фермент дегидрооротатдегидрогеназу и проявляет антипролиферативную активность. А771726 in vitro тормозит вызванную митогенами пролиферацию и синтез ДНК Т-лимфоцитов. Антипролиферативная активность А771726 проявляется, по-видимому, на уровне биосинтеза пиримидина, поскольку добавление в клеточную культуру уридина устраняет тормозящее действие метаболита А771726. С использованием радиоизотопных лигандов показано, что А771726 избирательно связывается с дегидрооротатдегидрогеназой, чем объясняется его свойство тормозить этот фермент и пролиферацию лимфоцитов на стадии G1. Одновременно А771726 тормозит экспрессию рецепторов интерлейкина-2 (CD 25) и антигенов ядра Ki-67 и PCNA, связанных с клеточным циклом.
Фармакодинамика, фармакокинетика, биоэквивалентность для аналогов.Активный метаболит лефлуномида А771726 ингибирует фермент дегидрооротатдегидрогеназу и проявляет антипролиферативную активность. А771726 in vitro тормозит вызванную митогенами пролиферацию и синтез ДНК Т-лимфоцитов. Антипролиферативная активность А771726 проявляется, по-видимому, на уровне биосинтеза пиримидина, поскольку добавление в клеточную культуру уридина устраняет тормозящее действие метаболита А771726. С использованием радиоизотопных лигандов показано, что А771726 избирательно связывается с дегидрооротатдегидрогеназой, чем объясняется его свойство тормозить этот фермент и пролиферацию лимфоцитов на стадии G1. Одновременно А771726 тормозит экспрессию рецепторов интерлейкина-2 (CD 25) и антигенов ядра Ki-67 и PCNA, связанных с клеточным циклом.
Терапевтический эффект обычно проявляется через 4-6 недель и может нарастать в дальнейшем на протяжении 4-6 мес.
![](img20.jpg)
Критерии эффективности. Снижение активности ревматоидного артрита.
Принципы подбора, изменения дозы и отмены.Принимают внутрь в начальной дозе – 100 мг однократно в течение 3 дней, затем переходят на поддерживающее лечение – 10-20 мг 1 раз в день.
Таблетки необходимо проглатывать целиком, запивая достаточным количеством жидкости.
При повышении уровня аланинаминотрансферазы необходим следующий режим дозирования или прекращение приема препарата: при подтвержденном превышении верхней границы нормы аланинаминотрансферазы в 2-3 раза – снижение дозы с 20 мг до 10 мг/сут (возможно продолжение приема лефлуномида при условии тщательного контроля этого показателя); если 2-3-х кратное превышение верхней границы нормы аланинаминотрансферазы сохраняется, или если имеется подъем уровня аланинаминотрансферазы, превышающий верхнюю границу нормы более чем в 3 раза, прием лефлуномида следует прекратить и начать процедуру “отмывания”. Колестирамин по 8 г 3 раза в сутки в течение 11 дней или 50 г измельченного в порошок активированного угля 4 раза в сутки в течение 11 дней.
![](img21.jpg)
Нарушения функции печени, тяжелые иммунодефицитные состояния (в т.ч. СПИД)-
выраженные нарушения костномозгового кроветворения или анемия, лейкопения, тромбоцитопения в результате других причин (кроме ревматоидного артрита),
инфекции тяжелого течения, умеренная или тяжелая почечная недостаточность (из-за незначительного опыта клинических наблюдений),
тяжелая гипопротеинемия (в т.ч. при нефротическом синдроме),
беременность, лактация, детский и подростковый возраст до 18 лет,
повышенная чувствительность к лефлуномиду.
Побочные действия
Диспептические расстройства; головная боль; нарушения функций печени; алопеция; сыпь.
![](img22.jpg)
Микофенолата мофетил
Торговое название: Селлсепт (Cellcept®)
Микофенолата мофетил (ММФ) представляет собой 2-морфолиноэтиловый эфир микофенольной кислоты (МФК). МФК - мощный селективный неконкурентный и обратимый ингибитор инозинмонофосфатдегидрогеназы (ИМФДГ), который подавляет синтез гуанозиновых нуклеотидов de novo. Механизм, путем которого МФК подавляет ферментную активность ИМФДГ, по-видимому, связан с тем, что МФК структурно имитирует как кофактор никотинамиддинуклеотидфосфата, так и катализирующую молекулу воды. Это препятствует окислению ИМФ в ксантозо-5-монофосфат - важнейший этап биосинтеза гуанозиновых нуклеотидов de novo. МФК оказывает более выраженное цитостатическое действие на лимфоциты, чем на другие клетки, поскольку пролиферация Т и В-лимфоцитов очень сильно зависит от синтеза пуринов de novo, в то время как клетки других типов могут переходить на обходные пути метаболизма.
![](img23.jpg)
Показания к применению:
Показания к применению:
Профилактика острого отторжения органа и лечение рефрактерного к терапии отторжения органа у больных после аллогенной пересадки почки. Профилактика острого отторжения органа и улучшение выживаемости трансплантата и выживаемости пациентов после аллогенной пересадки сердца. Профилактика острого отторжения органа у больных после аллогенной пересадки печени. Селлсепт назначают в виде комбинированной терапии с циклоспорином и кортикостероидами.
Противопоказания:
Повышенная индивидуальная чувствительность к Селлсепту, микофенольной кислоте и другим компонентам препарата. С осторожностью - заболевания ЖКТ (в фазе обострения).
![](img24.jpg)
Способ применения и дозы:
Способ применения и дозы:
Профилактика отторжения трансплантата почки. Больным с почечными трансплантатами рекомендуется прием по 1.0 г два раза в сутки (суточная доза 2 г). Профилактика отторжения трансплантата сердца. Рекомендованный режим дозирования - по 1.5 г 2 раза в сутки (суточная доза 3 г). Профилактика отторжения трансплантата печени. Рекомендованный режим дозирования - по 1.5 г 2 раза в сутки (суточная доза 3 г). Лечение первого или рефрактерного отторжения трансплантата почки. Рекомендованный режим дозирования - 1.5 г 2 раза в сутки (суточная доза 3 г). После пересадки почки, сердца или печени первую дозу Селлсепта следует принимать как можно раньше.
![](img25.jpg)
Побочное действие
Тошнота, рвота, диарея, запор
лейкопения или лейкоцитоз, анемия, тромбоцитопения,
повышение частоты инфекционных и септических осложнений;
головная боль, инсомния, тремор, лихорадка, астения, люмбаго, гипертония, кашель, фарингит, одышка,
периферические отеки,
ротоглоточный кандидоз, гематурия,
канальцевый некроз, импотенция, акне, гипер- или гипокалиемия,
гипергликемия, гипофосфатемия, гиперхолестеринемия, аллергические реакции, сыпь, кожный зуд.
![](img26.jpg)
![](img11.jpg)
![](img12.jpg)
![](img13.jpg)
![](img14.jpg)
![](img15.jpg)
![](img16.jpg)
![](img17.jpg)
Применение
При ревматоидном артрите в течение первых 6 недель лечения рекомендованная доза составляет 3 мг/кг/сутки в 2 приема. В случае недостаточного эффекта суточная доза может быть постепенно увеличена, если позволяет переносимость, но она не должна превышать 5 мг/кг. Для достижения полной эффективности может потребоваться до 12 недель терапии Сандиммуном Неоралом.
![](img18.jpg)
Лефлуномид
![](img19.jpg)
Фармакодинамика, фармакокинетика, биоэквивалентность для аналогов.Активный метаболит лефлуномида А771726 ингибирует фермент дегидрооротатдегидрогеназу и проявляет антипролиферативную активность. А771726 in vitro тормозит вызванную митогенами пролиферацию и синтез ДНК Т-лимфоцитов. Антипролиферативная активность А771726 проявляется, по-видимому, на уровне биосинтеза пиримидина, поскольку добавление в клеточную культуру уридина устраняет тормозящее действие метаболита А771726. С использованием радиоизотопных лигандов показано, что А771726 избирательно связывается с дегидрооротатдегидрогеназой, чем объясняется его свойство тормозить этот фермент и пролиферацию лимфоцитов на стадии G1. Одновременно А771726 тормозит экспрессию рецепторов интерлейкина-2 (CD 25) и антигенов ядра Ki-67 и PCNA, связанных с клеточным циклом.
Фармакодинамика, фармакокинетика, биоэквивалентность для аналогов.Активный метаболит лефлуномида А771726 ингибирует фермент дегидрооротатдегидрогеназу и проявляет антипролиферативную активность. А771726 in vitro тормозит вызванную митогенами пролиферацию и синтез ДНК Т-лимфоцитов. Антипролиферативная активность А771726 проявляется, по-видимому, на уровне биосинтеза пиримидина, поскольку добавление в клеточную культуру уридина устраняет тормозящее действие метаболита А771726. С использованием радиоизотопных лигандов показано, что А771726 избирательно связывается с дегидрооротатдегидрогеназой, чем объясняется его свойство тормозить этот фермент и пролиферацию лимфоцитов на стадии G1. Одновременно А771726 тормозит экспрессию рецепторов интерлейкина-2 (CD 25) и антигенов ядра Ki-67 и PCNA, связанных с клеточным циклом.
Терапевтический эффект обычно проявляется через 4-6 недель и может нарастать в дальнейшем на протяжении 4-6 мес.
![](img20.jpg)
Критерии эффективности. Снижение активности ревматоидного артрита.
Принципы подбора, изменения дозы и отмены.Принимают внутрь в начальной дозе – 100 мг однократно в течение 3 дней, затем переходят на поддерживающее лечение – 10-20 мг 1 раз в день.
Таблетки необходимо проглатывать целиком, запивая достаточным количеством жидкости.
При повышении уровня аланинаминотрансферазы необходим следующий режим дозирования или прекращение приема препарата: при подтвержденном превышении верхней границы нормы аланинаминотрансферазы в 2-3 раза – снижение дозы с 20 мг до 10 мг/сут (возможно продолжение приема лефлуномида при условии тщательного контроля этого показателя); если 2-3-х кратное превышение верхней границы нормы аланинаминотрансферазы сохраняется, или если имеется подъем уровня аланинаминотрансферазы, превышающий верхнюю границу нормы более чем в 3 раза, прием лефлуномида следует прекратить и начать процедуру “отмывания”. Колестирамин по 8 г 3 раза в сутки в течение 11 дней или 50 г измельченного в порошок активированного угля 4 раза в сутки в течение 11 дней.
![](img21.jpg)
Нарушения функции печени, тяжелые иммунодефицитные состояния (в т.ч. СПИД)-
выраженные нарушения костномозгового кроветворения или анемия, лейкопения, тромбоцитопения в результате других причин (кроме ревматоидного артрита),
инфекции тяжелого течения, умеренная или тяжелая почечная недостаточность (из-за незначительного опыта клинических наблюдений),
тяжелая гипопротеинемия (в т.ч. при нефротическом синдроме),
беременность, лактация, детский и подростковый возраст до 18 лет,
повышенная чувствительность к лефлуномиду.
Побочные действия
Диспептические расстройства; головная боль; нарушения функций печени; алопеция; сыпь.
![](img22.jpg)
Микофенолата мофетил
Торговое название: Селлсепт (Cellcept®)
Микофенолата мофетил (ММФ) представляет собой 2-морфолиноэтиловый эфир микофенольной кислоты (МФК). МФК - мощный селективный неконкурентный и обратимый ингибитор инозинмонофосфатдегидрогеназы (ИМФДГ), который подавляет синтез гуанозиновых нуклеотидов de novo. Механизм, путем которого МФК подавляет ферментную активность ИМФДГ, по-видимому, связан с тем, что МФК структурно имитирует как кофактор никотинамиддинуклеотидфосфата, так и катализирующую молекулу воды. Это препятствует окислению ИМФ в ксантозо-5-монофосфат - важнейший этап биосинтеза гуанозиновых нуклеотидов de novo. МФК оказывает более выраженное цитостатическое действие на лимфоциты, чем на другие клетки, поскольку пролиферация Т и В-лимфоцитов очень сильно зависит от синтеза пуринов de novo, в то время как клетки других типов могут переходить на обходные пути метаболизма.
![](img23.jpg)
Показания к применению:
Показания к применению:
Профилактика острого отторжения органа и лечение рефрактерного к терапии отторжения органа у больных после аллогенной пересадки почки. Профилактика острого отторжения органа и улучшение выживаемости трансплантата и выживаемости пациентов после аллогенной пересадки сердца. Профилактика острого отторжения органа у больных после аллогенной пересадки печени. Селлсепт назначают в виде комбинированной терапии с циклоспорином и кортикостероидами.
Противопоказания:
Повышенная индивидуальная чувствительность к Селлсепту, микофенольной кислоте и другим компонентам препарата. С осторожностью - заболевания ЖКТ (в фазе обострения).
![](img24.jpg)
Способ применения и дозы:
Способ применения и дозы:
Профилактика отторжения трансплантата почки. Больным с почечными трансплантатами рекомендуется прием по 1.0 г два раза в сутки (суточная доза 2 г). Профилактика отторжения трансплантата сердца. Рекомендованный режим дозирования - по 1.5 г 2 раза в сутки (суточная доза 3 г). Профилактика отторжения трансплантата печени. Рекомендованный режим дозирования - по 1.5 г 2 раза в сутки (суточная доза 3 г). Лечение первого или рефрактерного отторжения трансплантата почки. Рекомендованный режим дозирования - 1.5 г 2 раза в сутки (суточная доза 3 г). После пересадки почки, сердца или печени первую дозу Селлсепта следует принимать как можно раньше.
![](img25.jpg)
Побочное действие
Тошнота, рвота, диарея, запор
лейкопения или лейкоцитоз, анемия, тромбоцитопения,
повышение частоты инфекционных и септических осложнений;
головная боль, инсомния, тремор, лихорадка, астения, люмбаго, гипертония, кашель, фарингит, одышка,
периферические отеки,
ротоглоточный кандидоз, гематурия,
канальцевый некроз, импотенция, акне, гипер- или гипокалиемия,
гипергликемия, гипофосфатемия, гиперхолестеринемия, аллергические реакции, сыпь, кожный зуд.
![](img26.jpg)