Аутоиммунные заболевания. Документ Microsoft Word. Аутоиммунные заболевания.
 Скачать 35.24 Kb.
|
|
ФГБОУ ВО «Астраханский Государственный медицинский университет» Минздрава России Кафедра «Микробиологии и вирусологии» Зав. кафедрой: д.м.н., профессор Олег Васильевич Рубальский Тема реферата: «Аутоиммунные заболевания.» Выполнил: студент 220 группы лечебного факультета Рустамхонов З.Д. Преподаватель: Демина Юлия Заурбековна Астрахань – 2022 г. Содержание 1. Этиология и патогенез 2. Действие циркулирующих антител 3. Аутоиммунные заболевания обусловленные иммунными комплексами 4. Диагностика 5. Лечение 6. Красная волчанка Аутоиммунное заболевание - это заболевание, обусловленное аутоантителами (антителами к собственным антигенам) и цитотоксическими Т-лимфоцитами, направленными против собственных антигенов. Четкую связь между развитием аутоиммунного заболевания и появлением аутоантител или цитотоксических Т-лимфоцитов к собственным антигенам удается выявить не всегда. Для диагностики аутоиммунных заболеваний применяют разнообразные исследования. В развитии аутоиммунных заболеваний играют роль наследственная предрасположенность, неблагоприятное действие факторов окружающей среды, нарушения иммунитета. Для многих аутоиммунных заболеваний выявлена связь с наследованием определенных генов HLA, генов иммуноглобулинов и антигенраспознающего рецептора Т-лимфоцитов. Важную роль в развитии аутоиммунных заболеваний играют факторы окружающей среды, например ультрафиолетовое излучение при СКВ и бактериальная инфекция при реактивных артритах. Сочетание генетической предрасположенности с неблагоприятным действием факторов внешней среды, вероятно, стимулирует выработку цитокинов Т-лимфоцитами, которые, в свою очередь, стимулируют пролиферацию и дифференцировку В-лимфоцитов и продукцию аутоантител. Развитие аутоиммунных реакций может быть обусловлено нарушением продукции антиидиотипических антител, контролирующих выраженность и продолжительность иммунного ответа. При многих аутоиммунных заболеваниях отмечается повышение активности тех клонов Т-хелперов, которые стимулируют образование аутоантител. Показано, что лимфоциты CD8 (которые в норме выступают в роли Т-супрессоров и цитотоксических Т-лимфоцитов ) при аутоиммунных заболеваниях могут стимулировать пролиферацию В-лимфоцитов и синтез антител. Некоторые из этих антител связываются с растворимыми антигенами и в виде иммунных комплексов откладываются в тканях, вызывая воспаление. Другие, непосредственно связываясь с тканевыми антигенами и комплементом, приводят к повреждению тканей. В качестве аутоантигенов могут выступать любые ткани, клетки и компоненты плазмы, в том числе сами иммуноглобулины. Так, ревматоидный фактор, например, - это аутоантитела к IgG. Первоначальная точка зрения, относительно возникновения аутоиммунопатологии, по крайней мере в отношении органоспецифических антител, заключалась в том, что к антигенам, изолированно существующим внутри органа и не контактирующим с клетками имммунной системы, не может возникнуть иммунологическая толерантность. Поэтому любая случайность, приводящая к высвобождению антигена, создает возможность образования аутоантител. В ряде случаев это верно. Однако в целом введение немодифицированных экстрактов тканей тех органов, которые поражаются при органоспецифической иммунопатологии, не индуцирует синтез антител. С другой стороны, в результате детальных исследований удалось установить, что в большинстве случаев аутоантигены все-таки не полностью изолированы и доступны для циркулирующих лимфоцитов. Тем не менее для T-клеточного распознавания такая доступность недостаточна - необходимо адекватное взаимодействие с молекулами MHC класса II. Аутореактивные B-клетки и аутореактивные T-клетки обнаружены и у здоровых индивидуумов. Так, в норме небольшая часть B-клеток связывает с помощью поверхностных рецепторов некоторые аутоантигены. Более того, B - клетки многих позвоночных можно различными способами заставить синтезировать аутоантитела, реагирующие с этими антигенами. В популяции лимфоцитов, связывающих данные аутоантигены, почти наверняка содержатся лимфоциты, образующие соответствующие аутоантитела. В пользу существования аутореактвных T-клеток свидетельствует возможность получения T-клеточных клонов и гибридом, специфически реагирующих, например, с основным (ударение на первый слог) белком миелиновой оболочки или таким аутоантигеном, как коллаген. Словом, каждый из нас как бы заминирован потенциально аутореактивными клетками, имеющими доступ к соответствующим аутоантигенам. Однако аутоиммунные заболевания представляют собой скорее исключение, чем правило. Следовательно, в организме, вероятно, существуют гомеостатические механизмы, предотвращающие запуск аутоиммунного процесса в нормальных условиях. Схема, представленная на рис. 14.7 дает нам упрощенное представление о том, как могут быть обойдены эти механизмы при развитии иммунопатологии. Полагают, что ключевое значение в патогенезе аутоиммунных реакций имеет контроль над аутореактивными T-индукторами и аутореактивными T-хелперами. Вероятно, в норме либо происходит устранение клонов этих клеток, либо они инактивируются T-супрессорами, либо исключается презентация им аутоантигенов. Действие циркулирующих антител Можно привести многочисленные примеры, подтверждающие предположение о решающей роли аутоиммунного ответа в патогенезе (механизме возникновения и развития) аутоиммунных заболеваний. Антитела к эритроцитам и тромбоцитам уменьшают время полужизни этих клеток, а трансплацентарный перенос антитромбоцитарных антител обусловливает возникновение транзиторной неонатальной тромбоцитопении. Аутоантитела к различным компонентам щитовидной железы могут принимать участие во многих патологических процессах: способствовать повреждению ткани, стимулировать или ингибировать синтез гормонов щитовидной железы, а также увеличивать или уменьшать митотическую активность тиреоидных клеток. Существование разнообразных форм аутоиммунопатологии щитовидной железы можно объяснить различными комбинациями этих аутоантител. Антитела к внутреннему фактору и сперматозоидам ингибируют соответствующие биологические функции. Аутоантитела к базальным мембранам клеток почечных клубочков, элюированные из почки больного с синдромом Гудпасчера, при введении обезьянам вызывает гломерулонефрит, заканчивающийся смертельным исходом. Аутоантела к ацетилхолиновым рецепторам обусловливают развитие мышечной слабости по крайней мере у некоторых детей, матери которых страдают миастенией. Аутоиммунные заболевания: обусловленные иммунными комплексами Если аутоантитела образуются к растворимым аутоантигенам, поступающим в кровоток, то возникающие иммунные комплексы способны вызывать поражения, напоминающие сывороточную болезнь. Патогенное действие аутоиммунных комплексов усиливается, их выведение затруднено из-за дефектов в системе активации комплемента по классическому пути. Активация комплемента вследствие образования иммунных комплексов in vivo является возможной причиной повреждения тканей ( тканевой деструкции ). Причиной геморрагической сыпи могут быть заболевания, обусловленные иммунными комплексами. У больных системной красной волчанкой иммунные комплексы, как правило, связывающие комплемент, обнаруживаются в почках, коже и суставах, что сопровождается поражением соответствующих тканей. У большей части больных, страдающих ревматоидным артритом, выявляются аутоантитела к IgG ( ревматоидные факторы ). Образование ревматоидных факторов происходит в результате чрезмерной иммунологической активности клеток, локализованных в глубоких слоях синовиальной оболочки. Ревматоидные факторы, относящиеся к IgG, связываются друг с другом в комплексы, которые вызывают воспалительную острую реакцию внутри сустава и совместно с активированными T-клетками (специфичными к собственным антигенам MHC класса II ) стимулируют деление клеток синовиальной выстилки. Усиленная пролиферация этих клеток приводит к образованию патологического паннуса. Выделяемые клетками паннуса интерлейкин-1 , простагландин Е2 , коллагеназа, нейтральная протеиназа и токсические метаболиты кислорода в конечном итоге разрушают хрящевую и костную ткани. У больных ревматоидным артритом присоединенные к Fc - участку IgG углеводные цепи аномально гликозилируются. Синдром Гарднера-Даймонда (аутосенсибилизация к эритроцитам) встречается у женщин и проявляется крупными экхимозами на фоне болезненной эритемы. Заболеванию часто предшествует тяжелый эмоциональный стресс. Внутрикожное введение собственных эритроцитов больного или фосфатидилсерина, полученного из мембран эритроцитов, вызывает у ряда больных такую же сыпь. Многие специалисты рассматривают синдром Гарднера-Даймонда как психосоматическое заболевание. Макроглобулинемия Вальденстрема - хроническое заболевание, проявляющееся петехиями на ногах. В крови выявляют комплексы, состоящие из IgG и антител к IgG. Обострения связаны с длительным пребыванием на ногах. Диагностика СОЭ-Диагностическая значимость. При воспалении в сыворотке увеличивается содержание фибриногена (одного из белков острой фазы воспаления), что приводит к агглютинации эритроцитов и повышению СОЭ. Таким образом, повышение СОЭ свидетельствует о воспалении, но не позволяет определить его причину. При аутоиммунных заболеваниях измерение СОЭ позволяет определить стадию заболевания (обострение или ремиссия), оценить его активность, эффективность лечения. Выраженное повышение СОЭ более характерно для инфекционных и воспалительных заболеваний, чем для патологииопорно-двигательного аппарата, в частности остеоартроза, фибромиалгии , переломов костей. Определение СОЭ - один из наиболее простых лабораторных методов диагностики и оценки эффективности лечения ревматической полимиалгии и гигантоклеточного артериита. C-реактивный белок-Диагностическая значимость. В большинстве случаев чем выше СОЭ, тем выше уровень С-реактивного белка. Ревматоидный фактор-Диагностическая значимость. В низком титре (до 1:80) ревматоидный фактор выявляется у 5% здоровых лиц моложе 60 лет и у 30% - старше 80 лет. Более чем у 75% больных ревматоидным артритом титр ревматоидного фактора в реакции латекс-агглютинации превышает 1:80. В высоком титре ревматоидный фактор выявляется у больных с тяжелым прогрессирующим ревматоидным артритом. При этом обычно наблюдаются внесуставные проявления заболевания, например ревматоидные узелки, системный васкулит, синдром Шегрена. При синдроме Шегрена ревматоидный фактор определяется в наиболее высоком титре. Ревматоидный фактор в сыворотке обычно появляется через 3-6 мес после начала ревматоидного артрита. У серопозитивных больных (больные, в сыворотке которых выявляется ревматоидный фактор) во время ремиссии титр ревматоидного фактора значительно снижается, хотя обычно не нормализуется. Лечение Методы современной терапии сводятся к направленному изменению тех или иных стадий иммунного ответа, включают направленное воздействие на реакции обмена веществ в целом ряде органоспецифических заболеваний и использование противовоспалительных средств ( стероидов, салицилатов, индометацина, фенилбутазона, фенопрена и ибупрофена , пеницилламина, солей золота и противомалярийных лекарств ) и иммунодепрессантов. Замена плазмы крови, приводящая к уменьшению скорости отложения иммунных комплексов, как правило, обеспечивает только временное улучшение состояния больных и эффективна, по-видимому, лишь в некоторых случаях, при этом для достижения эффекта эта процедура должна сочетаеться с приемом антимитотических препаратов. В настоящее время интенсивно исследуются возможности лечения аутоиммунных заболеваний путем воздействия на механизмы иммунологической реакции. Красная волчанка Аутоиммунное заболевание из группы системных болезней соединительной ткани ( коллагенозов ). Включает кожную форму с доброкачественным течением и благоприятным прогнозом и системное поражение соединительной ткани и сосудов ( СКВ ), захватывающее многие внутренние органы. Возможен переход первой формы во вторую. Особая форма аутоиммунных поражений связана с образованием иммунных комплексов. Примером наиболее острой патологии в данном случае может служить системная красная волчанка (СКВ) . Образующийся комплекс аутоантител с нуклеиновыми кислотами и гистонами оседает повсеместно на стенках малых сосудов и почечных клубочков, что приводит в присутствии комплемента к развитию воспалительных процессов, особенно опасных в тех случаях, когда комплекс локализуется в почках или мозге. Красная волчанка - коллагеноз, важную роль в патогенезе которого играет нарушение регуляторной функции Т-лимфоцитов, появление иммунных комплексов и их отложение в тканях. Болеют в основном женщины (около 90%) в возрасте 20-45 лет. Причины заболевания неизвестны. Предполагается, что провоцирующие факторы (некоторые химические вещества, лекарственные средства, инфекция) в сочетании с наследственной предрасположенностью (например, с врожденной недостаточностью компонентов комплемента, особенно C2 , вызывают нарушение регуляторной функции Т-супрессоров. Это в свою очередь, приводит к пролиферации В-лимфоцитов, стимуляция синтеза антител и образованию избыточного количества иммунных комплексов, которые откладываются в тканях и повреждают их. Классификация - Системная красная волчанка. - Дискоидная красная волчанка. Поражение кожи, выявляемое при гистологическом исследовании, хорактерно для СКВ, остальные критерии СКВ отсутствуют. - Подострая кожная красная волчанка обычно наблюдается как самостоятельное заболевание, может сочетаться с СКВ или дискоидной красной волчанкой. При подострой кожной красной волчанке отсутствует рубцевание, выявляются антитела к антигену RO/SS-A и антиген HLA-DR3 . - Лекарственный волчаночный синдром - осложнение лечения некоторыми лекарственными средствами (их известно около 50). Он сходен с СКВ, однако внутренние органы поражаются незначительно. Все проявления лекарственного волчаночного синдрома проходят после отмены препарата. - Перекрестный синдром и смешанное заболевание соединительной ткани. Для этих заболеваний характерны некоторые признаки СКВ. Клиническая картина У 90% процентов больных наблюдается артралгия, которая нередко становиться причиной обращения к врачу. Поражение суставов может напоминать таковое при ревматоидном артрите, одноко боль обычно мигрирующая, костная эрозия и деформация суставов редки. Общие симптомы. Лихорадка, как правило, незначительный может быть постоянный или перемежающийся. При первом обращении к врачу часты жалобы на недомогание и похудание. Поражение кожи и поражение сосудов . Характерный симптом - эритема типа бабочки, которая обычно усиливается под действием солнечного света. Пятнисто-папулезная сыпь чаще всего локализуется на лице, шее и руках. В тяжелых случаях на коже появляются папулы и бляшки, покрытые плотно сидящими чешуйками с роговыми шипиками на нижней поверхности, поражаются придатки кожи, возникает рубцовая атрофия кожи и гипопигментация Для подострой кожной красной волчанки характерны псориазиформные высыпания или кольцевидные элементы сыпи и отсутствие рубцевания кожи (в отличие от дискоидной красной волчанки). Поражение сердца. Чаще всего наблюдается перикардит. Миокардит обычно проявляется аритмиями, реже - умеренной дисфункцией миокарда. Волчаночный нефрит обусловлен отложением иммунных комплексов в почечных клубочках с последующей активацией комплемента Поражение легких часто бессимптомное. Часто наблюдается плеврит, проявляющийся болью в боку при дыхании, плевральным выпотом. Впоследствии могут возникнуть плевральные спайки. У 10% больных развивается пневмонит, однако он редко приводит к дыхательной недостаточности. При антифосфолипидном синдроме возможна тромбоэмболия легочной артерии. Поражение нервной системы при СКВ разнообразно. У 10% развивается васкулит сосудов головного мозга, проявляющийся эпилептическими припадками, лихорадкой, менингизмом, психозами, ступором или комой. При антифосфолипидном синдроме независимо от тяжести заболевания возможен инсульт, вызванный тромбоэмболией. У большинства больных СКВ выявляются психические нарушения : снижение внимания, снижение сосредоточения , снижение памяти, снижение умственной работоспособности. Возможны также периферическая нейропатия ( симметричная полинейропатия или множественная мононейропатия ), поражение лицевых нервов, поперечный миелит. Головная боль , обусловленная поражением ЦНС, может напоминать мигрень. При СКВ часто наблюдается аутоиммунная тромбоцитопения, гемолитическая анемия и лимфопения. У 15-20% больных отмечается увеличение лимфоузлов. Боль в животе при СКВ обусловлена поражением брюшины. К частым проявлениям заболевания также относятся рефлюкс-эзофагит, хронический панкреатит, васкулит сосудов брыжейки, перфорация кишечника. Волчаночный гепатит протекает как хронический активный гепатит любой другой этиологии. Антифосфолипидный синдром может проявляться тромбоцитопенией, эндокардитом Либмана-Сакса, ишемическими некрозами, тромбоэмболией легочной артерии, инсультом, ливедо-васкулитом, артериальными тромбозами и венозными тромбозами, привычным самопроизвольным абортом, гангреной. У трети больных СКВ ложноположительные нетрепонемные реакции, увеличено АЧТВ и с помощью твердофазного иммуноферментного анализа выявляются IgG к кардиолипину. Антифосфолипидные антитела выявляются при разных заболеваниях, однако при СКВ они играют патогенетическую роль - ингибируют синтез простагландинов и активируют тромбоциты, что способствует тромбообразованию. У трети больных СКВ, у которых определяются антифосфолипидные антитела, развивается антифосфолипидный синдром. Лекарственный волчаночный синдром вызывают более 50 лекарственных средств, среди них - изониазид, прокаинамид, гидралазин. Лекарственный волчаночный синдром проявляется лихорадкой, миалгией, артралгией, артритом, серозитом, реже - анемией. Поражение почек наблюдается крайне редко. При лабораторных исследованиях отмечается повышение СОЭ и повышение уровня альфа-глобулинов, обнаруживаются антинуклеарные антитела. Последние могут проявляться при лечении изониазидом, прокаинамидом и гидралазином в отсутствие других признаков лекарственного волчаночного синдрома. Так, при применении прокаинамида антинуклеарные антитела проявляются у 75% больных, а лекарственный волчаночный синдром - менее чем у 20%. При этом синдроме наблюдаются антитела к ДНК (не к двухцепочечной, как при СКВ, а к одноцепочной), антитела к рибонуклеопротеиду и антитела к гистонам. Проявления лекарственного волчаночного синдрома обычно обратимы, их выраженность зависит от дозы и длительности приема препарата. Мужчины и женщины болеют с одинаковой частотой, среди белых лекарственный волчаночный синдром встречается чаще. Лечения обычно не требуется, достаточно лишь отмены препарата, вызвавшего заболевание. Иногда назначают аспирин или другие НПВС. Потребность в кортикостероидах возникает редко. На течение СКВ препараты, вызывающие лекарственный волчаночный синдром, не влияют. Лабораторные исследования Исследование аутоантител. Для подтверждения диагноза СКВ выявляют антинуклеарные антитела методом иммунофлюоресценции. Часто наблюдаются ложноположительные нетрепонемные реакции, при этом реакция иммобилизации трепонем, как правило, отрицательна. У 20% больных обнаруживают ревматоидный фактор. При иммунной гемолитической анемии с помощью прямой или непрямой пробы Кумбса можно выявить антитела к эритроцитам, при тромбоцитопении определяются антитела к тромбоцитам, при лимфопении - антитела к одной или нескольким субпопуляциям лимфоцитов. Антифосфолипидные антитела вызывают повышение АЧТВ и протромбинового времени и могут стать причиной тромбозов и самопроизвольных абортов. В сыворотке могут присутствовать и другие аутоантитела, например антитела к рибонуклеопротеиду, антитела к антигену Ro/SS-A, антитела к антигену La/SS-B и антитела к антигену Sm. Антитела к антигену Ro/SS-A обнаруживаются и при других заболеваниях, например синдроме Шегрена, фотодерматозах. Проникая через плаценту, эти антитела могут вызывать сыпь, характерную для красной волчанки, и атриовентрикулярную блокаду . При обострении СКВ повышается общий уровень иммуноглобулинов сыворотки, хотя иммунный ответ на вакцины нередко снижен. Для обострения СКВ характерно увеличение СОЭ. Обычно повышено содержание фибриногена, гамма-глобулинов и других фракций глобулинов. Возможно повышение уровня криоглобулинов и С-реактивного белка. При смешивании сыворотки больного с лейкоцитами здорового и ядрами разрушенных клеток образуются LE-клетки. Кроме того, у большинства больных СКВ LE-клетки выявляются в плевральном, перитонеальном и перикардиальном выпоте и СМЖ. Гемолитическая активность комплемента во время обострения СКВ обычно снижена, вне обострения - может быть нормальной. Поскольку комплемент может активироваться как по классическому, так и по альтернативному пути, возможно снижение уровня как С3 , так и С4 . Среди больных СКВ чаще, чем среди населения в целом, встречается наследственная недостаточность компонента комплемента С1 , наследственная недостаточность компонента комплемента С2 , наследственная недостаточность компонента комплемента С4 и наследственная недостаточность компонента комплемента С5 . Поражение почек приводит к повышению уровня и снижению клиренса креатинина. При исследовании мочи нередко проявляются протеинурия и гематурия, в осадке мочи - гиалиновые, зернистые и эритроцитарные цилиндры. Исследование СМЖ. У трети больных СКВ, сопровождающейся поражением ЦНС, выявляются плеоцитоз, снижение уровня глюкозы и повышение уровня белка в СМЖ. Иногда обнаруживаются антитела к нейронам, LE-клетки, олигоклональные иммуноглобулины и повышение уровня IgG. Лечение СКВ требует более энергичного медикаментозного лечения. При очаговом пролиферативном гломерулонефрите или диффузном пролиферативном гломерулонефрите, иммунной гемолитической анемии, остром гепатите, остром миокардите, легочном кровотечении назначают преднизон, 1 мг/кг/сут внутрь, или другой кортикостероид в эквивалентной дозе. Преднизон в этой дозе применяют в течение 6-12 нед, затем дозу снижают на 10% каждые 7-10 сут. При остром поражении внутренних органов проводят пульс-терапию кортикостероидами : метилпреднизолон, 1 г/сут в/в в течение 1-3 сут. При назначении кортикостероидов в таких дозах возможны электролитные нарушения, аритмии, психозы, эпилептические припадки, поэтому во время пульс-терапии необходимо тщательно наблюдать за больными. Азатиоприн, 1-2 мг/кг/сут внутрь, применяют при волчаночном гепатите, иногда этот препарат позволяет снизить дозу кортикостероидов. При поражении почек и других внутренних органов азатиоприн лишь незначительно повышает эффективность кортикостероидов. Циклофосфамид, 50-200 мг/сут внутрь или 750 мг/м2 в/в каждые 1-3 мес, эффективен при очаговом пролиферативном гломерулонефрите и диффузном пролиферативном гломерулонефрите. Среди побочных действий следует отметить панцитопению, алопецию и геморрагический цистит, при длительном применении циклофосфамид повышает риск злокачественных новообразований и риск бесплодия. Риск побочных действий циклофосфамида при в/в введении препарата ниже, чем при приеме внутрь.При угрожающих жизни осложнениях СКВ - ДВС-синдроме, тромботической тромбоцитопенической пурпуре, в остром поражении ЦНС - применяют кортикостероиды в/в, циклофосфамид или комбинации иммунодепрессантов, проводят плазмаферез. |