Автореферат_Бидненко. Автореферат дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата фармацевтичних наук Харків 2017
 Скачать 1.05 Mb.
|
|
МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ НАЦІОНАЛЬНИЙ ФАРМАЦЕВТИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ Бідненко Олександр сергійович УДК 615.453.6.015.4.07 Розробка і стандартизаціЯ таблеток «Ангіолін» 15.00.03 – стандартизація та організація виробництва лікарських засобів Автореферат дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата фармацевтичних наук Харків – 2017 Дисертацією є рукопис. Робота виконана на кафедрі фармацевтичної хімії Запорізького державного медичного університету Міністерства охорони здоров’я України Науковий керівник: доктор фармацевтичних наук, професор КУЧЕРЕНКО ЛЮДМИЛА ІВАНІВНА Запорізький державний медичний університет, завідувач кафедри фармацевтичної хімії Офіційні опоненти: доктор хімічних наук, професор ГРИЗОДУБ ОЛЕКСАНДР ІВАНОВИЧ головний науковий співробітник Відділу Державної Фармакопеї України, директор ДП «Український науковий фармакопейний центр якості лікарських засобів», м. Харків кандидат фармацевтичних наук НАЗАРОВА ОЛЕНА СЕРГІЇВНА ДП «Державний науковий центр лікарських засобів і медичної продукції», старший науковий співробітник, завідувач лабораторії аналізу, якості та стандартизації лікарських препаратів, м. Харків Захист відбудеться «29» вересня 2017р. о 1000 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 64.605.01 при Національному фармацевтичному університеті за адресою: 61002, м. Харків, вул. Пушкінська, 53. З дисертацією можна ознайомитися в бібліотеці Національного фармацевтичного університету (61168, м. Харків, вул. Валентинівська, 4). Автореферат розісланий « ___ » серпня 2017 р. В.о. ученого секретаря спеціалізованої вченої ради, професор О.А. Рубан ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ Обґрунтування вибору теми дослідження. Серцево-судинні захворювання та захворювання центральної нервової системи, на одному рівні з онкологічними захворюваннями і діабетом, міцно утримують першість серед найпоширеніших і небезпечних хвороб XX, а тепер вже і XXI століття. Найстрашніші епідемії чуми, віспи, тифу, які лютували в колишні часи пішли в минуле, але їх місце не залишилося порожнім. Новим часам відповідають і нові захворювання. XX століття медицина назве «епохою серцево-судинних захворювань та захворювань ЦНС», які є основними причинами смертності в усьому світі: ні з якоїсь іншої причини щорічно не вмирає стільки людей, скільки від цих захворювань. Майбутнє за препаратами, що мають не тільки нейропротективну дію, але й опосередкований позитивний вплив на ендотеліальну функцію. Великий практичний інтерес може представляти комплексне лікування ендотеліальної дисфункції при судинній патології головного мозку, коли реперфузійна, антитромботична і нейропротективна терапія буде поєднуватися із застосуванням інших препаратів - коректорів порушень функцій ендотелію. Важливим елементом вирішення даної комплексної проблеми є створення нових високоефективних і безпечних лікарських препаратів, застосування яких призводило б до зниження смертності, покращення якості та тривалості життя. Згідно Державної цільової програми «Розвиток імпортозамінних виробництв в Україні та заміщення імпортованих лікарських засобів вітчизняними, у тому числі біотехнологічними препаратами та вакцинами» на 2011-2021 роки, одним із першочергових завдань фармацевтичної галузі є розробка і впровадження у виробництво нових вітчизняних препаратів, що дозволить підвищити ефективність терапії серцево-судинних захворювань та захворювань центральної нервової системи і стане наступним кроком на шляху до вирішення проблеми імпортозаміщення. У зв'язку з вищевикладеним, своєчасним завданням медицини та фармації є розробка нових вітчизняних лікарських засобів з ендотеліопротективними властивостями з різними механізмами дії, спрямованими на поліпшення метаболізму, які нормалізують тіол-дисульфідну рівновагу, і є природними донорами оксиду азоту та активаторами ендотеліального ізоферменту NO-синтази, що містять у своїй структурі тіольні групи, а також афінно очищені антитіла до ендотеліальної NO-синтази при експериментальних моделях церебро-васкулярних патологій. На сьогодні фахівцями кафедри фармацевтичної хімії ЗДМУ сумісно з співробітниками НВО «Фарматрон» під керівництвом професора Мазура І.А. створено оригінальну сполуку під умовною назвою «Ангіолін», яка володіє кардіопротекторною та нейропротекторною дією з вираженим впливом на ендотелій судин. Тому своєчасним завданням сучасної медицини та фармації стало створення лікарського препарату до складу якого входить діюча речовина «Ангіолін». Враховуючи те, що «метаболітотропні кардіо- та нейропротектори» в більшості випадків потрібно застосовувати протягом довготривалого часу, а іноді на протязі усього життя, і виходячи з того, що велика кількість препаратів для лікування серцево-судинних захворювань застосовуються в медичній практиці у вигляді таблеток, актуальним завданням є створення таблеток на основі вітчизняної оригінальної субстанції «Ангіолін», яка володіє кардіопротекторною та нейропротекторною дією з вираженим впливом на ендотелій судин. Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами, грантами. Дисертаційна робота виконана згідно з планом науково-дослідної роботи кафедри фармацевтичної хімії Запорізького державного медичного університету «Цілеспрямований пошук біологічно активних речовин в ряду азагетероциклів і створення оригінальних лікарських засобів та фіксованих комбінацій лікарських препаратів» (номер державної реєстрації 0113U000802). Мета і завдання дослідження. Метою дисертаційної роботи є наукове обґрунтування створення нового таблетованого лікарського препарату «Ангіолін», розробка технології і методик контролю якості створених таблеток. Для досягнення поставленої мети необхідно було вирішити наступні завдання:
Об’єкт дослідження: розробка та стандартизація нового оригінального таблетованого лікарського препарату «Ангіолін». Предмет дослідження: фармако-технологічні дослідження з розробки оптимального складу таблеток на основі препарату «Ангіолін» та їх стандартизація; вивчення фармако-технологічних та фізико-хімічних властивостей розроблених таблеток; розробка технологічних схем отримання таблеток «Ангіолін»; розробка проекту МКЯ та специфікації на отримані таблетки; дослідження стабільності отриманих таблеток в процесі їх зберігання; фармакологічні дослідження специфічної активності таблеток «Ангіолін». Методи дослідження. З метою виконання поставлених задач у дисертаційній роботі використані органолептичні, фармако-технологічні (однорідність маси, стійкість до роздавлювання, стираність, розпадання), фізичні та фізико-хімічні (спектрофотометрія, тонкошарова хроматографія), біологічні та математичні (статистична обробка результатів) методи дослідження. Наукова новизна отриманих результатів. Вперше методом математичного планування експерименту науково обґрунтовано склад і технологію оригінального лікарського засобу «Ангіолін» в таблетках, який має кардіопротекторну та нейропротекторну дію. Для отриманого нового препарату - таблеток «Ангіолін» вперше розроблені методики стандартизації та проект методик контролю якості (МКЯ), визначені фармакологічні характеристики та безпечність отриманого лікарського препарату. Новизна досліджень захищена патентом на винахід 111462 України. Практичне значення отриманих результатів. Розроблений та стандартизований оригінальний лікарський засіб «Ангіолін» у вигляді таблеток. Отримані результати досліджень можуть бути застосовані при створенні та розробці нових комбінованих лікарських засобів у вигляді таблеток на основі діючої речовини «Ангіолін» з кардіопротекторною та нейропротекторною дією. Розроблено методику кількісного визначення субстанції ангіоліну спектрофотометричним методом, яку апробовано та впроваджено у систему якості на базі ДП «Завод хімічних реактивів» НТК «Інститут монокристалів» НАН України (акт апробації від 21.02.2017р.). Розроблено методику визначення супровідних домішок в субстанції ангіоліну методом тонкошарової хроматографії, яку апробовано та впроваджено у систему якості на базі ДП «Завод хімічних реактивів» НТК «Інститут монокристалів» НАН України (акт апробації від 21.02.2017р.). Розроблено методику отримання таблеток методом вологої грануляції, яку апробовано на базі ДП «Державного наукового центру лікарських засобів і медичної продукції» (ДП «ДНЦЛЗ») (акт апробації від 02.03.2017р.). Розроблені методики стандартизації таблеток «Ангіолін» покладені в основу проекту документа «Методи контролю якості на лікарській засіб». Результати наукових досліджень впровадженні в науково-педагогічні процеси кафедри фармацевтичної хімії, фармакогнозії та хімії Київського медичного університету (акт впровадження від 22.02.2017 р.), кафедри фармацевтичної хімії Одеського національного медичного університету (акт впровадження від 10.01.2017 р.), кафедри фармацевтичної технології і біофармації Національної медичної академії післядипломної освіти ім. П. Л. Шупика МОЗ України (акт впровадження від 13.02.2017 р.), кафедри контролю якості і стандартизації лікарських засобів Національної медичної академії післядипломної освіти ім. П. Л. Шупика МОЗ України (акт впровадження від 10.02.2017 р.), кафедри управління та економіки фармації з технологією ліків Тернопільського державного медичного університету ім. І. Я. Горбачевського (акт впровадження від 10.01.2017 р.). Особистий внесок здобувача. Разом з науковим керівником було визначено мету та основні задачі досліджень, розроблено методичні підходи, на основі яких обрано методи виконання практичної частини дисертаційної роботи. Автором особисто проаналізовано й узагальнено дані наукової літератури щодо лікування артеріальної гіпертонії та ішемічної хвороби серця. Проведено експериментальні дослідження з вивчення фізико-хімічних, технологічних та фармакологічних властивостей діючої речовини. Здобувачем розроблено склад і технологію таблеток «Ангіолін» методом вологої грануляції. Розроблені методики якісного та кількісного аналізу ангіоліну в отриманих таблетках спектрофотометричним методом. Розроблено методику визначення супровідних домішок в таблетках методом тонкошарової хроматографії та проведено статистичну обробку результатів дослідження. Персональний внесок в усіх опублікованих працях зі співавторами (І. А. Мазур, Л. І. Кучеренко, І. Ф. Бєленічев, О. О. Портна, З. Б. Моряк, І. В. Павлюк, Г. І. Ткаченко, Л. В. Вронська, С. М. Гуреєва, О. В. Тригубчак, М. Б. Демчук, М. Б. Чубка, О. А. Нагорна, Н. В. Бухтіярова, М. О. Авраменко, О. К. Ярош, И. С. Чекман) наведено за текстом дисертації, також в авторефераті у списку фахових публікацій. Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертаційної роботи викладені та обговорені на: III Всеукраїнська науково - практична конференція молодих вчених та студентів «Теоретичні та практичні підходи до вирішення сучасних питань фармацевтичної та медичної науки» (Луганськ, 18 квітня 2013 р.); науково-практична конференція «Сучасні аспекти медицини і фармації – 2013» (Запоріжжя, 16-17 травня 2013 р.); XXII Naukowym Zjeździe Polskiego Towarzystwa Farmaceutycznego 2013 (Белосток, Польща 18 – 21 вересня 2013р.); V Международная научно-практическая конференция молодых ученых "Science4health 2013" (Москва, 29 жовтня – 2 листопада 2013 р.); I научно-практическая конференция молодых ученых «Проблемы разработки новых лекарственных средств» (Москва, 3-5 червня 2013 р.); XXI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 7–11 квітня 2014 р.); 74 Всеукраїнська науково-практична конференція молодих вчених та студентів «Сучасні аспекти медицини і фармації – 2014» (Запоріжжя, 15-16 травня 2014 р.); ІІІ Регіональна науково-практична конференція «Актуальні проблеми та перспективи розвитку медичних, фармацевтичних та природничих наук» (Запоріжжя, 27 листопада 2014 р.); всеукраїнська науково-практична конференція молодих вчених та студентів з міжнародною участю «Сучасні аспекти медицини і фармації-2015» (Запоріжжя, 14-15 травня 2015 р.); ІІ Міжнародна науково-практична Інтернет-конференція «Технологічні та біофармацевтичні аспекти створення лікарських препаратів різної направленості» (Харків, 12-13 листопада 2015 р.); Буковинський міжнародний медичний конгрес (Чернівці, 6 – 8 квітня 2016 р.); Всеукраїнська науково-практична конференція молодих вчених та студентів з міжнародною участю «Сучасні аспекти медицини і фармації-2016» (Запоріжжя, 12 – 13 травня 2016 р.); Ліки - людині. XXXІІІ Всеукраїнська науково-практична конференція за участю міжнародних спеціалістів (Харків, 08 квітня 2016р.); Всеукраїнська науково-практична конференція з міжнародною участю «Фундаментальні та клінічні аспекти фармакології», (Запоріжжя, 24–25 листопада 2016 р.); VIII Національний з’їзд фармацевтів України «Фармація XXI століття: тенденції та перспективи» (Харків, 13-16 вересня 2016 р.) Апробацію роботи проведено на спільному засіданні кафедр аналітичної хімії; технології ліків; токсикологічної і неорганічної хімії; органічної і біоорганічної хімії; фармацевтичної хімії; фармакогнозії, фармакології та ботаніки; фізколоїдної хімії; медичної та фармацевтичної інформатики і новітніх технологій; управління і економіки фармації, медичного та фармацевтичного правознавства; клінічної фармації, фармакотерапії та УЕФ ФПО Запорізького державного медичного університету від 15 березня 2017 року. Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 31 наукова праця, зокрема 10 статей (з них 7 статей у наукових фахових виданнях України та 2 статті у зарубіжних виданнях, всі 10 статей опубліковані у виданнях, які включені до міжнародних наукометричних баз), 1 патент України на винахід, 20 тез доповідей. Обсяг і структура дисертації. Дисертаційна робота викладена на 247 сторінках друкованого тексту, складається зі вступу, огляду літератури, 4 розділів експериментальної частини, загальних висновків, 14 додатків і списку використаних джерел. Обсяг основного тексту – 166 сторінки. Робота ілюстрована 34 таблицями та 57 рисунками. Список використаних джерел містить 269 найменування, з них 155 кирилицею та 114 латиною. ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ Аналіз медичного застосування лікарських препаратів кардіопротекторної і нейропротекторної дії. Стан сучасного фармацевтичного ринку (огляд літератури) Проаналізовано дані наукової літератури щодо поширення захворюваності населення України серед ішемічної хвороби серця та інсультів, перспектив створення нових метаболітотропних кардіопротекторих та нейропротекторих препаратів. Проведено аналіз стану сучасного фармацевтичного ринку. Обґрунтовано актуальність та перспективи створення і стандартизації оригінального таблетованого препарату «Ангіолін» з кардіопротекторною та нейропротекторною дією. Характеристика матеріалів та методів дослідження Представлено характеристику об’єктів і методів дослідження, наведено матеріали та обладнання, які були використанні при виконанні експериментальної частини дисертаційної роботи. Вибір раціональних допоміжних речовин з метою створення таблеток «Ангіолін» методом вологої грануляції  Розділ 3 присвячений розробці оптимального складу і технології таблеток «Ангіолін». В ході опрацювання літературних джерел встановлено, що метаболітотропні кардіопротектори в більшості випадків потрібно застосовувати протягом довготривалого часу, а іноді й усього життя, тому для досліджуваного препарату обрано лікарську форму у вигляді таблеток. Рис. 1. Мікроскопія субстанції ангіоліну Систематичні доклінічні дослідження ангіоліну як метаболітотропного кардіопротек-торного препарату дало можливість встановити ЕД50 на тваринах і спрогнозувати доцільність його прийому людиною в дозі 200 мг на прийом. Беручи до уваги результати фармакологічних досліджень, стало доцільним розробити технологію таблеток «Ангіолін» із вмістом діючої речовини 200 мг. По-перше, були проведені морфометричні дослідження субстанції ангіоліну та встановлено розміри часток порошку в діапазоні від 42,8 мкм до 96,4 мкм, середнє значення розміру часток складає 63,2 мкм (рис. 1). Дослідження фармако-технологічних властивостей порошку «Ангіолін» показало, що досягти необхідних показників, при яких забезпечується пряме пресування таблеток з вмістом 0,200 г АФІ дуже складно. Навіть додаванням значної кількості ДР, за допомогою яких отримують таблетки прямим пресуванням, не вдалося досягти позитивного результату. Тому був запропонований метод вологої грануляції. В подальшому проведені дослідження з вибору раціональних ДР з метою отримання таблеток «Ангіолін» вологою грануляцією. Були досліджені чотири групи ДР які володіють різними фізичними та технологічними властивостями. Досліджували 16 допоміжних речовин, більшість з яких з’явились на фармацевтичному ринку в останні роки і використовуються при створенні таблетованих препаратів. А саме: наповнювачі на основі цукрів: a1 – цукор пудра, a2 – лактоза гранулак 100, a3 – лудіфлеш, a4 – сорбіт; наповнювачі на основі мікрокристалічної целюлози і солі кальцію: b1 – МКЦ 101, b2 – МКЦ бурст, b3 – МКЦ 102, b4 – кальцій дигідрофосфат безводний; зв᾽язуючі розчини: c1 – 3% крохмальний клейстер, c2 – 3% р-н метилцеллюлози 15, c3 – 3% р-н ГПМЦ 50, c4 – 5 % р-н колідону 90 Ф; ковзні речовини - d1 – тальк, d2 – неуселін УС 2, d3 – просолв 90, d4 – МКЦ 200. При складанні рецептури таблеток виходили із наступних співвідношень (на 1 таблетку): ангіоліну - 0,200 г (62,5%), наповнювачі на основі цукрів – 0,032 г (10%), наповнювачі на основі МКЦ та кальцію дигідрофосфату безводного – 0,006 г (18,75 %), зв᾽язуючого розчину – скільки потрібно до отримання пластичної маси. При вивченні чотирьох якісних факторів використовували один із планів дисперсійного аналізу – чотирьохфакторний експеримент на основі греко-латинського квадрату. Досліди реалізовані у двох повторностях, що дозволили зменшити помилку експерименту. Матриця планування експерименту та результати дослідження порошкових мас та таблеток «Ангіолін» наведені в табл. 1, де: у1 і y'1 – однорідність маси таблеток першої і другої серії дослідів відповідно, ±%; у2 і y'2 – процес пресування таблеток першої і другої серії дослідів відповідно, бали у3 і y'3 – зовнішній вигляд таблеток першої і другої серії дослідів відповідно, бали; у4 і y'4 – стиранність таблеток першої і другої серії дослідів відповідно, %; у5 і y'5 – міцність таблеток першої і другої серії дослідів відповідно першої серії дослідів, Н; у6 і y'6 – час розпадання таблеток першої і другої серії дослідів відповідно, хв.; у7 і y'7 – кількісний вміст діючої речовини після виготовлення таблеток першої і другої серії дослідів відповідно, %; у8 і y'8 – кількісний вміст діючої речовини через 6 міс. зберігання таблеток першої і другої серії дослідів відповідно, %; D і D' – функція бажаності першої і другої серії дослідів відповідно. За результатами експериментальних досліджень проведено дисперсійний аналіз.  Після проведених фармако-технологічних досліджень та беручи до уваги результати дослідження якісного та кількісного співвідношення допоміжних речовин запропоновано оптимальний склад таблетки (табл. 2). Таблиця 2 |