Результати аналізу модельних сумішей та їх статистична обробка
№ модельного розчину
|
Наважки ангіоліну, г (mst = 0,0825)
|
Введено в% до конц. розчину порівняння – Хi, факт. %
|
Середні показники абсорбції ( = 0,485)
|
Знайдено в% до концентрації розчину порівняння – Yi%
|
Знайдено в% до введення Zi = 100 × (Yi/Xi)%
|
|
0,0530
|
62,24
|
0,316
|
65,15
|
101,41
|
|
0,0601
|
72,84
|
0,351
|
72,37
|
99,35
|
|
0,0655
|
79,39
|
0,383
|
78,96
|
99,45
|
|
0,0719
|
87,15
|
0,425
|
87,62
|
100,53
|
|
0,0780
|
94,54
|
0,456
|
94,02
|
99,44
|
|
0,0844
|
102,30
|
0,498
|
102,68
|
100,37
|
|
0,0938
|
113,69
|
0,554
|
114,22
|
100,47
|
|
0,1007
|
122,06
|
0,597
|
123,09
|
100,84
|
|
0,1107
|
134,06
|
0,654
|
134,84
|
100,58
|
Середнє,  %
|
100,27
|
Відносне стандартне відхилення, sz%
|
0,71
|
Відносний довірчий інтервал =
|
1,32
|
Критичне значення для збіжності результатів ∆%≤
|
1,6
|
Систематична похибка
|
0,27
|
Критерій незначимості систематичної похибки
δ≤∆/3=1,32/3=0,44;
|
Виконується
|
Загальний висновок про методику:
|
Коректна
| Діапазоном застосування аналітичної методики є інтервал між мінімальною та максимальною концентраціями досліджуваної речовини, для якого показано, що методика має потрібну лінійність, правильність та прецизійність. За результатами проведених досліджень, діапазони застосування для розроблених методик знаходяться у межах робочих інтервалів для методик кількісного визначення згідно вимог ДФУ (80 – 130%).
Оцінку робасності проводили на стадії розробки методик шляхом визначення факторів, що впливають на величину абсорбції. Вплив цих факторів було враховано при виборі оптимальних умов визначення.
Також було проведено дослідження стабільності створених таблеток «Ангіолін» для визначення терміну придатності та умов зберігання. Для встановлення терміну придатності спостерігали за випробуваними зразками таблеток 27 місяців в сухому захищеному від світла місці при температурі не вище 25°С. Оцінку якості таблеток, що зберігалися у вищевказаних умовах, проводили згідно настанови 42-3.3:2004 «Настанова з якості. Лікарські засоби. Випробування стабільності», де вказані рекомендації стосовно вивчення стабільності препаратів. Отримані результати довели стабільність таблеток і було визначено термін придатності 2 роки в сухому, захищеному від світла місці, при температурі не вище 25°С.
Розроблено методику кількісного визначення субстанції ангіоліну спектрофотометричним методом, яку апробовано та впроваджено у систему якості на базі ДП «Завод хімічних реактивів» НТК «Інститут монокристалів» НАН України. Розроблено методику визначення супровідних домішок в субстанції ангіоліну методом тонкошарової хроматографії, яку апробовано та впроваджено у систему якості на базі ДП «Завод хімічних реактивів» НТК «Інститут монокристалів» НАН України.
Визначення фармакологічної активності таблеток «Ангіолін»
Розділ 5 присвячений дослідженням фармакологічної активності та токсичності таблеток «Ангіолін», які проводили на базі НМЛЦ (керівник, професор Абрамов А. В.), а також на кафедрі фармакології та медичної рецептури ЗДМУ (завідувач кафедри, професор Бєленічев І. Ф.). На підставі комплексу біологічних досліджень визначено фармакологічні характеристики отриманого лікарського препарату: фармакологічними дослідженнями встановлено, що ЛД50 таблеток «Ангіолін» становить 19000 ± 278 мг/кг і це дало змогу віднести препарат до V класу токсичності; в результаті проведених досліджень виявлено нейропротективну дію таблеток «Ангіолін» на моделі хронічної церебральної ішемії спрямовану на нормалізацію тіол-дисульфідної системи головного мозку, підвищення експресії HSP70 і збереженню ультраструктури мітохондрій; курсове введення таблеток «Ангіолін» протягом 18 діб після оклюзії обох сонних артерій призводило до покращення ультраструктури нейронів СА1 - зони гіпокампу.
ЗАГАЛЬНІ ВИСНОВКИ
Вперше в результаті проведених досліджень створений новий оригінальний таблетований лікарський засіб «Ангіолін» з ендотеліо- та нейропротекторною діями, розроблено його склад, технологію та методи стандартизації, визначені його фармакологічні характеристики.
Проаналізовано дані наукової літератури щодо поширення захворюваності населення України захворювань серцево-судинної системи, перспектив створення нових метаболітотропних ендотеліо- та нейропротекторів, методичних підходів до створення таблетованих лікарських форм, що підтвердило актуальність створення таблетованого лікарського засобу «Ангіолін» з ендотеліопротекторною та нейропротекторною діями.
В ході експериментальних досліджень розроблено склад таблетованої лікарської форми на основі діючої речовини «Ангіолін»:
проведені морфометричні дослідження порошку ангіоліну, спираючись на фізико-хімічні властивості діючої речовини запропоновано отримувати таблетки методом вологої грануляції;
здійснено вибір раціональних допоміжних речовин, які забезпечують відповідність таблеток всім фармако-технологічним вимогам, вказаним в ДФУ;
запропоновано оптимальний склад таблеток «Ангіолін»;
науково обґрунтовано технологію виготовлення таблеток «Ангіолін» методом вологої грануляції;
розроблено технологічну схему виробництва таблеток «Ангіолін» відповідним методом, яка була апробована і впровадженна в діяльність науково дослідної лабораторії на базі, яку апробовано на базі ДП «Державного наукового центру лікарських засобів і медичної продукції»
Розроблені методики стандартизації таблеток «Ангіолін»:
раціональні методики стандартизації субстанції, таблеткової маси, таблеток;
методика кількісного визначення таблеток «Ангіолін» методом спектрофотометричного визначення абсорбційної спектрофотометрії в УФ області була валідована та перевірена за такими характеристиками як специфічність, лінійність, діапазон застосування, точність, правильність та робасність;
розроблено специфікацію та проект МКЯ на таблетки «Ангіолін»;
вивчено стабільність таблеток «Ангіолін» у процесі зберігання та визначено термін та умови їх зберігання – 2 роки в сухому, захищеному від світла місці, при температурі не вище 25оС.
На підставі комплексу доклінічних досліджень визначено фармакологічні характеристики отриманого лікарського препарату:
токсикологічними дослідженнями встановлено, що ЛД50 таблеток «Ангіолін» становить 19000 ± 278 мг / кг і це дало змогу віднести препарат до V класу токсичності..
в результаті проведених досліджень виявлено нейропротективну дію таблеток «Ангіоілін» на моделі хронічної церебральної ішемії спрямовану на нормалізацію тиол-дисульфідної системи головного мозку, підвищення експресії HSP70 і збереженню ультраструктури мітохондрій.
курсове введення таблеток «Ангіолін» протягом 18 діб після моделювання хронічного порушення мозкового кровообігу призводило до покращення ультраструктури нейронів СА1 - зони гіпокампу.
нейропротективні, антиоксидантні і мітопротектівние ефекти Ангіоліна, статично достовірно перевищували аналогічні Мілдронату.
Список опублікованих праць за темою дисертації
Статті
Selection of disintegrants for wet granulation method of "Angiolin" tablets / I. A. Mazur, L. I. Kucherenko, O. S. Bidnenko, Ye. A. Portnaya// Запорoж. мед. журн. – 2016. – № 5. – C. 97. (Особистий внесок: виконання частини експериментальних досліджень, узагальнення результатів, підготовка статті до публікації).
Бидненко А. С. Ангиолин - новый представитель метаболитотропных препаратов с выраженным влиянием на эндотелий сосудов головного мозга и сердца / Бидненко А. С. Кучеренко Л. И., Беленичев И. Ф. // Интер - медикал. – 2015. – № 4. – С. 11–14. (Особистий внесок: виконання експериментальних досліджень, узагальнення результатів, підготовка до публікації).
Вибір раціональних допоміжних речовин з метою створення таблеток «Ангіолін» методом вологої грануляції / Кучеренко Л. І., Мазур І. А., Бідненко О.С., Моряк З. Б.// Фармац. часопис. – 2016. – № 2. – С. 16–22. (Особистий внесок: виконання частини експериментальних досліджень, узагальнення результатів, підготовка статті до публікації).
Щодо стандартизації таблеткової маси L-лізиній 3-метил-1,2,4-триазоліл-5-тіоацетат / Кучеренко Л. І., Мазур І. А., Бідненко О. С., Ткаченко Г. І.// Актуальні питання фармац. і мед. науки та практики. – 2016. – № 1. – С. 35–39. (Особистий внесок: виконання частини експериментальних досліджень, узагальнення результатів, підготовка статті до публікації).
Щодо стандартизації таблеток L-лізиній 3-метил-1,2,4-триазоліл-5-тіоацетат / Кучеренко Л. І., Мазур І. А., Бідненко О. С., Ткаченко Г. І.// Актуальні питання фармац. і мед. науки та практики. – 2016. – № 2. – С. 38–42. (Особистий внесок: виконання експериментальних досліджень, узагальнення результатів, підготовка статті до публікації).
Параметри фармакокінетики таблеток «Ангіолін» у крові щурів після перорального введення / Ярош О. К., Нагорна О. О., Кучеренко Л. І., Бідненко О. С. // Фармакологія та лікарська токсикологія. – 2014. – № 2 (38). – С. 64–69. (Особистий внесок: аналіз та узагальнення експерементальних результатів, підготовка статті до друку).
Підбір кількісного складу допоміжних речовин при створенні таблеток «Ангіолін» / Кучеренко Л. І., Мазур І. А., Бідненко О. С., Ткаченко Г. І.// Фармац. часопис. – 2016. – № 4. – С. 12–15. (Особистий внесок: виконання експериментальних досліджень, узагальнення результатів, підготовка статті до публікації).
Regarding L-lysine- 3-methyl- 1,2,4- triazole 5 thioacetate standartization/ I. A. Mazur, L. I. Kucherenko, O. S. Bidnenko, G. I. Tkachenko // Фармац. часопис. – 2017. – № 1. – С. 22-25. (Особистий внесок: виконання частини експериментальних досліджень, узагальнення результатів, підготовка статті до публікації).
Functional nitric oxide conjugate systems state/restored heart thiols of rats in modeling isadrine-pituitrin’s myocardial infarction using metabolite-tropic cardioprotector “Angiolin”/ I. F. Belenichev, L. I. Kucherenko, E. A. Nagornaya [et al.] // Int. J. Basic Clin. Pharmacol. – 2015. – № 2. – P.15. (Особистий внесок: аналіз та узагальнення експерементальних результатів, підготовка статті до друку).
The Molecular and Ultrastructural Aspects of the Formation of Mitochondrial Dysfunction in the Modeling of Chronic Cerebral Ischemia: The Mitoprotective Effects of Angiolin / I. F. Belenichev, I. A. Mazur, L. I. Kucherenko, E. A. Nagornaya, S. V. Gorbacheva, A. S. Bidnenko // Neurochem. J. – 2016. – № 2. – P. 131–136. (Особистий внесок: аналіз та узагальнення експерементальних результатів, підготовка статті до друку).
Патенти
Патент на винахід 111462 Україна. МПК А61К 31/4196 (2006.01), А61Р 25/28 (2006.01), А61Р 25/32 (2006.01). Застосування (S)-2,6-діаміногексанової кислоти 3-метил-1,2,4-триазоліл-5-тіоацетату як активної основи лікарських засобів для профілактики та лікування порушень життєзабезпечуючих функцій ЦНС при важких формах гострого отруєння етанолом / Бідненко О.С., Кучеренко Л.І., Бєленичева І.Ф., Павлюк І.В.; заявник і патентовласник ТОВ НВО «Фарматрон».-№ а201600367. Заяв. 16.01.2016, опубл. 25.04.2016. (Особистий внесок: участь у патентному пошуку, плануванні експерименту, участь в експерименті, підготовці формули винаходу та опису до патенту, оформленні патенту).
Тези
Bidnenko O. On the issue of development of medicines in series of 1,2,4-triazole derivaties / Bidnenko O., Belenicheva O. // XXII Naukowym Zjeździe Polskiego Towarzystwa Farmaceutycznego 2013, 18-21 вер. 2013 р. – Белосток, 2013. – C. 103.
Bidnenko O. S. On the question of drugs development in the range of 1,2,4-triazole derivatives / Bidnenko O., Belenicheva O. // V Междунар. науч.-практ. конф. молодых учених "Science4health 2013", 29 окт.-2 нояб. 2013 г. – М., 2013. – C. 8.
HSP70 - зависимые молекулярные механизмы метаболитотропной кардиопротекции в условиях хронической алкогольной интоксикации / Бідненко О. С., Стеблюк В. С., Смирнова Д. Д., Дюкарь О. П. // Зб. матеріалів всеукр. наук.-практ. конф. «Здобутки теоретичної медицини - в практику охорони здоров’я - 2016», 24-25 бер. 2016 р. – Запоріжжя, 2016. – C. 76–78.
Бидненко А. С. Усовершенствование технологии производства 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоуксусной кислоты / Бидненко А. С. // Матеріали Всеукр. наук.-практ. конф. молодих вчених та студентів з міжнар. участю «Сучасні аспекти медицини та фармації - 2013», присвяч. Дню науки, 16-17 трав. 2013 р. – Запоріжжя, 2013. – С. 209.
Бидненко А. С. Создание метаболитотропных энодотелиопротекторов - фокус на «Ангиолин» / Бидненко А. С., Павлюк И. В. // Материалы I науч.-практ. конф. молодых ученых «Проблемы разработки новых лекарственных средств», 3-5 июн. 2013 г. – М., 2013. – С. 13.
Бідненко О. С. Ангіолін - новий представник метаболітотропних препаратів з вираженим впливом на ендотелій судин головного мозку та серця / Бідненко О. С. // Буковинський міжнар. мед. конгрес : зб. тез., квітень 2016 р. – Чернівці, 2016. – С. 580.
Бідненко О. С. Вибір раціональних допоміжних речовин з метою створення таблеток «Ангіолін» методом вологої грануляції / Бідненко О. С., Кучеренко Л. І. // VIII Нац. з’їзд фармацевтів України «Фармація XXI століття: тенденції та перспективи», 13-16 вер. 2016 р. – Х., 2016. – С. 323.
Бідненко О. С. Вибір раціональних допоміжних речовин з метою створення таблеток «Ангіолін» методом вологої грануляції. / Бідненко О. С., Кучеренко Л. І., Ткаченко Г. І. // Матеріали VI наук.-практ. конф. з міжнар. участю, 10-11 листоп. 2016 р. – Тернопіль, 2016. – С. 89.
Бідненко О. С. Маркетингові дослідження національного ринку лікарських засобів кардіологічної дії / Бідненко О. С., Зарічна Т. П. // Зб. матеріалів наук.-практ. конф. «Здобутки та перспективи управління фармацевтичною системою», 25-26 вер. 2014 р. – Львів, 2014. – С. 49–50.
Бидненко А. С. Обоснование выбора лекарственной формы «Ангиолина» / Бидненко А. С. // Зб. матеріалів наук.-практ. конф. «Актуальні проблеми та перспективи розвитку медичних, фармацевтичних та природничих наук», 29 листоп. 2014 р. – Запоріжжя, 2014. – С. 83.
Бідненко О. С. Розробка методів стандартизації таблеткової маси L-лізиній 3-метил-1,2,4-триазоліл-5-тіоацетату / Бідненко О. С., Гулевська О. О. // Сучасні аспекти медицини і фармації - 2016 : тези доп. Всеукр. наук.- практ. конф. молодих вчених та студентів з міжнар. участю – Запоріжжя, 2016. – С. 222.
Бидненко А. С. Создание нового метода получения лекарственного препарата / Бидненко А. С. // Буковинський міжнар. мед. конгрес : зб. тез, 2-4 квіт. 2014 р. – Чернівці, 2014. – С. 326.
Бідненко О. С. Стратегія створення фіксованих комбінацій з тіотриазоліном / Бідненко О. С., Кучеренко Л. І. // Матеріали III всеукр. наук.- практ. конф. молодих вчених та студентів «Теоретичні та практичні підходи до вирішення сучасних питань фармацевтичної та медичної науки», 18 квіт. 2013 р. – Луганськ, 2013. – С. 146.
Бидненко А. С. Усовершенствование технологии производства 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоуксусной кислоты / Бидненко А. С. // Актуальні питання фармац. і мед. науки та практики. – 2013. – № 2. – С. 195
Бідненко О. С. Фармакокінетичні параметри ін’єкційної форми нового метаболітотропного препарату «Ангіолін» / Бідненко О. С., Кучеренко Л. І. // Ліки - людині : матеріали XXXІІІ Всеукр. наук.-практ. конф. за участю між нар. спеціалістів, 08 квіт. 2016 р. – Х., 2016. – С. 106–108.
Бідненко О. С. Фармакокінетичні параметри ін’єкційної форми нового метаболітотропного препарату «Ангіолін» / Бідненко О. С., Кучеренко Л. І., Белєнічев І. Ф. // Всеукр. наук.-практ. конф. з міжнар. участю «Фундаментальні та клінічні аспекти фармакології», 24-25 листоп. 2016 р. – Запоріжя, 2016. – С. 23–25
Бідненко О. С. Щодо розробки технології отримання (S) - 2,6-діаміногексанової кислоти / Бідненко О. С., Окатенко І. О. // Сучасні аспекти медицини і фармації - 2016 : тези доп. Всеукр. наук.- практ. конф. молодих вчених та студентів з міжнар. участю - 2016. – Запоріжжя, 2016. – С. 241.
Бідненко О. С. Щодо технології виробництва субстанції «Ангіолін» / Бідненко О. С. // Матеріали Всеукр. наук.-практ. конф. молодих вчених та студентів з міжнар. участю «Сучасні аспекти медицини та фармації – 2015», присвяч. Дню науки, 14-15 трав. 2015 р. – Запоріжжя, 2015. – С.143.
Бідненко О. С. Щодо технології виробництва субстанції «Лізиній» / Бідненко О. С. // Матеріали Всеукр. наук-практ. конф. молодих вчених та студентів з міжнар. участю «Сучасні аспекти медицини та фармації – 2014», присвяч. Дню науки, 15-16 трав. 2014 р. – Запоріжжя, 2014. – С. 163.
Про розвиток методології наукових досліджень при створенні лікарських препаратів / Бідненко О. С., Грошовий Т. А., Вронська Л. В. [та ін.] // VIII Нац. з’їзд фармацевтів України «Фармація XXI століття: тенденції та перспективи», 13-16 вер. 2016 р. – Х., 2016. – С. 337.
|
Скачать 1.05 Mb.