Главная страница
Навигация по странице:

  • Общая характеристика белков теплового шока

  • Основные семейства белков теплового шока и их роль в иммуномодуляции

  • 1.2. Белки теплового шока как «шаперокины»

  • Функции белков теплового шока

  • Иммуногенность белков теплового шока

  • Применение белков теплового шока в онкогематологии

    		•

    Реферат по МОПП. Белки теплового шока


    Скачать 36.09 Kb.
    НазваниеБелки теплового шока
    Дата17.01.2023
    Размер36.09 Kb.
    Формат файлаdocx
    Имя файлаРеферат по МОПП.docx
    ТипРеферат
    #890235

    ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ

    ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ОБРАЗОВАНИЯ

    «НАЦИОНАЛЬНЫЙ ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ

    МОРДОВСКТЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ

    ИМ. Н.П. ОГАРЁВА»


    Факультет биотехнологии и биологии

    Кафедра биотехнологии, биохимии и биоинженерии


    Реферат

    по дисциплине: Молекулярные основы патологических процессов в клетке
    Тема: «Белки теплового шока».

    Автор реферата _________ ________ Дорожкина А.В.

    (подпись) (дата) (ФИО)

    Направление подготовки 06.03.01 Биология
    К.м.н., доцент _________ ________ Ревина Э.С.

    (подпись) (дата) (ФИО)


    Саранск

    2022

    СОДЕРЖАНИЕ


    ВВЕДЕНИЕ 3

    1. Общая характеристика белков теплового шока 5

      1. Основные семейства белков теплового шока и их роль в иммуномодуляции 7

    1.2. Белки теплового шока как «шаперокины» 7

    1. Функции белков теплового шока 8

    2. Иммуногенность белков теплового шока 9

    3. Применение белков теплового шока в онкогематологии 12

    1.2. Белки теплового шока как «шаперокины» 7


    ВВЕДЕНИЕ

    Белки теплового шока (Hsp) составляют часть системы молекулярного шаперона (укладки белков) клетки. Hsps распространены повсеместно и встречаются во всех клеточных организмах, и они демонстрируют высокий уровень консервативности у разных видов. Некоторые, но не все Hsps индуцируются стрессом. БТШ участвуют в нескольких процессах, в том числе в фолдинге белков, переносе белков и сборке/разборке белковых комплексов. Таким образом, Hsps играют центральную роль в протеостазе. В то время как некоторые Hsps облегчают сворачивание вновь образованных белков, другие особенно индуцируются во время физиологического стресса, чтобы справиться с дополнительным бременем неправильного фолдинга белков, вызванного стрессом. Кроме того, Hsps также участвуют в определении судьбы белков с неправильной укладкой путем их рефолдинга или направления их на путь протеолиза убиквитина для деградации.

    В целом, большинство Hsps экспрессируются внутриклеточно. Однако некоторые БТШ экструдируются на поверхность клетки, в частности, в ответ на физиологический стресс. Кроме того, в кровеносной системе хозяина обнаружены некоторые БТШ паразитарного происхождения и антитела, распознающие их. Таким образом, Hsps хозяина и паразита, которые попадают в систему кровообращения хозяина, в конечном итоге взаимодействуют с иммунными клетками, модулируя функцию последних. Учитывая их высокую консервативность, Hsps участвуют не только в иммуномодуляции хозяина, но и играют роль в развитии аутоиммунных состояний. Кроме того, некоторые Hsps участвуют в процессинге и презентации антигена. Таким образом, Hsps считаются подрабатывающими молекулами в свете их второстепенных ролей, выходящих за рамки их основных функций в качестве молекулярных шаперонов. В свете растущего внимания к ним как к иммуномодуляторам Hsps вызывают различные патологии. В этом обзоре делается попытка осветить недавние работы, посвященные роли БТШ в иммуномодуляции. Кроме того, мы обсудим различные механизмы, с помощью которых они берут на себя эту роль. Кроме того, роль этих белков в иммуномодуляции была окутана противоречиями из-за расходящихся данных, полученных для некоторых Hsps в отношении их роли в иммуномодуляции. Противоречивые взгляды в значительной степени возникли из-за использования рекомбинантных препаратов Hsps, полученных в E. coli.которые, как правило, изначально загрязнены липополисахаридами (ЛПС), что сбивает с толку последующие исследования иммуномодуляции. Таким образом, частично этот обзор направлен на согласование результатов различных противоречивых отчетов об иммуномодулирующей роли некоторых БТШ, которые могут быть связаны с техническими особенностями, связанными с различными экспериментальными планами.



    1. Общая характеристика белков теплового шока

    В последние годы особое внимание исследователей привлекают к себе так называемые белки теплового шока — HSP (Heat shock proteins), резко возрастает при повышении температуры. Но синтез HSP отмечается не только при воздействии высоких температур, но и под влиянием токсических продуктов, аноксии, гипоксии, ишемии, химотерапевтических агентов, канцерогенов и даже при дифференциации и развитии клеток и тканей. Интенсивный синтез HSP проявляется при инфекционных заболеваниях, воспалении, лихорадке, ультрафиолетовом облучении, воздействии электромагнитных полей, солей тяжелых металлов, алкалозе и ацидозе, действии липополисахарида, ишемии, гипоксии, атаке цитокинами, токсинами животного и растительного происхождения. Вот почему эти протеины носят второе название — стресс-белки. Локализуются HSP как внутриклеточно, так и непосредственно на мембране клетки. Все HSP, по общепринятой классификации, в соответствии с их молекулярной массой, выраженной в килодальтонах, распределены на шесть семейств. При этом белки теплового шока, имеющие молекулярную массу до 40 кДа, объединены в так называемые малые HSP-белки (small HSP, sHSP). Остальные HSP-протеины представлены семействами HSP70, HSP80, HSP90, HSP100, HSP110 кДа и выше. Но особое внимание исследователей из-за более высокой насыщенности тканей организма в состоянии стресса привлекают HSP с молекулярной массой 70 кДа. Эти белки в настоящее время наиболее хорошо изучены и установлена их роль в деятельности органов и тканей. Оказалось, что HSP70 является ведущим белком, выполняющим функцию молекулярных шаперонов и участвующим в утилизации необратимо повреждённых белков, или фолдинге. Что же такое шаперонные (chaperon — французское слово, подразумевается пожилая дама, сопровождающая молодую девушку на бал) функции? Известно, что вновь синтезированным белкам присуща третичная и четвертичная структура. При воздействии высокой температуры, а также при стрессах, которым подвергается клетка, возникают аномальные белки, что обусловлено образованием агрегатов. Функции, которые HSP выполняют в регуляции правильного свёртывания (приобретения формы) вновь синтезированных белков и в деструктуризации аномальных белковых агрегатов, называют шаперонными, а сами белки теплового шока — шаперонами. Следовательно, основное назначение HSP сводится к защите клетки от повреждающих факторов. Более того, HSP являются неспецифическими адаптогенами, которые защищают клетки от самых разных стрессорных ситуаций. К шаперонам, кроме HSP70, относятся HSP22, HSP27, HSP60, HSP90. Способность к шаперонингу заложена в структуре белковшаперонов, позволяющей им осуществлять цикличное АДФ/АТФ-зависимое связывание с другими белками. Установлено, что экспрессия генов HSP70 регулируется фактором транскрипции HSF1 (от слов Heat shock transcription factor). При этом HSF1 и HSP70 вместе с механизмами их активации и синтеза представляют внутриклеточную стресссенсорную систему, воспринимающую, оценивающую и соответствующим образом отвечающую на внутри- и внеклеточные стрессорные сигналы. В нестрессированных клетках HSP70 находится как в цитоплазме, так и в ядре в неактивной мономерной форме, у которой отсутствует ДНКсвязывающая активность. Мономерная форма HSF1 стабилизируется лишь благодаря связи с HSP70. В стрессорной ситуации, когда появляются денатурированные белки, они вытесняют HSF1 из связи с HSP70, и при этом высвобожденные HSF1 быстро переходят в активную гомотримерную форму (структуру, состоящую из трех молекул HSF1), мигрирующую в ядро и входящую в связь с регуляторным участком гена HSP70, после чего HSF1 активирует транскрипцию и синтез HSP70. Увеличение же внутриклеточного содержания HSP70 приводит к снижению в клетке повреждённых белков, которые прежде вытесняли HSF1 из комплекса с HSP70. При этом HSP70 вновь вступает во взаимосвязь с HSF1 и таким образом переводит последний в неактивную мономерную форму, благодаря чему синтез HSP70 прекращается. HSP делят на две группы — конститутивные и индуцибельные. Конститутивные HSP содержатся в относительно высокой концентрации в состоянии покоя, и при стрессе их содержание возрастает незначительно. Индуцибельные HSP в обычных условиях практически не обнаруживаются, но при стрессе их синтез резко возрастает. Однако такое деление является весьма условным, ибо зависит от специализации и того состояния, в котором находится клетка.

      1. Основные семейства белков теплового шока и их роль в иммуномодуляции

    Классификация Hsps в основном основана на их молекулярном размере. Обычно они относятся к семи основным семействам: Hsp110, Hsp100, Hsp90, Hsp70, Hsp60, Hsp40 и малые Hsp (примерно 15–30 кДа). Родственный тепловой шок (HSc) — это термин, который используется для описания конститутивно выраженных форм Hsps. С другой стороны, большинство Hsps индуцируются в ответ на стресс, что делает их важными биомаркерами заболевания.

    1.2. Белки теплового шока как «шаперокины»


    Термин «шаперокины» был разработан для описания молекулярных шаперонов, которые играют роль в процессах передачи сигналов и иммуномодуляции в целом. Сообщалось о роли Hsps, таких как Hsp60, Hsp70, Hsp90 и основанного на ER гомолога Hsp70, белка 96, регулируемого глюкозой (gp96), в продукции провоспалительных цитокинов. Некоторые из цитокинов, которые вырабатываются в ответ на присутствие Hsps, включают фактор некроза опухоли (TNF-α), интерлейкин (IL)-1, IL-6 и IL-12 и противовоспалительные цитокины, такие как IL-10. Кроме того, некоторые Hsps индуцируют высвобождение оксида азота (NO), хемокинов CC иммунными клетками. Также считается, что Hsps модулируют созревание дендритных клеток.

    1. Функции белков теплового шока

    Функции БТШ невероятно многообразны и, несмотря на 30-летнюю историю интенсивного изучения, до конца не расшифрованы. Известно, что БТШ являются универсальными молекулярными шаперонами (от англ. chaperon — сопровождать), т. е. белками, связывающимися с другими молекулами и в таком комплексе выполняющими определенные функции. Основной функцией БТШ считается связывание новообразующихся белков и контроль корректного формирования их третичной структуры (фолдинга): связываясь с растущими пептидными цепями еще на рибосоме, БТШ предотвращают их неспецифическую агрегацию, предохраняют их от преждевременного протеолитического распада и способствуют правильному и своевременному сворачиванию полипептида в трехмерную структуру. БТШ также связывают мутантные белки или белки, чья третичная структура уже сформировалась неверно, и защищают клетку от воздействия таких белков. Некоторые БТШ (представители семейства HSP70) обладают свойствами фермента, исправляющего неправильно сформировавшиеся белки за счет энергии АТФ. При воздействии любого стрессорного фактора из перечисленных выше активность БТШ резко возрастает. БТШ в клетке, подвергнутой стрессу, интенсивно связываются с денатурирующими белками и поддерживают поврежденные белки в состоянии, способном к последующему восстановлению. В норме БТШ присутствуют в цитоплазме в комплексе со специальным транскрипционным фактором HSF (от англ. heat shock factor — фактор теплового шока). При стрессорном воздействии HSF отделяется от БТШ, образует тримеры, приобретает ДНК-связывающую активность и накапливается в ядре, где активирует транскрипцию дополнительных шаперонов и подавляет транскрипцию других генов. По окончании стрессорного воздействия освободившиеся БТШ связывают HSF и переходят в исходное состояние. Далее, БТШ участвуют в процессах транспортировки белковых молекул через мембраны митохондрий и ядерную оболочку, в процессинге (деградации) белков до антигенных пептидов и связывании процессированных пептидов с молекулами МНС I класса. БТШ участвуют в защите клеток от стрессиндуцируемого апоптоза, блокируя пути его активации и стабилизируя клеточные структуры. Известно, что опухолевые клетки синтезируют повышенное количество БТШ, что предохраняет их от запуска апоптоза в ответ на стрессорные воздействия, а снижение синтеза БТШ в опухолях облегчает индукцию апоптоза и понижает их способность к прогрессированию. Предполагается участие БТШ также в процессах некроза и очищения организма от некротизированных клеток. БТШ являются широко распространенными растворимыми внутриклеточными белками, могут служить надежными вестниками некроза, участвовать в межклеточном сигнализировании. В случае некроза клетки БТШ «сообщают» иммунной системе о необходимости утилизации некротических масс: высвобождение внутриклеточных БТШ происходит только в случае гибели клетки путем некроза, но не апоптоза. При столь разнообразных функциях БТШ нет ничего удивительного, что они являются одними из самых консервативных и филогенетически древних белков организма: степень гомологии между БТШ эукариот и прокариот составляет более 50 %, а некоторые домены полностью идентичны; структурное сходство БТШ человека и мыши достигает 95 %.

    1. Иммуногенность белков теплового шока

    Более 60 лет назад в экспериментах на животных было показано, что иммунизация сингенных мышей опухолевыми клетками делает их более устойчивыми к последующему повторному заражению этими клетками. Эти и другие эксперименты позволили сформулировать два важнейших принципа онкоиммунологии: 1) опухоли иммуногенны и 2) иммунитет против данной конкретной опухоли строго специфичен, т. е. каждая опухоль высоко индивидуальна по своему антигенному составу. Идентифицированы многочисленные молекулы, как мембранные, так и локализованные в клеточной цитоплазме, более или менее специфичные для различных видов новообразований. Многие из них в настоящее время активно используются в клинической практике для диагностики злокачественных новообразований и определения их прогноза (-фетопротеин, PSA, мембранные антигены лейкоцитов); попытки применения этих антигенов в качестве противоопухолевых вакцин пока что не увенчались успехом. Одним из способов поиска опухоль-ассоциированных антигенов является разделение опухолевых гомогенатов на белковые фракции различными хроматографическими методами и иммунизация этими фракциями животных. Фракции, вызывающие протективный иммунитет против опухолевых клеток, из которых они получены, далее разделяются на еще более чистые составляющие и анализируются сходным путем до тех пор, пока не будет получен непосредственно тот белок, который и вызывает иммунитет. В 1980 г. в университете г. Хайдарабада (Индия) молодой ученый-биохимик Прамод Шривастава (Pramod Srivastava) исследовал иммуногенность химически индуцированных сарком у грызунов, используя описанный выше подход. В итоге был идентифицирован ряд высокоиммуногенных молекул, определенных как белки теплового шока gp96. Опубликованная в 1984 г. работа П. Шриваставы стала первым описанием иммуногенных свойств у БТШ. Иммуногенность БТШ характеризуется рядом уникальных особенностей. Известно, что БТШ не специфичны для каких-либо видов опухолей или даже для злокачественных новообразований вообще — они могут быть выделены из почти всех нормальных тканей организма. В то же время иммунитет, вызываемый БТШ, строго специфичен и направлен только против той одной-единственной опухоли, из ткани которой они были выделены: БТШ, выделенные из опухоли А, вызывают иммунитет только против опухоли А, но не против опухоли Б, и наоборот. Долгое время механизм, посредством которого БТШ вызывают столь высокоспецифичный иммунитет, оставался неясным. Предполагалось, что специфичность БТШ в зависимости от опухоли связана с тканевой гетерогенностью БТШ, т. е. их соматическим полиморфизмом: БТШ одного и того же организма отличаются от ткани к ткани, от нормальной ткани к опухолевой, от опухоли к опухоли. Однако изучение последовательности комплементарных ДНК как опухолевых, так и нормальных БТШ не подтвердило эту гипотезу. Поскольку препараты БТШ, использовавшиеся для определения их иммуногенности, были одинаковы по всем критериям, предположили, что за специфическую иммуногенность разных образцов БТШ отвечают не собственно БТШ, а некие вещества, ассоциированные с БТШ, но не определяемые стандартными методами. Это предположение получило неожиданное подтверждение. Было обнаружено большое количество пептидов, ассоциированных с g 127 Белки теплового шока www.medprint.ru Hsp70, а удаление их из препаратов Hsp70 лишало последних иммуногенных свойств. Позднее была показана способность БТШ связывать фрагменты практически любых белков, как эндогенных, так и экзогенных, как природных, так и модельных. Получено множество убедительных доказательств того, что собственно иммунитет вызывают антигенные пептиды, комплексированные с белками теплового шока. Так иммунизация белком gp96, полученным из клеток, трансфецированных геном -галактозидазы, вызывает цитотоксический иммунитет против определенного эпитопа -галактозидазы; аналогично иммунизация белком gp96 из клеток, экспрессирующих определенные антигены малого комплекса гистосовместимости, вызывает цитотоксический иммунитет против этих антигенов. Были идентифицировали вирусный эпитоп, ассоциированный с gp96, который был выделен из клеток, инфицированных этим вирусом; данный эпитоп не определялся с БТШ, выделенными из неинфицированных данным вирусом клеток. Также было воспроизведено in vitro комплексы gp96-пептид и Hsp70-пептид и показали на примере широкого спектра пептидов, что БТШ и пептиды сами по себе не вызывают иммунного ответа, но их комплексы (БТШ-пептидные комплексы — БТШ-ПК) обусловливают пролиферацию цитотоксических СD8(+)-лимфоцитов. Сходные результаты были получены и в других исследованиях. Способность БТШ к связыванию пептидов также подтверждается структурными исследованиями, в которых было показано наличие пептидсвязывающих карманов в молекулах Hsp70 и gp96. Предполагается, что наличие пептидсвязывающих структур в молекулах БТШ важно как для выполнения ими шаперонных внутриклеточных функций, так и для участия в процессах межклеточного взаимодействия при иммунных реакциях. В то же время, несмотря на значительное число исследований, структурные требования для связывания пептидов с БТШ остаются не до конца понятными, поскольку первичные аминокислотные последовательности пептидов, элюированных из комплексов с БТШ, весьма различны. Принципиально важным представляется тот факт, что из комплексов БТШ с пептидами, полученных из опухолевых клеток, выделяются и опухолевые антигены: Melan-A/ MART-1 для меланомы, CEA и EpCAM в случае колоректального рака и некоторые другие.

    1. Применение белков теплового шока в онкогематологии

    Свойства и функции белков теплового шока открывают широкие перспективы для их применения в медицине для производства самых разнообразных вакцин. В последние годы идентифицировано множество опухольассоциированных антигенов. Многие из них в настоящее время активно используются в клинической практике для диагностики злокачественных новообразований и определения их прогноза (-фетопротеин, PSA, мембранные антигены лейкоцитов). Однако попытки применения этих антигенов в качестве противоопухолевых вакцин пока что не увенчались успехом по ряду причин. Общая иммуногенность опухоли определяется огромным числом антигенов, в то время как вклад одного антигена в общую иммуногенность опухоли незначителен. Кроме того, слишком мала вероятность обнаружения одного и того же антигенного пептида в большом количестве различных опухолей. В то же время БТШ, выделенные из опухолевых клеток, находятся в комплексе с широким спектром клеточных пептидов и теоретически могут нести в себе все антигены, присущие данной конкретной опухоли, весь ее антигенный репертуар. Соответственно, становится весьма привлекательной попытка применения противоопухолевых вакцин на основе очищенных БТШ-ПК, в первую очередь аутологичных (когда противоопухолевая вакцина приготавливается из опухолевой ткани самого больного). Компания Antigenics Inc. (США) разработала коммерческую форму аутологичной противоопухолевой вакцины на основе БТШ-ПК, получившую название Oncophage. Приготовление вакцины организовано следующим образом: хирургически удаленные метастазы опухоли замораживаются в жидком азоте и отправляются в лабораторию. Желательно получить не менее 3 г для приготовления непосредственно вакцины и, как правило, еще 1–2 г для проведения дополнительных исследований. В лаборатории из полученных образцов выделяются и очищаются БТШ-ПК. После контроля качества вакцина упаковывается и отсылается обратно в клинику. Первая попытка вакцинации аутологичными БТШ-ПК у людей была проведена на примере небольшой группы различных опухолей. Отмечено клиническое улучшение и активация Т-клеточного противоопухолевого ответа у некоторых больных. Впоследствии проведено значительное количество рандомизированных клинических исследований II–III фазы, включавших больных с самыми разнообразными видами опухолей, однако основное внимание было уделено возможностям лечения меланомы, рака почки (опухоли, наиболее чувствительные к иммунотерапии вообще) и колоректального рака (опухоль, экспрессирующая значительное число раково-эмбриональных антигенов).

    Клиническая эффективность вакцин на основе БТШ-ПК в большинстве проведенных на сегодняшний день исследований I–III фазы оказалась весьма умеренной: общая частота ответов (полные + частичные) у больных солидными опухолями не превышала 10 %. Однако необходимо учитывать, что практически все проведенные на сегодняшний день исследования вакцин на основе БТШ-ПК планировались для оценки в первую очередь безопасности этой новой медицинской технологии и включали больных с поздними стадиями злокачественных опухолей, во многих случаях получавших ранее по несколько различных режимов химиотерапии, т. е. резистентных к любому доступному на сегодняшний день лечению. Дальнейшие исследования помогут выявить группы больных, у которых данный иммунотерапевтический режим будет наиболее эффективен, и определить оптимальные дозы вакцины. Возможно, такие вакцины будут наиболее эффективны на ранних стадиях онкологических заболеваний, в неоадъювантном режиме, для первичной, вторичной или третичной профилактики опухолей. Кроме того, широкие перспективы имеет применение БТШ в качестве адъювантов для создания вакцин против опасных инфекционных заболеваний. Ведутся работы по созданию вакцины против ВИЧ, основанной на БТШ. Разрабатываются новые подходы, которые позволят преодолеть многие недостатки аутологичных вакцин на основе БТШ, например: получение рекомбинантных БТШ или генетическая модификация опухолевых клеток, вакцинация БТШ, выделенными из бактериальных клеток или нормальных тканей и связанными с антигенными пептидами in vitro, создание химерных белков путем слияния БТШ и антигенных пептидов.


    ЗАКЛЮЧЕНИЕ

    Таким образом, белки теплового шока представляются уникальным биологическим явлением, естественным адъювантом, многократно повышающим иммуногенность любого связанного с ними пептида. БТШ-ПК, полученные из опухолей, содержат не только нормальные пептиды, присущие всем тканям данного больного, но и все уникальные опухолеспецифические антигены, присущие данной опухоли. Это служит предпосылкой для исследования возможности создания аутологичных противоопухолевых вакцин на основе комплексов БТШ и внутриклеточных пептидов (БТШ-ПК). Можно надеяться, что в течение ближайших лет будут разработаны новые методы лечения, основанные на иммунных свойствах белков теплового шока, что позволит увеличить выживаемость больных с различными злокачественными новообразованиями.

    СПИСОК ИЗУЧЕННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

    1. Zhang X, Yu W. Heat shock proteins and viral infection. Front Immunol. 2022 Aug 5;13:947789. doi: 10.3389/fimmu.2022.947789. PMID: 35990630; PMCID: PMC9389079. – URL: https://www-ncbi-nlmnihgov.translate.goog/pmc/articles/PMC9389079/?_x_tr_sl=auto&_x_tr_tl=ru&_x_tr_hl=ru (дата обращения: 11.12.2022).

    2. Zininga T, Ramatsui L, Shonhai A. Heat Shock Proteins as Immunomodulants. Molecules. 2018 Nov 1;23(11):2846. doi: 10.3390/molecules23112846. PMID: 30388847; PMCID: PMC6278532. – URL: https://www-ncbi-nlm-nih-gov.translate.goog/pmc/articles/PMC6278532/?_x_tr_sl=auto&_x_tr_tl=ru&_x_tr_hl=ru (дата обращения: 11.12.2022).

    3. Zininga T, Ramatsui L, Shonhai A. Heat Shock Proteins as Immunomodulants. Molecules. 2018 Nov 1;23(11):2846. doi: 10.3390/molecules23112846. PMID: 30388847; PMCID: PMC6278532. – URL: https://pubmed-ncbi-nlm-nih-gov.translate.goog/30388847/ (дата обращения: 11.12.2022).

    4. К. Д. Никитин Белки теплового шока: биологические функции и перспективы применения [Текст] / К. Д. Никитин // Клиническая онкогематология . — 2008. — № 2. — С. 125-129. – URL: file:///C:/Users/pk5/Downloads/belki-teplovogo-shoka-biologicheskie-funktsii-i-perspektivy-primeneniya.pdf – Текст: электронный (дата обращения: 11.12.2022).

    5. Б. И. Кузник , Н. С. Линькова, В. Х. Хавинсон БЕЛКИ ТЕПЛОВОГО ШОКА: ВОЗРАСТНЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ, РАЗВИТИЕ ТРОМБОТИЧЕСКИХ ОСЛОЖНЕНИЙ И ПЕПТИДНАЯ РЕГУЛЯЦИЯ ГЕНОМА [Текст] / Б. И. Кузник , Н. С. Линькова, В. Х. Хавинсон // УСПЕХИ ГЕРОНТОЛОГИИ . — 2011. — № 4. — С. 539-552. – URL: https://khavinson.info/assets/files/russ/2011-kuznik_lin_khav.pdf – Текст: электронный (дата обращения: 11.12.2022).

    написать администратору сайта