Гилберт С. Биология развития. Т.1.doc , БИР. Библиография Гилберт С. Биология развития в 3х т. Т. I Пер с англ. М. Мир, 1993. 228 с
 Скачать 10.9 Mb.
|
Гилберт С. Биология развития: В 3-х т. Т. I: Пер. с англ. — М.: Мир, 1993. — 228 с.180_______________ ГЛАВА 5_______________________________________________________________________________
получали с пищей этот препарат. Следовательно, существуют модели с использованием животных, на которых мы можем изучать болезни человека. На животных можно проводить эксперименты, чтобы помочь исследователям выяснить механизмы действия тератогенов. Были поставлены опыты (Goulding, Prall, 1986), в которых 8-дневных мышиных зародышей помещали в раствор, содержащий РК в очень низкой концентрации (2·10-6 М). Даже при этой концентрации примерно у 1/3 зародышей развивались специфические аномалии, включая резкую редукцию размеров первой и второй жаберных дуг (рис. 5.40). Первая дуга обычно участвует в образовании верхне- и нижнечелюстной костей и двух косточек среднего уха, тогда как вторая дуга формирует третью косточку среднего уха, а также другие лицевые кости. В основе этого явления, по-видимому, лежит тот факт, что препарат подавляет миграцию клеток из краниального отдела нервного гребня. У зародышей млекопитающих эти клетки мигрируют раньше, чем замкнется нервная трубка (Tan, Morriss-Kay, 1985); они дают начало мезенхимным клеткам скелета лица (Johnston, I975), многие их потомки станут хрящевыми клетками. Клетки нервного гребня, мигрирующие на уровне переднего и среднего мозга, участвуют в образовании носовых отростков, нёба и мезенхимы первой жаберной дуги (рис. 5.41). Клетки нервного гребня, расположенные над передним отделом заднего мозга, образуют мезенхиму второй жаберной дуги, а клетки шейного отдела нервного гребня дают начало мезенхиме третьей, четвертой и шестой жаберных дуг. Ретиноевая кислота, меченная радиоактивными предшественниками, связывается с клетками краниальной области нервного гребня и останавливает их пролиферацию и миграцию (Johnston et al., 1985; Goulding, Prall, 1986). Связывание с РК является, по-видимому, специфическим свойством этих клеток, а тератогенный эффект препарата приурочен к специфическому периоду развития (8—10 сут беременности у мыши, 20—35 сут — у человека). Модели тератогенеза с использованием животных оказались чрезвычайно полезными для выяснения механизмов тератогенеза на клеточном уровне. В настоящее время усилия исследователей сосредоточены на изучении молекулярных механизмов влияния этого препарата на клетки краниального отдела нервного гребня. До 1961 г. было очень мало данных об уродствах у человека, вызванных лекарственными препаратами. Однако затем два исследователя независимо друг от друга (McBride, 1961; Lenz, 1962) собрали данные, свидетельствующие о том, что очень слабый транквилизатор талидомид индуцирует появление в большом числе случаев ранее очень редко встречавшегося синдрома врожденных уродств. Наиболее заметной аномалией является фокомелия -состояние, при котором длинные кости конечностей либо отсутствуют (амелия), либо очень резко редуцированы (меромелия), и в результате образуются конечности, напоминающие плавники тюленя (рис. 5.42). Свыше 7 000 уродливых детей родилось у жен- Гилберт С. Биология развития: В 3-х т. Т. I: Пер. с англ. — М.: Мир, 1993. — 228 с.________________ РАННЕЕ РАЗВИТИЕ ПОЗВОНОЧНЫХ. ЭКТОДЕРМА 181
щин, принимавших талидомид. Достаточно было одной таблетки, чтобы родился ребенок со всеми четырьмя деформированными конечностями (Toms. I962; Lenz, 1966). К другим аномалиям, вызванным применением талидомида, относятся различные пороки развития сердца, отсутствие ушных раковин, деформированный кишечник. Новак (Nowack, 1965) определил период чувствительности в течение которого талидомид вызывает эти аномалии. Он обнаружил, что лекарство является тератогенным только в период от 34 до 50 сут после последней менструации (примерно от 20 до 36 сут после зачатия). Специфичность действия талидомида показана на рис. 5.43. При применении между 34 и 38 сут он не индуцирует развития дефектных конечностей, но может приводить к редукции или отсутствию компонентов уха. Аномалии верхних конечностей наблюдались при более раннем приеме талидомида. чем аномалии нижних, поскольку в процессе развития руки формируются несколько раньше ног. Трагедия с талидомидом показала, что возможности моделей с использованием животных не безграничны при определении потенциальных тератогенных воздействий тех или иных лекарственных препаратов. У различных видов животных (и разных линий одного вида) талидомид по-разному включается в обмен. Беременные мыши и крысы, обычно используемые для тестирования таких препаратов. не дали уродливого потомства при скармливании им талидомида. У кроликов родилось несколько уродливых крольчат, но дефекты развития отличались от наблюдавшихся у пораженных талидомидом человеческих детенышей. У приматов, таких, как мартышки, чувствительность к талидомиду была сходна с чувствительностью к нему человека, поэтому пораженные плоды мартышек использовали для выяснения вопроса о том, каким путем талидомид вызывает нарушения развития. Было показано (McBride, Vardy, 1983), что наиболее заметные различия до момента образования уродливых конечностей касаются размеров ганглиев дорсальных корешков и их нейронов. Число нейронов в этих ганглиях заметно редуцировано (рис. 5.44). Авторы предположили, что нейроны ганглиев спинных корешков необходимы для поддержания развития конечностей и что действие талидомида заключается в повреждении или разрушении этих ацетилхолинергических нейронов. Молекулярный механизм такого избирательного действия талидомида все еще неизвестен, но имеющаяся модель для его изучения на животных должна привести к более глубокому знанию. В настоящее время известно свыше 50 000 искусственных химических веществ, которые находят практическое применение, и примерно от 200 до 500 новых материалов появляются каждый год (Johnson, 1980). Проблема оценки тератогенного эффекта этих веществ чрезвычайно важна, а стандартные средства для такой проверки очень дороги, процедура проверки весьма длительная, и ее результаты зависят от межвидовых различий в метаболизме животных. Пока еще нет единого мнения по вопросу о том, как следует испытывать тератогенность веществ для зародышей человека. Тератогены всегда сопровождали нас. Известно, что некоторые металлы и растительные продукты вызывают тяжелые аномалии развития. Однако, поскольку мы производим и потребляем все больше и больше разнообразных веществ, мы тем самым подвергаем наших будущих детей все большему риску. |
