Гаврилов. Биофармация - основа технологии лекарственных форм. Биофармация основа технологии лекарственных форм
 Скачать 1.1 Mb.
|
Глава 4 БИОФАРМАЦИЯ - ОСНОВА ТЕХНОЛОГИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ С точки зрения фундаментальной фармакологии основной задачей технологии лекарственных форм является создание препарата, отлича ющегося максимальной эффективностью, безопасностью и стабильно стью. Чтобы оказывать биологическую активность, лекарственное веще ство должно найти путь к биологической цели. Чаще всего биологиче ской целью является фермент или рецептор на поверхности клетки. Кроме того, лекарственное вещество должно присутствовать в клетке-мишени в достаточно высокой концентрации, чтобы про извести желательное действие, но концентрация не должна быть выше той, при которой наблюдаются побочные эффекты. Чаще всего связывание лекарственных веществ с целевыми макромолекулами определяется концентрацией препарата в плазме и описывается урав нением ферментативной реакции Михаэлиса—Ментен. Если учесть, что целью технологии лекарственных форм является создание препаратов, обеспечивающих оптимальную концентрацию вещества в течение заданного времени в плазме того органа, лечение которого проводится, то биофармация является составной частью технологии лекарственных форм, которая занимается изучением и проектированием лекарственных форм в соответствии с огра ничениями и требованиями биологии, биохимии и фармакологий, Поэтому изучение, взаимодействия между биологическими фактор рами и физико-химическими свойствами лекарственных средств и препаратов, их содержащих, является основой биофармации. Таким образом, биофармация в современной технологии лекарс твенных форм является научной основой поиска, создания и иссле дования высокоэффективных лекарственных препаратов. Она изучает зависимость действия лекарственных препаратов от фармацевтических факторов, влияющих на терапевтическую эффективность и, в конеч ном счете, решает вопрос, как получить эффективный и безопасный лекарственный препарат, стабильный при производств и хранении. Как выше упоминалось, существует 2 класса лекарственных пре паратов по месту их нанесения или употребления: 4.2. Распределение ЛВ в организме; биологические барьеры 121 1. Энтеральные (растворы, суспензии, сиропы, эмульсии, гели, порошки, гранулы, капсулы, таблетки). 2. Парентеральные: 2.1. Инъекции (растворы, суспензии, эмульсии): — подкожные; — внутримышечные; — внутривенные. 2.2. Ректальные: суппозитории, мази, кремы, порошки, растворы. 2.3. Наружные: мази, кремы, пасты, лосьоны, гели, растворы, аэрозоли. 2.4. Дыхательные: аэрозоли (растворы, суспензии, эмульсии, порошки), ингаляции, газы. 2.5. Препараты для носа: растворы, ингаляции. 2.6. Лекарственные формы для глаз: растворы, мази, эмульсии. 2.7. Препараты для ушей: растворы, суспензии, мази, эмульсии. 2.8. Влагалищные: суппозитории, мази, кремы, растворы, аэрозо ли, пены, таблетки, капсулы. Каждый из способов применения отличается путем прохождения лекарственного средства (ЛС) через защитные барьеры организма и определяется последовательностью стадий перехода лекарственного вещества (ЛВ) из лекарственной формы. 4.1. ВСАСЫВАНИЕ ДЕЙСТВУЮЩИХ ВЕЩЕСТВ Всасывание — это процесс поступления действующего вещества (ДВ) из места введения в кровь. Всасывание ЛВ зависит от пути введения его в организм, вида лекарственной формы, физико-хими ческих свойств ЛВ (растворимости в липидах или гидрофильное™ вещества), а также от интенсивности кровотока в месте введения. ЛС, принятые перорально, подвергаются всасыванию, проходя через ряд физиологических барьеров. Рассмотрим подробно механиз мы всасывания (поступления) ДВ лекарственных препаратов. 4.2. РАСПРЕДЕЛЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ В ОРГАНИЗМЕ; БИОЛОГИЧЕСКИЕ БАРЬЕРЫ Рассмотрим, каким путем достигается лечебный эффект. Дейст вие ЛВ наступает после прохождения следующих стадий: 1. Высвобождение ЛВ из лекарственной формы (таблетки, суппо зитория, мази и др.). 122 Глава 4. Биофармация — основа технологии лекарственных форм 2. Переход Л В в биологическую жидкость и его всасывание (рис. 4.1, 4.2). 3. Распределение Л В между кровью, межклеточной жидкостью и клетками тканей. 4. Поступление молекул ЛВ в целевой орган (клетку) и связывание с белком-мишенью. Организм человека является совершенным устройством, позво ляющим защитить себя от повреждения чужеродными веществами. Природа предусмотрела 3 барьера, ограничивающих поступление химических веществ: 1. Селективная проницаемость стенок желудочно-кишечного тракта. 2. Разрушение чужеродных молекул гепатоцитами печени. 3. Селективная проницаемость гистогематической системы. Рис. 4.1. Схема поступления лекарственных средств из желудочно-кишечно* го тракта в системный кровоток: $ 1 — печень; 2 — желудок; 3 — печеночная артерия; 4 — желчный пузырь; 5 — подт желудочная железа; 6 — почка; 7 — ствол портальной вены; 8 — кишечник ^ 4.2. Распределение ЛВ в организме; биологические барьеры 123 Рис. 4.2. Первый барьер всасывания вещества — киш ечник. Структура кишечника: I железы; 2 кровеносные сосуды; 3 — железы в субмукозе; 4 — стенка мукозы; 5 — эпителий; 6 — наружный слой эпителия; 7 — мукозная мембрана; 8 — ворсин ки; 9 — кишечник; ТО — субмукоза; 11 — тонкий кишечник; 12 — двенадцатиперс тная кишка; 13 — поперечная кишка; 14 — тощая кишка; 15 — нисходящая кишка; 16 — прямая кишка; 17 — анус; 18 — серозный слой; 19—21 — мышечные волокна ЛС при пероральном приеме сначала поступает в желудок, где находится в течение около 1 ч в среде желудочного сока при pH около 2—3. Это приводит к разрушению кислотонеустойчивых лекарствен ных средств. Затем вещества попадают в кишечник. Слизистая оболочка кишечника имеет бархатистую поверхность, образованную мельчайшими выростами — кишечными ворсинками, длина которых составляет 0,2—1,2 мм. Наличие складок и мно гочисленных (4—5 млн) ворсинок на их поверхности обусловли вает громадную площадь поверхности слизистой оболочки тонкой кишки. Это способствует эффективному пристеночному (мембран ному) всасыванию ЛВ. Поверхность ворсинок образована одним слоем клеток эпителия тонкой кишки. Ворсинки имеют хорошо раз витую сеть кровеносных и лимфатических сосудов. В кровеносные и 124 Глава 4. Биофармация — основа технологии лекарственных форм лимфатические сосуды ворсинки всасываются ЛВ и зйтем поступают в портальную вену (рис. 4.3). Барьером на пути лекарств в кишечнике является селективное всасывание и разрушение части веществ пище варительными ферментами. Затем через воротную вену Л В попадает в печень (см. рис. 4.3). Пе чень — это самый большой внутренний орган, выполняющий в орга низме жизненно важные функции. Печень участвует в метаболизме всех питательных веществ, пищеварении, синтезе и резервировании ряда необходимых организму веществ, расщеплении, детоксикации и экскреции ненужных или вредных для организма субстанций, кро ветворении и осуществлении ряда других функций. В ворота печени входят собственная печеночная артерия и ворот ная вена. Воротная вена несет венозную кровь от желудка, тон- Рис. 4.3. Второй защ итный барьер прохождения лекарственного средст ва — печень: А — схематическая диаграмма печеночной дольки; Б — поперечный разрез печет ночной доли; 1 — желчный проток; 2 — портальная (воротная) вена; 3 — артерия; 4 — купферовские клетки; 5 — канальцы; 6 — центральная вена; 7 — клетки пече ни; 8 — синусоиды 4.2. Распределение ЛВ в организме; биологические барьеры 125 кой кишки и толстой кишки, поджелудочной железы и селезенки. Собственная печеночная артерия несет артериальную кровь. В пече ни артерия и воротная вена разветвляются до междольковых артерий и междольковых вен. Они располагаются между дольками пече ни (гепатоциты) вместе с желчными междольковыми проточками. Гепатоциты по форме напоминают многогранник диаметром 10— 30 мкм. На поверхности мембраны гепатоцита имеется множест во микроворсинок. Здесь происходит фильтрация и очистка крови от неблагоприятных факторов и лекарственных веществ, которые выводятся в состав желчи. Именно ферментные системы гепатоцита разрушают и выводят из крови большинство лекарственных веществ (см. рис. 4.3.) За сутки гепатоцитами печени непрерывно образуется 1000— 1800 мл желчи (15 мл на 1 кг массы тела). Это печеночная желчь, кото рая выводится в полость двенадцатиперстной кишки. Как продукт экскреции желчь является субстратом, в составе которого из организ ма выводятся конечные продукты метаболизма, в частности желч ные кислоты, холестерол и желчные пигменты. Кроме эндогенных веществ, желчь может содержать и экзогенные вещества. С желчью из организма удаляются многие ЛВ, токсины и избыток некоторых веществ (медь, цинк, ртуть и др.). Прохождение веществ через печень сопровождается многочислен ными биохимическими реакциями. Оставшиеся вещества поступают в нижнюю полую вену, затем в правое предсердие и, как следствие, в системный кровоток. Если ЛС снова попадает в печень, то проис ходит дополнительное его разрушение. Остаток лЛВ поступает в кровеносные сосуды (системный кро воток). Попадая в системный кровоток, ЛС начинает распределяться по различным органам и тканям организма. Естественно, что в его распределении в организме большое значение имеет интенсивность кровоснабжения органов и тканей. При поступлении в кровяное русло ЛС прежде всего достига ют богато васкуляризованные (хорошо кровоснабжаемых) орга ны — сердце, мозг, легкие, печень, почки, а затем уже происходит их перераспределение по так называемой водной фазе организ ма, в том числе и по тканям с относительно замедленным крово током — скелетной мускулатуре, подкожной клетчатке, костной I кани и т.д. 126 Глава 4. Биофармация — основа технологии лекарственных форм В дальнейшем распределение лекарственных средств в организме обусловлено, с одной стороны, их липофильностью (способностью растворяться в жирах), а с другой стороны, сродством тех или иных лекарственных средств к определенным тканям и(или) органам. Однако действие ЛВ на тот или иной орган или ткань определяется главным образом не его концентрацией, а чувствительностью к ним этих образований. Сродство ЛВ к биологическим субстратам и опре деляет специфичность их действия. Доказано, что подавляющее большинство ЛС распределяется в организме неравномерно. Это во многом обусловлено тем, что для того чтобы достичь клеток-мишеней, ЛС должно покинуть сосу дистое русло, преодолев гистогематический барьер (от греч. his- tos — ткань, haima — кровь), т.е. барьер между кровью и клетками- мишенями. В настоящее время выделяют несколько гистогематических барь еров — собственно гистогематический барьер — барьер между кровью и внеклеточной жидкостью; гематоэнцефалический бары- ер — барьер между кровью и тканями мозга; плацентарный барь ер — барьер между кровью матери и организмом плода; офтальми ческий барьер — барьер между кровью и тканями и жидкостями глаза и т.д. Наиболее просто устроен барьер между кровью и внеклеточной жидкостью, т.е. собственно гистогематический барьер. В качестве гистогематического барьера выступают стенки капилляра, которые, разграничивают плазму крови (примерно 3,5 л) и межклеточную (интерстициальную) жидкость (примерно 10,5 л). Стенка капилляров представляет собой липидопористую мембра ну, пронизанную порами. В артериальном отделе капилляров давление крови превосходит осмотическое. Именно в этом отделе капилляров происходит выход в ткани водорастворимых веществ, находящихся плазме крови, в том числе и ЛС. В венозном отделе капилляров давлет ние меньше, чем осмотическое давление интерстициальной жидкости что и обусловливает переход в обратном направлении (внеклеточ ная жидкость -> кровь) воды, электролитов, ЛС, т.е. венозный отде капилляров осуществляет выведение веществ в венозную кровь. г Через липидный бислой стенки капилляров легко проходят bz жирорастворимые ЛС, тогда как водорастворимые ЛС преодолев ют гистогематический барьер через поры, пронизывающие стен капилляров. ! 4.2. Распределение ЛВ в организме; биологические барьеры 127 В отличие от гистогематического барьера гематоэнцефалический барьер (рис. 4.4) — барьер между кровью и тканями мозга — практи чески не проходим для водорастворимых ЛС, что обусловлено осо бенностями его структурно-функционального строения. Капилляры мозга по своему строению принципиально отлича ются от капилляров, локализованных в других областях организ ма, отсутствием в их стенке каналов (пор), обусловливающих про хождение через стенку капилляров водорастворимых соединений. Эндотелиальные клетки, образующие капилляры мозга, соединены между собой плотными контактами, которые не позволяют водорас творимым веществам перемещаться из крови в ткани мозга и обрат но. Помимо этого, наружную поверхность капилляров мозга охва тывают отростки астроцитов (астроциты — разновидность клеток нервной системы, имеющая звездчатую форму с многочисленными отростками, расширенными на концах). Астроциты выполняют роль опорной структуры в нервной ткани. Полагают, что эти отростки не составляют механические препятствия для проникновения в мозг Рис. 4.4. Схема поступления лекарственных средств из сосудов в межклеточ ное пространство. Гематоэнцефалический барьер: А — контролируемое прохождение ионов и молекул через барьер эндотелиаль ной оболочки мембраны эндотелия сосудов; Б — нейроцеллюлярный контроль юнуса мышечной оболочки в отношении проницаемости по ионам и молекулам лекарственных веществ; 1 — клетки эндотелия; 2 — ионы и молекулы; 3 — эндо- Iглиальная оболочка; 4 — фиброзная оболочка и астроциты; 5 — мышечная пнолочка 128 Глава 4. Биоф армация — основа технологии лекарственных форм водорастворимых ЛС, однако выделяемые астроцитами вещества повышают плотность контактов между эндотелиальными клетками капилляров мозга. Липофильные, т.е. жирорастворимые, вещества в отличие от водо растворимых легко проникают через гематоэнцефалический барь ер посредством простой диффузии. В результате ЛВ проникают в межклеточное пространство, а затем, преодолев барьер клеточной мембраны посредством диффузии или активного транспорта, непос редственно в клетку. В клетках ЛС накапливается в местах расположения опреде ленных ферментов, реагирует с ключевыми молекулами (рис. 4.5), изменяя их структуру, влияя на биохимические процессы. Например, молекула лизиноприла, присоеденяясь к ангиотензинпревращающе- му ферменту, изменяет его конформацию, что впоследствии приводит к снижению артериального давления. а20 Рис. 4.5. Схема взаимодействия вещества (лизиноприл) с молекулой-мише нью (ангиотензинпревращающий фермент) Lisinopril (Prinivil, Zestril) bound to ... (Natesh et. al. // Nature. — 2003. — Vol. 421. — P. 551—554) 4.2. Распределение ЛВ в организме; биологические барьеры 129 Таким образом, действие ЛВ на организм является чрезвычайно сложным процессом, эффективность которого зависит от множества факторов, начиная от структуры молекулы вещества и заканчивая видом и технологией изготовления лекарственной формы. 4.3, БИОДОСТУПНОСТЬ Биодоступность отражает количество неизмененного ДВ, дости гающего системного кровотока (степень всасывания) относительно исходной дозы лекарственного средства. Определяют путем срав нительного изучения динамики концентраций Л В в плазме крови и (ил и) в моче после приема исследуемой и стандартной лекарствен ной формы. При внутривенном введении биодоступность различных ЛВ ока зывается максимальной, т.е. равной 100%. При любых других путях введения она никогда не достигает максимума, поскольку полнота и скорость всасывания зависят от многих факторов биологического и фармацевтического характера. К биологическим факторам относят индивидуальные особеннос ти организма больного (пол, возраст, масса тела), состояние систем всасывания (в зависимости от места введения), особенности распре деления, биотрансформации и экскреции ЛВ. Из фармацевтических факторов основное значение имеют хими ческие и физико-химические свойства ЛВ, лекарственная форма, в которой оно назначается, природа используемых для изготовления лекарственной формы вспомогательных веществ, особенности тех нологии производства лекарственной формы и др. Поступление ЛВ в системный кровоток происходит путем освобож дения его из лекарственной формы и последующего всасывания через биологические мембраны (см. рис. 4.1). Высвобождение Л В опреде ляется скоростью дезинтеграции лекарственной формы и временем растворения вещества в биологических жидкостях. Как правило, между скоростью растворения ЛВ в биологических жидкостях и его биодоступностью имеется линейная зависимость. Наиболее объективные данные дает метод прямого измерения кон центраций лекарственного вещества в плазме крови и(или) в моче. Например, абсолютную биодоступность можно определить, сравни мая концентрации какого-либо ЛВ в плазме после внутривенного вве дения его раствора и после введения другим путем. Биодоступность 130 Глава 4. Биофармация — основа технологии лекарственных форм можно также определить, сопоставляя концентрации ЛВ, вводимого одним и тем же путем в разных лекарственных формах, одна из кото рых является эталонной. Оценка биодоступности является одним из важных этапов в про цессе разработки и при внедрении новых ЛС и препаратов. На биодоступность ЛС влияют следующие факторы: — путь введения препарата (энтеральный, парентеральный), — особенности организма больного; — биофармацевтические факторы (структура ЛВ, состав лекар ственной формы, особенности технологии производства). Динамика изменения концентрации любого ЛВ характеризуется примерно одинаковой зависимостью (рис. 4.6). Рис. 4.6. Динамика концентрации лекарственного вещества в сыворотке, крови 1 4.4. ВИДЫ БИОДОСТУПНОСТИ 11 Абсолютная биодоступность (F) применяется для оценки общего] количества ЛВ, поступившего из данного лекарственного препарат*! в кровь больного, по сравнению с раствором того же вещества, ввеЧ денного внутривенно. ,' j _ [AUC]po • dose|V 1 F [AUC]iv • dosepo ’ 1 4.2. Распределение ЛВ в организме; биологические барьеры 131 где [AUC]po, [AUC]iv — площади под кривой динамики концент рации; dosepo, doselv — дозировка ЛВ, введенного пероральным (ро) и внутривенным (iv) способом. Относительную биодоступность измеряют в сравнении с эта лонным препаратом при одном и том же пути введения ЛС. Относительную биодоступность используют для сравнения раз личных серий препаратов, для ЛС при изменении технологии про изводства, для препаратов, выпущенных различными производите лями, для разных лекарственных форм. Относительную биодоступность (RF) вычисляют по формуле: RF = [АЦС]д • doseB [AUC]B • doseA ’ где [AUC]A, [AUC]В — площади под кривой динамики концентрации лекарственных форм А и В; doseA, doseB — дозировка лекарственного вещества в лекарственных формах А и В. 4.5. БИОЭКВИВАЛЕНТНОСТЬ Эквивалентность — общий термин естествознания, обозначаю щий соответствие одних и тех же параметров одних объектов дру гим изучаемым объектам, нормам и правилам. В фармации приняты 3 вида эквивалентности: химическая, терапевтическая и биологи ческая. Соответствующая эквивалентность обозначает равенство, в пределах допустимых отклонений, химического состава, терапевти ческого действия и биологических свойств лекарственных средств и препаратов, их содержащих. Оценка биологической эквивалентности (фармакокинетичес кой эквивалентности) ЛС проводится по методическим указаниям, утвержденным М3 РФ 10.08.2004 г. Данный показатель является основным видом медико-биологического контроля воспроизведен ных (генерических) ЛС, не отличающихся лекарственной формой и содержанием ДВ от соответствующих лекарственных средств. Исследования биоэквивалентности позволяют сделать обоснованные тключения о качестве сравниваемых препаратов по относительно 132 Глава 4. Биофармация — основа технологии лекарственных форм меньшему объему первичной информации и в более сжатые сроки, чем при проведении клинических исследований. Два лекарственных препарата являются биоэквивалентными, если они обеспечивают одинаковую биодоступность ЛС по следующим критериям: — статистически одинаковые площади под концентрационной кривой (рис. 4.7); — геометрические характеристики кривой «концентрация дейс твующего вещества — время», в том числе: максимальная кон центрация (см. рис. 4.7), время достижения максимальной кон центрации (см. рис. 4.7). Дополнительно динамику биодоступности оценивают по: — максимальной, минимальной, средней, текущей концентрации действующего вещества: Cmax; Cmin; Css; Ct; — времени: • достижения максимальной концентрации действующего ве- щества (tmax); • полувыведения ЛС Ts; • периода, в течение которого концентрация ЛС превышает среднюю концентрацию Tss; Рис. 4.7. Динамика концентрации вещества из лекарственных форм в плазме крови: Стах — максимальная концентрация; tmax — время достижения максимальной концентрации; AUC — площадь под кривой «концентрация — время» 4.2. Распределение ЛВ в организме; биологические барьеры 133 • периода, в течение которого концентрация ЛС превышает 75% от Ста, На рис. 4.8 2 кривые изображают кинетику концентрации в крови одного и того же ЛВ, введенного в разных лекарственных формах (/ и 2). Горизонтальной линией отмечена минимальная эффектив ная концентрация, при которой данное вещество оказывает тера певтическое действие (например, 4 мкг/ мл). При этом очевидно, что при применении лекарственной формы (2) Л В хотя и полностью всасывается, но не достигает терапевтической концентрации и, сле довательно, не оказывает терапевтического действия. Рис. 4.8. Динамика концентрации в крови одного и того же лекарственного вещества, введенного в разных лекарственных формах: МЭК — минимальная эффективная концентрация, при которой данное вещество оказывает терапевтическое действие; 1 — лекарственная форма А; 2 — лекар ственная форма Б Лекарственная форма 1 оказывает терапевтическое действие, так как превышает пороговую концентрацию МЭК. На р ис., 4.9. 2 кривые имеют разную форму, разные пики и неодинаковое время достижения максимальной концентрации, но площади под этими кривыми одинаковы, и, следовательно, обе лекарственные формы обеспечивают поступление в кровь одина кового количества ЛС. При использовании лекарственной формы 1 концентрация ЛВ превышает минимальную токсическую и, следовательно, оказывает 134 Гпава 4. Биофармация — основа технологии лекарственных форм Рис. 4.9. Кинетика лекарственного вещества, имеющего минимальную эффективную концентрацию (МЭК) 6 мкг/мл и минимальную токсическую концентрацию (МТК) 8 мг: Площади под кривыми AUC a = 334,4 (мкг/мл) • ч; AUCB = 334,2 (мкг/мл) • ч; 1 — лекарственная форма А; 2 — лекарственная форма Б токсическое действие. При применении лекарственной формы 2 ЛВ содержится в крови в терапевтической концентрации, но не дости гает токсической концентрации и не оказывает повреждающего действия на организм больного. На рис. 4.9 видно, что максимальная концентрация вещества при использовании лекарственной формы 1 достигается через 1 ч, а лекарственной формы 2 — через 3 ч. ЛВ является снотворным средством. Оно достигнет минималь ной терапевтической концентрации и окажет снотворное дейст вие при использовании лекарственной формы 1 через 1 ч, а ле карственной формы 2 — только через 3 ч. С другой стороны, действие снотворного вещества при использовании первой ле карственной формы продолжается 5,5 ч, а второй — 8 ч. Следовательно, в связи с особенностями фармакокинетики одного и того же снотворного средства, приготовленного в раз ных лекарственных формах, различаются показания к их приме нению. Лекарственная форма 1 более пригодна при нарушениях засыпания, а лекарственная форма 2 — при снижении продолжи тельности сна. 4.2. Распределение ЛВ в организме; биологические барьеры 135 4.6. ТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ НЕЭКВИВАЛЕНТНОСТЬ Терапевтическая неэквивалентность — различная лечебная эффективность лекарственных препаратов, полностью соответству ющих требованиям ГФ, содержащих равные количества одного и того же ЛВ в одних и тех же лекарственных формах, но отличаю щихся методом изготовления или используемыми вспомогательными веществами. 4.7. ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ Биофармация в современной технологии лекарственных форм является научной основой поиска, создания и исследования высо коэффективных лекарственных препаратов. Она изучает зависимость действия лекарственных препаратов от фармацевтических факторов, влияющих на терапевтическую эффективность. В специальной лите ратуре термин «фармацевтические факторы» получил распростра нение в последние 3 десятилетия прежде всего в связи с клиничес ким подтверждением экспериментальных данных о существовании зависимости между эффективностью лекарственных препаратов и методами их получения. В настоящее время рассматриваются следующие фармацевтичес кие факторы, влияющие на терапевтическую эффективность ЛС: — вид лекарственной формы и пути ее введения; — вспомогательные вещества, их природа, физическое состояние, количество; — химическая природа лекарственного вещества (соль, кислота, основание, количество гетероциклов, эфирные связи, комплек сные соединения и т.д.); — физическое состояние ЛВ (размер частиц, форма кристаллов, наличие или отсутствие заряда на поверхности частиц и др.); — фармацевтическая технология и субмодальные факторы. 4.7.1. Вид лекарственной формы Этот фактор является решающим при назначении лекарст венного препарата врачом и выборе лекарственной формы пре парата безрецептурного отпуска при консультации провизором. Например, в фармации применяют дротаверина гидрохлорид в виде таблеток и инъекционных растворов. В том случае когда 136 Глава 4. Биофармация — основа технологии лекарственных форм требуется мгновенное действие ЛВ, более рационально исполь зовать дротаверина гидрохлорид в виде раствора для инъекций. Наоборот, применение дротаверина, используемого при лечении мигрени, целесообразно в виде таблеток. Таким образом, правиль ный выбор лекарственной формы — необходимое условие обеспе чения оптимального действия ЛВ. 4.7.2. Влияние вспомогательных веществ, их природа, физическое состояние, количество Вспомогательные вещества не только определяют вид и харак теристики лекарственной формы, но и определяют интенсивность высвобождения ЛС из соответствующей лекарственной формы, а также динамику поступления ЛС в организм больного человека. Пример влияния вспомогательных веществ (ПАВ) на эффектив ность лекарственных форм (суппозитории стрептомицина сульфата) представлен ниже (рис. 4.10). Стрептомицина сульфат ограниченно всасывается при ректаль ном введении суппозиториев, изготовленных на масле какао, — не более 10 мкг/мл сыворотки крови (см. рис. 4.10, кривая 1). Добавление поверхностно-активных веществ (наилучший эффект обеспечивает твин-80 (кривая 5) позволяет создать в крови кроликов 4.7. Фармацевтические факторы 137 терапевтические концентрации антибиотиков (выше 20 мкг/мл) и в течение 4 ч обеспечить противотуберкулезное действие. Особое значение для научного понимания роли вспомогатель ных веществ имеет изучение их взаимодействия с ЛВ и другими компонентами лекарственного препарата: образование водородных связей, соединения-включения, ван-дер-ваальсовые силы, кова лентные связи (свободнорадикальные взаимодействия, реакции, связанные с переносом элементарных частиц). Однако независимо от природы связи в подавляющем большинстве случаев конечным результатом в системе «лекарственное вещество — вспомогательное вещество» являются реакции комплексообразования и адсорбции. Это может быть обнаружено только с помощью специальных иссле дований. Образующиеся комплексы могут быть весьма прочны ми или, наоборот, легко распадаться, характеризоваться высокой поверхностной активностью, могут усиливать или ослаблять основ ную фармакологическую реакцию ЛВ. Другим наглядным примером является использование твина-80 в качестве растворителя неполярных (нерастворимых в воде) веществ, например бета-каротина. Сплавление последнего с твином приво дит к получению раствора, который может растворяться в воде, т.е. удается растворить в воде практически нерастворимые вещества в достаточно высоких концентрациях. Таким образом, правильный выбор вспомогательных веществ поз воляет снизить концентрацию ЛВ при сохранении терапевтического эффекта. 4.7.3. Химическая природа лекарственного вещества Обычно химическая природа ЛВ, так же как и лекарственная форма, регламентируется прописью рецепта, где врач указывает ЛВ (соль, кислоту и т.д.) и форму. Провизор-технолог в своей практической деятельности обяза тельно должен анализировать влияние химической формы вещества (соль, кислота, основание, количество гетероциклов, эфирные связи, комплексные соединения и т.д.) на возможность взаимодействия лекарственных и вспомогательных веществ, а также с факторами окружающей среды. Например, соли всегда лучше растворяются в полярных раство рителях, более устойчивы при хранении, чем основания. Вещества с большим количеством ненасыщенных двойных связей легко окисля- 138 Глава 4. Биофармация — основа технологии лекарственных форм ются кислородом воздуха. Таким образом, при изготовлении лекарс твенных препаратов обязательно учитывают химическую природу ЛВ, ее влияние на совместимость и стабильность. 4.7.4. Физическое состояние лекарственного вещества (размер частиц, форма кристаллов, наличие или отсутствие заряда на поверхности частиц и др.) Вопросам измельчения в фармацевтической технологии придает ся особое значение. Известно, что с уменьшением размера частиц резко увеличивается поверхностная энергия измельчаемого ЛВ. При тонком измельчении Л В лучше растворяются, быстрее и пол нее участвуют в химических реакциях и т.д. Измельчение может существенным образом влиять на терапевтическую активность ЛВ вследствие изменения процессов их всасывания. Это происходит при растворении ЛВ, скорость которого прямо пропорциональна площади поверхности и обратно пропорциональна величине час тиц вещества. Например, при уменьшении размера частиц аце тилсалициловой кислоты до микронизированных увеличивалось приблизительно в 2 раза ее анальгетическое, жаропонижающее и противовоспалительное действие. Одновременно провизор-технолог должен учитывать, что чрез мерное измельчение приводит к разрушению и снижению стабиль ности ЛВ. В частности, измельчение ацетилсалициловой кислоты до размера частиц менее 1 мкм приводит к росту содержания салицило вой кислоты выше пределов, допустимых в фармакопее. Кроме того, порошки чрезмерно измельченных субстанций утрачивают свойство сыпучести, что недопустимо по требованиям ГФ. 4.7.5. Фармацевтическая технология и субмодальные факторы Интенсивность технологических процессов при производстве лекарственных препаратов может существенно влиять на эффектив* ность и стабильность, изменяя их в лучшую или худшую сторону. Особенно важными в этом отношении являются стадии растворе ния и фильтрования, плавления, смешивания и другие, при кото рых происходит изменение агрегатного состояния лекарственного и вспомогательного веществ, интенсификация и рост числа кощ тактов между ними. Даже кажущаяся на первый взгляд маловажно^ 4.7. Фармацевтические факторы 139 такая операция, как порядок смешивания растворов, может опре делять эффективность и безопасность лекарственного препарата. Например, добавление водных растворов к спиртовым настойкам, а не наоборот, как принято в фармации, приводит к выпаде нию осадков лекарственных веществ, нарушая однородность дози рования. Важную роль в эффективности медикаментозного лечения игра ют удобство приема, внешний вид лекарственной формы, органо лептические свойства, называемые в литературе субмодальными факторами. В 1990-е годы в США проводилось исследование, в котором все больные получали лактозное плацебо различной формы, массы и цвета. Несмотря на то что все таблетки не содержали ЛВ, боль ные статистически достоверно указали на наличие положительного эффекта таблеток треугольной формы, большого размера, синего цвета, с глянцевой и однородной поверхностью. Этот пример нагляд но показывает, что изготовленные в аптеке препараты должны быть аккуратно оформлены, иметь красивый внешний вид, да и сам про визор, их отпустивший, должен хорошо выглядеть (элегантная одеж да, коротко остриженные ногти, минимум косметики, приветливое выражение лица). Таким образом, при разработке состава и технологии любого лекарственного препарата особое внимание следует уделять фарма цевтическим факторам, от которых в значительной степени зависят их эффективность, безопасность и стабильность при хранении. Контрольные вопросы 1. Какова роль биофармации в разработке терапевтически эффективных лекарственных препаратов? 2. Какова зависимость между фармацевтическими факторами и эффек тивностью лекарственных форм? V Как влияет размер частиц лекарственных веществ на кинетику их высвобождения? 4. Какова взаимосвязь между эффективностью действия лекарственных препаратов и физическим состоянием лекарственных веществ? V От каких условий зависит оптимальное измельчение лекарственных веществ? (). Каково влияние вспомогательных веществ на терапевтическую эффек тивность лекарственных препаратов? |