ответы на фарму. Фармакокинетика
 Скачать 0.59 Mb.
|
|
Определение фармакокинетики. Понятие о путях введения, биодоступности, транспорте, распределении, биотрансформации и выведении лекарственных веществ. Фармакокинетика– это раздел фармакологии о всасывании (путях введения), распределении в организме, превращении (биотрансформации) и выведении веществ т.е. продвижение лекарственных препаратов в организме. 1) пути введения Применение лекарственных средств начинается с их введения в организм или нанесения на поверхность тела. От путей введения зависит скорость развития эффекта, его выраженность и продолжительность. Пути введения подразделяют: · энтеральные (через пищеварительный тракт) · парентеральные (минуя ЖКТ) К энтеральным путям относятся: -введение через рот per os пероральный -под язык sub lingua сублингвальный -в прямую кишку per rectum ректальный Пероральный путь – самый распространенный, простой, не требует стерильности, участия медицинского работника. Всасывание (абсорбция) лекарственного вещества происходит чаще в тонком кишечнике, реже в желудке. Средняя скорость наступления эффекта 20 – 30 минут от начала приема на пустой желудок. Вещество подвергается воздействию ферментов, соляной кислоты, проходит через печеночный барьер, в результате чего снижается его биологическая активность. При сублингвальном пути всасывание в подъязычную вену наступает быстро, на 3 – 15 минуте. Вещество оказывает общее действие, миную печеночный барьер, не контактируя с ферментами и средой желудочно –кишечного тракта. Сублингвально назначают вещества с высокой активностью (гормональные препараты, нитроглицерин) доза которых невелика. Иногда вещества вводят через зонд в 12-перстную кишку, чтобы создать высокую концентрацию вещества в кишечнике (магния сульфат в качестве желчегонного средства). При ректальном пути 50% вещества, всасываясь в кровь, минуя печень, не подвергается воздействию ферментов. Скорость наступления эффекта в первые 10-15 минут. Лекарственные формы- суппозитории, лекарственные клизмы. Белки, жиры в толстом кишечнике не всасываются. К парентеральным путям относят: подкожный, внутримышечный, внутривенный. Лекарство должно быть стерильным, необходим стерильный инструментарий, участие медицинского персонала, относительная сложность и болезненность. При подкожном (п/к) введении эффект через 5 – 15 минут. - нельзя вводить взвеси, раздражающие вещества, + можно водные, масляные растворы. При внутримышечном (в/м) введении эффект через 5 – 15 минут. - нельзя вводить раздражающие растворы + можно водные, масляные растворы, суспензии. При внутривенном (в/в) введении эффект в первые минуты. - нельзя вводить масляные растворы, суспензии + можно водные растворы, реже раздражающие средства. Для газообразных и летучих соединений используют ингаляционный путь (поверхность альвеол = 100 кв.м.) – вдыхание и продвижение лекарственных препаратов по дыхательным путям. Также вводят аэрозоли. Всасывание происходит быстро в первые минуты. Препараты, плохо проникающие через гематоэнцефалический барьер, вводят под оболочки спинного мозга – субарахноидально (антибиотики при менингите, энцефалите, анестезирующие средства.). Отдельные препараты назначают интраназально, всасывание происходит со слизистой оболочки носа. Основные механизмы всасывания · Пассивная диффузия через мембрану клеток. · Облегченная диффузия. · Фильтрация через поры мембран. Диаметр пор в мембране эпителия кишечника невелик. Поэтому через них диффундируют вода, некоторые ионы, а также мелкие гидрофильные молекулы (например, мочевина). · Активный транспорт (в этом процессе участвуют транспортные системы клеточных мембран) характеризуется избирательностью к определенным соединениям, возможностью конкуренции двух веществ за один транспортный механизм, насыщаемостью (при высоких концентрациях вещества), возможностью транспорта против градиента концентрации и затратой энергии (метаболические яды угнетают активный транспорт). · Пиноцитоз. Инвагинация клеточной мембраны (энгоцитоз) с последующим образованием пузырька (вакуоли). Последний заполнен жидкостью с захваченными крупными молекулами веществ. Пузырек мигрирует по цитоплазме к противоположной стороне клетки, где путем экзоцитоза содержимое пузырька выводится наружу. Механизмы прохождения веществ через мембрану носят универсальный характер и имеют значение не только для всасывания веществ, но и для их распределения в организме и выделения Всасывание означает проникновение лекарственного препарата в кровь. Термин применим к лекарственным препаратам, применяемым энтерально или местно и неприменим к лекарственным препаратам, вводимым непосредственно в кровь. Биодоступность (F) – процент введенной дозы, достигший системного кровотока. При пероральном назначении биодоступность лекарственного вещества оценивается после его всасывания и первого прохождения через печень. Биодоступность лекарств при пероральном введении всегда менее 100%. Некоторые препараты, принимающиеся перорально и подвергающиеся интенсивному метаболизму в печени, имеют биодоступность 20–40%. Поэтому, чтобы достичь желаемого терапевтического эффекта, требуется иногда вводить перорально дозу, в 4–5 раз превышающую ту, которая потребовалась бы при внутривенном введении. Факторы, влияющие на биодоступность 1. вид лекарственные формы 2. пути введения 3. состояние слизистой ЖКТ, секреции желудочного и кишечного соков, моторики 4. пища и другие лекарственные средства 5. изменения метаболических возможностей печени в результате нарушений ее функций или печеночного кровотока. Показатели биодоступности различных лекарственных препаратов указаны в справочниках и аннотациях Коэффициент распределения – это мера липофильности данного вещества. Чем оно более липофильно, тем выше коэффициент распределения. После всасывания вещества попадают в кровь, затем в разные органы и ткани. Большинство лекарств распределяются неравномерно и лишь немногие – относительно равномерно (средства для ингаляционного наркоза). Влияние на характер распределения оказывают биологические барьеры: - Стенка капилляров (через поры) - Клеточные мембраны (активный транспорт) - Гематоэнцефалический барьер (сосуды мозга не имеют пор) - Плацентарный барьер (многие вещества через плаценту не проникают) Вещества могут накапливаться в соединительной, костной, жировой ткани. Химические превращения лекарственных веществ в организме с целью создания легко выводимых веществ. Виды превращения: - метаболизм (окисление, восстановление, гидролиз веществ) - конъюгация (соединения с разными кислотами: аминокислотами, глюкуроновой, серной) В биотрансформации участвуют ферменты печени, ЖКТ, плазмы, в результате образуются метаболиты и коньюгаты, которые выводятся из организма. Отдельные вещества выделяются в неизменном виде (эфир для наркоза). Выведение лекарственных и других веществ из организма носит название экскреция. Более широким является термин элиминация, включающий обезвреживание лекарственных и других веществ путем выведения (экскреции) и путем биотрансформации (метаболизма). Основными путями выведения лекарственных и других веществ из организма является выделение их с мочой и калом. Кроме того, лекарственные вещества могут выделяться с выдыхаемым воздухом, секретами слюнных, потовых и молочных желез, а также со слезной жидкостью. Однако все эти пути в большинстве случаев имеют вспомогательный характер, а основная масса лекарств выводится из организма с мочой и калом. Выведение лекарств с мочой. Это основной путь выведения из организма большинства лекарственных веществ. Процесс выделения лекарственных веществ почками протекает при участии трех процессов: 1) клубочковая фильтрация; 2) реабсорбция; 3) активная секреция лекарственных препаратов в почечные канальцы. Выделение лекарственных веществ с калом. Этим путем выделяются вещества, не всосавшиеся в кишечнике. Вещества, не всасывающиеся в кишечнике, часто используют для лечения заболеваний желудочно-кишечного тракта. Например, антибиотик неомицин практически не всасывается в желудочно-кишечном тракте и полностью выводится с калом. Плохо всасываются из желудочно-кишечного тракта и другие антибиотики группы аминогликозидов. Выделение лекарств с желчью следует также учитывать, так как часть выделившегося в кишечник препарата может обратно всасываться в кровь (кишечно-печеночная циркуляция), кроме того, выделяясь с желчью, многие вещества создают в желчном пузыре высокие концентрации, что используется для лечения ряда заболеваний. Выделение лекарственных веществ с выдыхаемым воздухом может, в ряде случаев, играть ведущую роль в выделении того или иного препарата. Например, фторотан на 80% выделяется из организма с выдыхаемым воздухом. То же можно сказать и про другие ингаляционные наркозные средства. Частично с выдыхаемым воздухом выделяется и спирт, а также продукты его распада. Выделение лекарственных веществ со слюной обычно не имеет практического значения. Однако при применении ряда антибиотиков их концентрация в слюне может составлять значительный процент от их концентрации в сыворотке крови. Выделение лекарственных веществ с потом. Большинство лекарственных препаратов с потом выделяется в незначительных количествах. Однако могут быть исключения. Выделение лекарственных веществ со слезной жидкостью, как правило, происходит в очень небольших количествах. Выделение лекарственных препаратов с молоком необходимо также учитывать при назначении лекарств. Определение фармакодинамики. Понятие о рецепторных механизмах действия, типы рецепторов (мембранные и внутриклеточные). Виды рецепторного взаимодействия лекарственных средств (агонизм полный, парциальный, инверсный и антагонизм конкурентный/неконкурентный). Фармакологические эффекты: основные, побочные, токсические. Фармакодина́мика — раздел фармакологии, изучающий локализацию, механизм действия и фармакологические эффекты лекарственных средств, силу и длительность их действия Механизм действия - это способ взаимодействия Л.В. с рецепторами комплементарных клеток и тканей организма (комплементарность - пространственное соответствие), при котором происходит включение биохимических и физиологических рычагов, изменяющих течение патологического процесса. Рецепторы - активные группировки макромолекул субстрата, к которым присоединяется вещество Рецепторный механизм. В организме человека существуют высокоспецифичные биологически активные вещества (медиаторы), которые взаимодействуют с рецепторами и изменяют функции тех или иных органов или тканей организма. Рецепторы — это макромолекулярные структуры, обладающие избирательной чувствительностью к определенным химическим соединениям. При взаимодействии ЛС с рецепторами происходят биохимические и физиологические изменения в организме, сопровождающиеся тем или иным клиническим эффектом. Медиаторы и лекарственные вещества, активирующие рецепторы и вызывающие биологический эффект, называются агонистами. Лекарственные вещества, связывающиеся с рецепторами, но не вызывающие их активации и биологического эффекта, уменьшающие или устраняющие эффекты агонистов, называются антагонистами. Выделяют также агонисты-антагонисты — вещества, которые по-разному действуют на подтипы одних и тех же рецепторов: одни подтипы рецепторов они стимулируют, а другие — блокируют. Например, наркотический анальгетик налбуфин стимулирует опиоидные каппа-рецепторы (поэтому снижает болевую чувствительность) и блокирует опиоидные мю-рецепторы (поэтому менее опасен в плане лекарственной зависимости). Способность веществ связываться с рецепторами обозначают термином «аффинитет». По отношению к одним и тем же рецепторам аффинитет разных веществ может быть различным. Клеточные рецепторы можно разделить на два основных класса — мембранные рецепторы и внутриклеточные рецепторы. Мембранные рецепторы Очень часто у белков есть гидрофобные участки, которые взаимодействуют с липидами, и гидрофильные участки, которые находятся на поверхности мембраны клетки, соприкасаясь с водным содержимым клетки. Большинство мембранных рецепторов — именно такие трансмембранные белки. Многие из мембранных белков-рецепторов связаны с углеводными цепями, то есть представляют собой гликопротеиды. На их свободных поверхностях находятся олигосахаридные цепи (гликозильные группы), похожие на антенны. Функция «антенн» — это распознавание внешних сигналов. Распознающие участки двух соседних клеток могут обеспечивать сцепление клеток, связываясь друг с другом. Два основных класса мембранных рецепторов — это метаботропные рецепторы и ионотропные рецепторы. Ионотропные рецепторы представляют собой мембранные каналы, открываемые или закрываемые при связывании с лигандом. Метаботропные рецепторы связаны с системами внутриклеточных посредников. Изменения их конформации при связывании с лигандом приводит к запуску каскада биохимических реакций, и, в конечном счете, изменению функционального состояния клетки. Основные типы мембранных рецепторов: Рецепторы, связанные с гетеротримерными G-белками (например, рецептор вазопрессина). Рецепторы, обладающие внутренней тирозинкиназной активностью (например, рецептор инсулина или рецептор эпидермального фактора роста). Внутриклеточные рецепторы Внутриклеточные рецепторы — как правило, факторы транскрипции (например, рецепторы глюкокортикоидов) или белки, взаимодействующие с факторами транскрипции. Большинство внутриклеточных рецепторов связываются с лигандами в цитоплазме, переходят в активное состояние, транспортируются вместе с лигандом в ядро клетки, там связываются с ДНК и либо индуцируют, либо подавляют экспрессию некоторого гена или группы генов. Особым механизмом действия обладает оксид азота (NO). Проникая через мембрану, этот гормон связывается с растворимой (цитозольной) гуанилатциклазой, которая одновременно является и рецептором оксида азота, и ферментом, который синтезирует вторичный посредник — цГМФ. Агонист – лиганд, который связывается с рецептором и вызывает биологическую реакция, срабатывание физиологической системы.Полный агонист – максимальный отклик,частичный– вызывают меньшую реакцию даже при оккупации всех рецепторов. Антагонист- лиганды занимающие рецепторы или изменяющие их таким образом, что они утрачивают способность взаимодействовать с другими лигандами, но сами не вызывающие биологической реакции (блокируют действие агонистов). Способность вещества связываться с рецепторами клетки называется аффинностью1. Аффинность обусловлена тем, что пространственная конфигурация лекарства может напоминать конфигурацию эндогенного лиганда этого рецептора. Внутренней активностью называют способность лекарственного вещества вызывать активацию рецептора. В зависимости от величины внутренней активности все лекарственные вещества можно разделить на несколько групп: Агонисты или миметики (от греч. agonistes– соперник;mimeomai- подражать) – вещества, которые связываясь с рецепторами способны их активировать, что вызывает развитие ответа, характерного для данного типа рецепторов. Считают, что внутренняя активность у агонистов равна 1,0 (т.е. они вызывают полный ответ ткани). Парциальные агонисты – это вещества, которые связываются с рецепторами и вызывают их активацию, однако, даже если они займут все рецепторы, эти вещества не способны вызвать максимальный ответ для данного типа рецепторов. Т.е. внутренняя активность таких агонистов меньше 1,0 и составляет обычно 0,3-0,6 Инверсные агонисты – это вещества, которые связываются с рецепторами и вызывают эффект обратный тому, который возникает при действии обычного агониста. Т.е. внутренняя активность реверсных агонистов меньше нуля (-1,0). Инверсные агонисты не следует путать с антагонистами. Антагонист предупреждает эффект агониста, блокируя рецептор, инверсный агонист – вызывает при взаимодействии с рецептором зеркально противоположный эффект. Антагонисты или блокаторы (от греч. antagonisma– соперничество, противоборство) – это лекарственные вещества, которые связываются с рецепторами, но не вызывают их активации (т.е. их внутренняя активность равна нулю). Антагонисты экранируют циторецепторы и препятствуют развитию ответа при действии эндогенных агонистов. Конкурентные антагонисты - взаимодействуют с рецепторами обратимо и тем самым конкурируют с агонистами. Увеличение концентрации агониста может полностью устранить эффект антагониста. Неконкурентные антагонисты - необратимо изменяют сродство рецепторов к агонисту, связывание происходит не с активным участком рецептора, увеличение концентрации агониста не устраняет действие антагониста. Иногда выделяют также понятие агонистов-антагонистов. Агонисты-антагонисты – это вещества с низкой аффинностью, которые могут взаимодействовать не с одним, а с несколькими типами рецепторов, при этом они одни рецепторы активируют, а другие блокируют. ЛВ используют для получения определенного лечебного эффекта. Фармакологический эффект, являющийся целью применения лекар- ственного препарата, получил название о с н о в н о й (главный) эффект. Основной эффект может быть профилактическим или лечебным. Побочные эффекты - остальные (кроме основного, т.е. выходящие за рамки цели, ради которой лекарство назначено) эффекты ЛВ при его применении в терапевтической дозе. Побочные эффекты вызывают практически все известные ЛВ. Побочные эффекты ЛВ в большинстве случаев известны и ожидаемы, и обычно исчезают после прекращения приема или снижения дозы (или скорости введения) препарата. Однако в ряде случаев с побочными эффектами может быть связано такое серьезное осложнение как «л е к а р с т в е н н а я б о л е з н ь ». Точное соблюдение предписаний врача и требований инструкции к препарату во многих случаях позволяют избежать серьезных проявлений побочного действия. Осложнения лекарственной терапии могут развиться через несколько секунд и минут, через несколько часов (при приеме внутрь) и даже через несколько дней и месяцев. Осложнения могут быть кратковременными (несколько минут и часов), средней продолжительности (несколько дней) и длительными (несколько недель, месяцев, лет). Степень тяжести осложнений может колебаться от кратковременного дискомфорта до серьезных нарушений функций вплоть до летального исхода. ЛС, назначаемые женщинам во время беременности, могут оказывать отрицательное влияние на развитие эмбриона или плода. Эмбриотоксическое действие (от греч. embryon - зародыш) ЛС развивается в первые 12 нед беременности. Тератогенное действие (от греч. teras - урод) развивается в период 4-8 нед беременности. Фетотоксическое действие (от греч. fetus - плод) - следствие влияния ЛВ на плод в период, когда уже сформированы внутренние органы и физиологические системы.
Мутагенное действие (от лат. mutatio - изменение и греч. genos - род) - способность ЛВ вызывать изменение генетического аппарата в женских и мужских половых клетках на стадии их форми- рования и в клетках эмбриона. Канцерогенное действие (от лат. cancer - рак) - способность ЛВ вызывать развитие злокачественных новообразований. Дисбиоз - нарушение естественного состава микрофлоры слизистых оболочек (ЖКТ, полости рта, влагалища и др.). Это состо- яние развивается в результате гибели полезной микрофлоры под влиянием некоторых противомикробных средств, в основном антибиотиков широкого спектра действия. Аллергические реакции (от греч. allos - другой, ergon - действие). В основе этих реакций, возникающих при повторном введении ЛВ, лежат иммунные механизмы. ЛВ в этом случае выступают как аллергены. Аллергические реакции не зависят от дозы вводимого вещества и разнообразны по своему характеру и тяжести: от легких кожных проявлений до анафилактического шока. Выделяют четыре типа аллергических реакций (по классификации Джелла-Кумбса). • Тип 1. Немедленный тип аллергической реакции (анафилаксия) развивается в первые часы осле введения в сенсибилизированный организм разрешающей дозы ЛВ (может быть очень маленькой).
• Тип 2. Цитолитический тип реакций. При этом типе реакции IgG и IgM, активируя систему комплемента, взаимодействуют с антигеном на поверхности форменных элементов крови и вызывают их лизис. • Тип 3. Иммунокомплексный тип реакций . В этом случае IgG, а также IgM и IgE образуют комплексы с антигеном и комплементом, взаимодействующие с эндотелием сосудов и повреждающие его. • Тип 4. Замедленный тип аллергической реакции . Возникает в виде контактного дерматита при нанесении ЛВ на кожу. В этот тип реакций вовлечены клеточные механизмы иммунитета, включающие сенсибилизированные Т-лимфоциты и макрофаги. |