Копия Методичка по иммунологии. Методическое пособие Кафедра клинической иммунологии и аллергологии Национального медицинского универси тета 19961998
 Скачать 2.08 Mb.
|
|
Введение в клиническую иммунологию и аллергологи ю. Методическое пособие Кафедра клинической иммунологии и аллергологии Национального медицинского универси- тета < 1996-1998 > Краткие сведения о структуре и функции иммунной системы. Основная функция иммунной системы — функция иммунного надзора, защита от экзо- или эндогенных веществ, несущих признаки генетически чужеродной информации. ОРГАНЫ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ. Органы иммунной системы вместе составляют единый диффузный орган, объединенный об- щей функцией. Вес его около 1,5- 2 кг, а количество лимфоидных клеток находится в пределах ас- трономических цифр, при этом каждая десятая клетка организма осуществляет функцию иммуноло- гического надзора. Органы иммунной системы разделяются на два типа: центральные (первичные) и периферические (вторичные). К центральным органам иммунитета относятся тимус и костный мозг, которые служат местом, где стволовые клетки дифференцируются в различные эффекторные лимфо- идные клетки. К периферическим органам иммунной системы относятся селезенка, лимфатические узлы, лимфоглоточное кольцо, групповые лимфатические фолликулы, клетки крови. Тимус — железа, которая продуцирует гормоны, необходимые для управления, созревания и дифференцировки Т- лимфоцитов (Т-Лф). К ним относятся: тимопоэтины, тимозины, тимический гуморальный фактор и сывороточный тимический фактор. Созревание тимуса происходит до 15-20 лет, затем наступает его постепенная инволюция. Приобретенная (акцидентальная) инволюция тиму- са, как результат стрессовых ситуаций и экологических катастроф, проявляется снижением клеточ- ных реакций и приводит к возникновению вторичной иммунной недостаточности. Костный мозг, является вторым центральным органом иммунитета, где из единого для всех кроветворных ростков элемента — стволовой клетки (Ст Кл) начинается формирование клеток им- мунной системы. Этот процесс происходит в три этапа. Этапы дифференцировки Т- и В-лимфоцитов представлены в таблице № 1. 1. Этап ранних предшест- венников 11. Этап незрелых предшественников III. Этап зрелых (по- коящихся) Т- и В- -лф Протекает в костном мозге. Под действием дифференцировоч- ного сигнала на поверхности лим- фоидной СтКп экспрессируется ре- цептор ГП 33. Протекает в тимусе. ГПЗЗ трансформируется в Аг-распознающий рецептор (АГРР). Развитие толерант- ности каутоАг. Протекает в тимусе. На поверхности появляются диф ференцировочнье ре- цепторы для различных субпопуляций. -лф Протекает в костном мозге. Под действием дифференцировоч- ного сигнала на поверхности лим- фоидной Ст Кп экспрессируется суррогатная легкая цепь (L-цвпь) иммуногпобулина М. Протекает в кост- ном мозге. На поверхности В-лф экспрессируется мо- лекула 1дМ. Развитие то- лерантности к аутоАг. Протекает в костном мозге. На поверхности по- является IgD. Важной отличительной чертой клеток иммунной системы является их способность к мигра- ции для осуществления их основных функций. Эта способность реализуется при помощи специаль- ных молекул адгезии. К ним относятся: фибрин, коллаген, фибронектин, молекулы CD4 и CD8 на Т- лимфоцитах и др. Молекулы адгезии также делятся на селектины, хемокины и интегрины. ИММУНОКОМПЕТЕНТНЫЕ КЛЕТКИ Т-лимфоциты. Т-Лф относятся к долгоживущей и медленно рециркулирующей популяции лимфоидных кле- ток. Длительность жизни для некоторых Т-лимфоцитов составляет 15- 20 лет. Поскольку во взрослом состоянии замещаемость среди популяции Т-Лф невелика, то повреждения в этой части иммунной системы трудно восстанавливаются и имеют серьезные последствия. Например, удаление тимуса в период онтогенеза приводит к нарушению в иммунной системе, что проявляется снижением клеточ- ных реакций организма. На долю Т-Лф в периферической крови приходится 40-60% от общего числа лимфоцитов. В селезенке их количество достигает 60%, а в лимфоузле — 70%. Различают общую популяцию Т-Лф, а также несколько субпопуляций: Т-хелперы/индукторы, Т-супрессоры/киллеры, которые отличаются между собой по физико-химическим и биологическим свойствам: продолжительностью жизни, резистентностью к облучению, кортикостероидным гормонам и цитостатикам. Т-хелперы являются важной составной частью системы, без которой невозможны трансформация В-лимфоцитов в плазматические клетки и образование AT. Они играют усиливаю- щую роль в реакциях клеточного иммунитета. Среди хелперов различают Т-хелперы 1 типа (Thi) и Т-хелперы 2 типа (Th2) которые отлича- ются продукцией специфических гормонов-лимфокинов. Th1- продуцируют интерлейкин-2 и гамма-интерферон (участие в клеточном иммунитете). Th2- продуцируют интерлейкин-4, интерлейкин-5 и интерлейкин-10 (участие в гуморальных реакци- ях). Т-киллерам принадлежит решающая роль в системе регуляции иммунного ответа, их действие распространяется на В-лимфоциты и макрофаги. Нарушение их функции играет патогенетическую роль в развитии аутоиммунных и аллергических заболеваний, когда наблюдается снижение их функ- ции. Иммунодефицитные и онкологические заболевания сопровождаются повышением активности этих клеток. Для выявления субпопуляций лимфоцитов используют их антигенные маркеры. Под этим названием понимают поверхностные или внутриклеточные структуры, характеризующие как отдельные типы Лф в целом, так и определенные стадии их развития. При анализе Лф и других кле- ток иммунной системы учитываются, по меньшей мере, 2 варианта маркеров: 1 .Поверхностные антигены, в том числе и дифференцировочные, появляющиеся и исчезаю- щие в зависимости от стадии развития клетки или сохраняющиеся на всех стадиях клеточного цикла; 2.Поверхностные рецепторы ( распознающие структуры), с помощью которых клетки узнают антиген и воспринимают сигналы, необходимые для их жизнедеятельности. В соответствии с международной классификацией все основные антигенные маркеры Лф и других клеток иммунной системы сведены в группы и обозначены как кластеры дифференцировки или CD. Кластер дифферен цировки — это моноклональные антитела, реагирующие со специфиче- скими дифференцировочными антигенами клеточных мембран лейкоцитов. Набор различных CD на отдельных клетках составляет фенотип (поверхностная характеристика). К Т-клеточным антигенам, характерным для большинства Т-лимфоцитов, относятся CD2, CD3, CD4, CD8, приведенные в таблице 2. C D2 Идентичен "рецептору к эритроциту барана" Т-клеток человека и способен образовывать розетки с эритроцитами барана. Обнаруживается на всех зрелых периферических Т-лимфоцитах. Принимает участие в процессе неспецифической активации Т-клеток, который независим от специфического антигенного рецеп- тора Т-лимфоцитов. C D3 Используется для идентификации зрелых Т-клеток. Является частью Т-клеточного рецептора, (ан- тиген специфического рецептора Т-лимфоцитов), участвует в передаче сигнала внутрь клетки при связыва- нии лимфоцитами антигена, ассоциированного с детерминантами ГКГ. C D4 Экспрессируется большой популяцией Т-лимфоцитов. Является адгезионной молекулой для ГКГ 2 класса. Зрелые CD 4 Т-лимфоциты включают Т-лимфоциты, функционально характеризуемые как хелперы и индукторы. C D8 Экспрессируется примерно на 1/3 периферических Т-клеток, которые созревают из CD 4+/ CD 8+ — Т-лимфоцитов. Является адгезионной молекулой для ГКГ 1 класса. CD8 включает цитоток сические и су- прессорные Т-лимфоциты. • На поверхности всех Т-лимфоцитов также есть: • Т- клеточный антиген распознающий рецептор; • рецептор к эритроциту барана; • рецептор к Т-митогенам: фитогемагглютинину (белок растительного происхождения, полученный из фасоли) и конканавалину А; • рецепторы к интерлейкину-1 (ИЛ-1), ИЛ-2; • антигены класса 1 главного комплекса гистосовместимости Структура Т-клеточного антигенраспознающего рецептора. Антигенраспознающий рецептор находится на поверхности Т-лимфоцита и относится к су- персемейству имму ноглобулиновых рецепторов. Это гетеродимер, состоит из а- и |3 -цепей, каждая из которых по аналогии с им муноглобулином имеет константную и вариабельную части. Рецептор прочно связан с молекулой CD3 , через которую внутрь клетки передается информация об антигене. Медиаторы иммунной системы Цитокины — группа белковых соединений или гликопептидов, которые вырабатываются разными типами клеток (в основном активированными клетками иммунной системы), неспецифичны по отношению к антигенам и являются медиаторами межклеточных и межсистемных взаимодействий при иммунном ответе, гемопоэзе, воспалении. Сегодня открыто около 20 интерлейкинов, 3 типа ин- терферонов, факторы некроза опухолей (ФНО), колониестимулирующие факторы (КСФ), хемокины и др. цитокины. В таблице 3 представлены наиболее значимые интерлейкины. Клетка- Эффект ИЛ 1 эндо- генный пироген Мц, Мф, глия, эпителий, эндотелий, фиб робласты Индуцирует продукцию ИЛ-2 и экспрессию рецепторов к ИЛ-2. Вызывает продукцию гепатоцитами белков острой фазы. Воздействует на ЦНС (лихорадка, сонливость, анорексия). Индуцирует продукцию ИЛ-3, ИЛ-6, ИЛ-8, КСФ. ИЛ-2 Т-хелперы 1 Индуцирует пролиферацию Т-клеток, созревание цитотоксиче ских Т-Лф, пролиферацию и дифференцировку В-Лф, усиливает функцию NK и Мц. ИЛ-3, КСФ, по липоэтин Т-хелперы, туч- ные клетки Стимулирует пролиферацию стволовой клетки для всех ростков кроветворения. ИЛ-4 Т-хелперы 2, тучные клетки Индуцирует пролиферацию В-клеток, экспрессию Fc- рецепторов IgE, секрецию IgE и IgG. Антагонист — у-интерферона. Пе- реключает синтез IgG на IgE. ИЛ-5 Т-хелперы 2 Индуцирует дифференцировку и активность эозинофилов, по- вышает их жизнеспособность. ИЛ-6 См. ИЛ 1 Во многом сходен с действием ИЛ 1. Усиливает продукцию бел- ков острой фазы, усиливает дифференцировку В-клеток и продукцию Ig. ИЛ-8 ней- тро фильный фактор Мф, Т-клетки, фиб робласты Повышает хемотаксис Нф, экспрессию адгезивных молекул, прилипание к эндотелиальным клеткам, дегрануляции, проницаемости сосудов. ИЛ-10 су- прес-сорный фактор Т-хелперы 2 Ингибирует продукцию Т-х1 и Мц провоспалительных цитоки нов (особенно у-ИФН). Угнетает клеточный иммунитет. Цитокины делятся на два типа по участию в воспалительных реакциях: Провоспалительные цитокины: ИЛ 1, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-альфа, ИФН-у. Антивоспали- тельные цитокины: ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-13. киллерные клетки. Кшлинговый эффект осуществляется в организме 3 видами специализированных клеток: Т- Лф-киллерами, К-клетками и ЕК-клетками. Т-Лф-киллер — сенсибилизированный Т-Лф с поверхностным маркером CD8. В норме в ор- ганизме существует в виде незрелого предшественника. Для созревания и активации этой клетки нужно время — 7-10 дней. За это время происходит связывание незрелого Т-лимфоцита киллера с Кл- мишенью (за счет распознавания антигена, расположенного на поверхности этой клетки, в ком- плексе с молекулами HLA класса 1). В месте контакта наблюдается быстрое перераспределение ци- топлазматических гранул Т-Лф-киллера, содержимое которых — специфический белок перфорин. В результате экзоцитоза перфорин вступает в контакт с мембраной клетки -мишени. Мембрана повре- ждается, клетка набухает, лизируется и погибает. К-клетка — киллер: Для созревания этой клетки времени не нужно. На её поверхности есть специфический рецептор к Fc-фрагменту IgG. Если на по- верхности клетки-мишени фиксируется иммуноглобулин (антитело), то происходит активное связы- вание клетки- мишени, антитела и К-клетки и включается киллинговый эффект (разрушение клетки). Эта система получила название антителозависимая клеточно-опосредованная цитотоксич ность (АЗКОЦ). ЕК-( NK-) клетка — естественный киллер — клетка с поверхностными маркерами CD 16, CD56 — осуществляет первичную защиту от спонтанно мутировавших клеток, а также уничтожает клетки организма, изменённые вирусом (спонтанная клеточно-опосредованная цитотоксичность — СКОЦ). Высокая цитотоксичность и способность продуцировать многие цитокины — основное свой- ство ЕК. В-лимфоциты. В-Лф относятся к короткоживущей популяции. Скорость рециркуляции их более высокая, чем у Т-лф. На долю В-Лф в периферической крови приходится 15 — 30% от общего числа лимфо- цитов. В лимфоузлах их количество достигает 30%, а в селезенке — 40%. На поверхности всех В-лимфоцитов есть: •- иммуноглобулиновые рецепторы, •- рецептор к эритроцитам мыши, •- рецептор к Fc-фрагменту Ig, •- рецептор к компоненту комплемента СЗЬ, •- рецептор к В-митогену (митоген лаконоса — ЛПС), •- рецептор к ИЛ-2, •- антигены класса II главного комплекса гистосовместимости. Известно 4 дифференцировоч- ных антигена В-лимфоцитов, которые выявляются на большинстве клеток этой популяции (CD 19, CD21, CD22, CD24). Характеристика дифференцировочных антигенов приведена в таблице 4. D 19 Присутствует на всех периферических В-лимфоцитах, а также на предшественниках В клеток в костном мозге. Антиген CD 19 — самый ранний маркер, позволяющий отнести лимфоцит к В-клеточному ряду, исключая неспецифические антигены II класса главного комплекса гистосовместимости. D21 Хорошо представлен на В-клетках в лимфоидных органах, но значительно слабее — на В-лимфоцитах периферической крови. Антиген характерен для относительно зрелых В-клеток. Функционально CD 21 является рецептором СЗЬ компонента комплемента и рецептором вируса Эпштейна-Барр. D22 Присутствует на зрелых В-клетках периферической крови и лимфоидных органов, специфичен для В- клеток. Исчезает с мембраны при активации В-лимфоцитов. Специфичен для волосато-клеточного лейкоза. D24 Представлен на всех зрелых В-лимфоцитах и их предшественниках. СТРОЕНИЕ И ФУНКЦИЯ ИММУНОГЛОБУЛИНОВ. Молекулы иммуноглобулинов — это эффекторные продукты В-лимфоцитов. Особенность этих иммуноглобули новых молекул состоит в том, что их специфичность априорна, т. е., она образу- ется в отсутствии АГ, но направлена по отношению к любому мыслимому в природе АГ. На поверх- ности одного В-Лф присутствует иммуноглобулиновая молекула одной специфичности. После кон- такта с АГ такой В-Лф превращается в плазматическую Кл, которая затем продуцирует AT той же специфичности, что и бывший на поверхности этого В-Лф иммуноглобулин. В-Лф продуцируют им- муноглобулины 5 классов. Структура иммуноглобулинов: молекула состоит из 2 тяжелых и 2 легких цепей, которые соединяются дисуль фидными связями. Цепи состоят из определённых последова- тельностей аминокислот. Молекула Ig имеет три фрагмента: два Fab фрагмента — вариабельные ан- тигенсвязывающие участки, образованные частью легкой и тяжелой цепи, позволяющие организму отвечать на любые антигены и один Fc-фрагмент — константная область молекулы Ig; его основные функции: активировать систему комплемента по классическому пути; связываться с поверхностными рецепторами клеток к Fc-фрагментам иммуноглобулина. В за- висимости от строения тяжелых цепей константных областей выделены пять классов иммуноглобу- линов. Характеристика классов иммуноглобулинов: IgG — составляет около 80 % всех Ig, имеет 4 изотипа (1, 2, 3, 4). IgG — 7-20 г/л, период по- лувыведения 17-23 дня. Проходит через плаценту. Активирует систему комплемента. Участвует во вторичном иммунном ответе благодаря вирус-, токсиконейтрализующей, опсонизирующей и бакте- рицидной активности антител. Увеличение количества изотипов - IgGI, IgG2 наблюдаеться при хронических заболеваниях , - IgG3 -при аутоиммункых заболеваниях, - IgG4 при аллергических реакциях реагинового типа. IgA — составляет около 16 % сывороточных Ig. IgA — 0,7-5 г/л, период полувыведения 6 су- ток. Не проходит через плаценту. Не активирует систему комплемента. Существует в организме в виде 2-х сывороточных форм и секреторного IgA. Две молекулы сывороточного IgA соединены в единую молекулу и содержат секреторный компонент (S), обеспечивающий защиту от воздействия протеолитических ферментов. Секреторный IgA является компанентом первой линии защиты мест- ного иммунитета и обладает высокой бактерицидной и противовирус ной активностью. Он находится во внешних секретах: молозиве, слюне, слезах, моче и т.д. Дефицит sIgA способствует развитию инфекции дыхательных путей, пищеварительного и урогени- тального тракта. Он часто сочетается с избытком IgE, что приводит к развитию поллинозов и бронхи- альной астмы. IgM — составляет 5- 10% от всего количества Ig. IgM — 0,5-2 г/л, период полувыве- дения 5 суток. Состоит из пяти молекул и способен связать 10 молекул антигена. По молекулярной массе IgM самый крупный иммуноглобу лин. Он лучше всех активирует систему комплемента. Не проходит через плаценту, но синтезируется у плода, что при его высоком уровне свидетельствует о развитии внутриутробной инфекции. Это Ig первичного иммунного ответа и находясь в сосудистом русле, играет важную роль при бактериемии, на ранних стадиях инфекционных процессов. IgE — присутствует в ничтожных концентрациях в сыворотке (0,00001-0,0003 г/л). Не прохо- дит через плаценту, не активирует комплемент. Циркулирующий IgE имеет период полураспада 2-3 суток; фиксированный на клетках IgE сохраняется намного дольше (около 28 суток). Fc-фрагмент IgE связывается с рецепторами на тучных клетках и базофилах; при взаимодействии с антигеном приво- дит к их дегрануляции, выбросу вазоактивных аминов и развитию аллергических реакций реагиново- го типа (атопий). При аллергической предрасположенности концентрация IgE повышена. Уровень IgE также значительно повышается при глистных инвазиях. IgD — 0,02-0,04 г/л, период полувыведе- ния 3 суток. Не активирует систему комплемента. IgD — определяет зрелость В-лимфоцитов, функ- ция его пока неизвестна. ИММУННЫЙ ОТВЕТ Распознавание и элиминация из организма генетически чужеродного материала — сложный многоэтапный процесс, в котором участвуют лимфоциты и добавочные клетки. Организм реагирует на попадающие во внутреннюю среду чужеродные субстанции двумя основными способами. Первый из них — гуморальный иммунитет -это синтез и секреция В-лимфоцитами и их потомками AT в ответ на проникновение в организм болезнетворных микроорганизмов, некоторых чужеродных кле- ток и белковых молекул. Говоря о гуморальном иммунитете, выделяют следующие основные биоло- гические эффекты иммуноглобули нов: • Связывание с клетками за счет наличия у последних рецептора к Fc- фрагменту Ig; • Активирование системы комплемента; • Преодоление плацентарного барьера; • Сохранение активности на поверхности эпителиальных клеток в присутствии протеолити- ческих ферментов; • Связывание и разрушение патогенных микроорганизмов за счет: 1. активации комплемент — опосредованного лизиса; 2. опсонизации — покрытия антигена антителами, что облегчает фагоцитоз. Второй способ |