Причины неэффективности иммунологического надзора при опухолях. Причины неэффективности иммунного надзора при новообразованиях. Причины неэффективности иммунного надзора при новообразованиях
 Скачать 37.53 Kb.
|
|
Причины неэффективности иммунного надзора при новообразованиях Несмотря на то, что звенья противоопухолевого иммунологического ответа такие же, как при инфекционных заболеваниях, иммунный ответ при опухолях имеет свои особенности. Зависимость опухолевого процесса от уровня функциональной активности иммунокомпетентных клеток и состояния «иммунного надзора» в целом не вызывает сомнений. Казалось бы, опухоль генотипически и антигенно отличающаяся от организма носителя, с ним несовместимая, должна быть отторгнута (подобно аллотрансплантату) или уничтожена. Действительно, наличие в опухолевых клетках различных антигенов (специфических опухолевых, эмбриональных, свойственных различным нормальным тканям, антигенов трансплантационного типа и др.) вызывает иммунную реакцию организма. Но в большинстве случаев эта реакция не ведет к уничтожению опухолевых клеток, что позволило J. Bumet (1954) назвать опухоль «генетическим парадоксом» — несовместимые с организмом клетки не только продолжают существовать, но и активно размножаются». Поэтому правомочно допустить, что в организме существуют какие-то изъяны в иммунном надзоре, позволяющие опухолевым клеткам избегать действия эффекторных систем иммунитета и в конечном итоге приводить к смертельному исходу. Существует множество механизмов, с помощью которых опухоль ускользает от иммунного ответа. Возможности возникновения и профессии опухоли, а также смертельный исход от подавляющего большинства злокачественных опухолей связан с «ускользанием» опухолей от иммунного надзора, механизмы которого многообразны и все еще недостаточно изучены. Ниже приводятся основные факторы, ведущие к неэффективности систем защиты организма от злокачественных новообразований. Особенности антигенов злокачественных клеток Опухолевые антигены игнорируются иммунной системой по причинам, которые пока до конца не понятны. Однако одной из главных считается низкая антигенность и поэтому иммуногенность опухолевых клеток, что можно рассматривать как способ защиты новообразования от иммунного подавления. Представляется, что опухолевые клетки могут образовываться в организме достаточно часто, и если они высоко иммуногенны, то сразу элиминируются эффекторными клетками хозяина. Понятно, что опухолям, достигшим клинических размеров, уже ранее удалось «ускользнуть» от иммунного надзора. Главным механизмом формирования низкой антигенности и «ускользания» (escape-mechanism) является потеря опухолевыми клетками молекул главного комплекса гистосовместимости (ГКГС) — HLA-антигенов 1-го класса, из-за чего они перестают быть «мишенями» для цитотоксических лимфоцитов. Более чем в 50% случаев солидные опухоли теряют аллели ГКГС I класса, которые являются ключевыми в распознавании макрофагом опухолевой клетки. Антигенпрезентирующая клетка может находиться рядом с опухолевой и «не видеть» ее. Цитотоксические лимфоциты также оказываются «дезориентированными» в поиске мишени Другой механизм — недостаточная продукция опухолеспецифических антигенов на клетках — антигенное упрощение, что не позволяет лимфоцитам активироваться и запустить механизмы клеточного иммунитета. В тоже время возможно появление новых антигенов или увеличение концентрации тех, которые в норме имеются в небольшом количестве — антигенное усложнение. Вариантом усложнения является антигенная реверсия, когда клетки опухоли синтезируют эмбриональные антигены, к которым в организме имеется врожденная толерантность, Неоантигены могут возникнуть в опухолях и вследствие антигенной дивергенции, под которой понимают появление антигенов, характерных для тканей иного гистогенеза (например, антигенов почки в гепатомах). Наконец, ускользанию клеток опухоли от иммунного надзора способствует появление антител, защищающих раковые клетки от Т-лимфоцитов — феномен блокирования. Естественный отбор опухолевых клеток Еще одной из важнейших причин неэффективности иммунного надзора является естественный отбор опухолевых клеток, способных к локальной защите против иммунитета хозяина. Как известно, в основе отбора и эволюции клеток опухоли, как фактора ее естественной профессии, лежат генетическая нестабильность генома и мутации, а также состояние неспецифического иммунитета хозяина. Процесс отбора идет по множеству признаков (скорость автономного роста, уровень дифференцировки, антигенные свойства, чувствительность к ростовым факторам, клоногенность, гормонозависимость, метастатическая активность и др.). Однако к наиболее рано отбираемым признакам относится приобретение свойств, обеспечивающих клетки опухоли способностью противостоять цитотоксическому действию эффекторных клеток иммунитета и/или оказывать иммунодепрессивное влияние на них. Подобно патогенным микробам и вирусам, обладающим способами защиты против антибактериальных и антивирусных систем организма, генетически лабильная злокачественная клетка в процессе прогрессии также развивает различные механизмы защиты, позволяющие ей выжить во враждебном клеточном окружении. Соответственно опухолевые клетки приобретают селективные преимущества, развивая и используя для своей защиты вполне адекватные и специфические механизмы. Постоянные феногенотипические изменения опухолевой клетки объясняют и такой факт, почему опухолеспецифические лимфоциты «узнают» клетки первичной опухоли и остаются резистентными по отношению к клеткам метастазов. К таким механизмам относятся способность локально защищать себя от иммунных клеток хозяина (макрофагов, гранулоцитов и NK-клеток), неспецифически распознающих «чужое». Например, секреция многими типами злокачественных опухолевых клеток простагландинов типа Е2 (ПГЕ2) — иммунодепрессантов быстрого и локального действия — осуществляется немедленно, в течение нескольких минут после их непосредственного контакта с иммунными клетками. Последствием этой активной защитной реакции опухолевых клеток является быстрое (практически немедленное) подавление цитотоксического действия NK-клеток и Т-лимфоцитов и способности макрофагов и нейтрофилов к кислородному взрыву. Параллельно включается механизм защиты опухолевых клеток непосредственно против продуктов кислородного взрыва активированных макрофагов и нейтрофилов. Он связан с активацией катаболизма Н2О2 и позволяет опухолевым клеткам выживать в присутствии в 10-100 раз более высоких концентраций перекиси водорода по сравнению с нормальными клетками. Еще один механизм защиты опухолевых клеток против активированных макрофагов, Т- лимфоцитов и NK-клеток связан с FAS-FAS-L. Эта система белка (FAS-L) и его рецептора (FAS) продуцируется опухолевыми клетками и вызывает апоптоз иммунокомпетентных клеток. Таким образом, селективные преимущества при росте опухолей в организме иммунокомпетентного хозяина имеют клетки: а) утратившие, или содержащие в меньшем количестве, или имеющие специфические антигены в достаточном количестве, но в менее доступной для распознавания форме (при блокировании антителами); б) утратившие антигены главного комплекса гистосовместимости (HLA-антигены) I класса, которые необходимы для их распознавания Т-лимфоцитами; в) обладающие способностью локальной защиты (секреция простагландинов, нейтрализация цитолиза, подавление кислородного взрыва, активация FAS-FAS-L системы) от цитотоксической активности Т-киллеров, NK-клеток, макрофагов и гранулоцитов. Эффективность защиты опухолевых клеток намного повышается на фоне иммунодепрессии организма хозяина. Сейчас известны лишь некоторые механизмы, определяющие неэффективность защиты организма против опухолевых клеток. По-видимому, приведенные примеры не исчерпывают все возможности защиты опухолевых клеток против иммунитета, но позволяют лучше понять, в чем состоят биологические отличия злокачественной клетки от трансформированной. В процессе отбора и прогрессии трансформированные клетки перестают быть пассивными мишенями для иммунной системы организма и отбираются, по-видимому, в первую очередь по способности к активной локальной защите. Приобретение выжившими вариантами опухолевых клеток в процессе такого отбора резистентности к цитотоксическому действию активированных макрофагов и NK-клеток определяет их лучшую выживаемость и соответственно более высокий уровень злокачественности. Доказано, что чем выше уровень злокачественной (и метастатической) активности опухолевых клеток, тем эффективнее они преодолевают реакции отторжения специфического и неспецифического противоопухолевого иммунитета и тем меньше опухолевых клеток (в абсолютных значениях) будет отторгнуто. Эти данные обнаруживают наличие важной для иммунотерапии опухолей обратной зависимости между уровнем злокачественности опухолевых клеток и возможностями иммунологического контроля их роста. Помимо селекции опухолевых клонов имеют значение и другие факторы. Так, вследствие дисбаланса между скоростью развития иммунного ответа и ростом опухоли, последняя быстро увеличивается в размерах. В результате происходит истощение контролирующего влияния на опухоль иммунокомпетентных клеток, и возникает иммунологическая беззащитность организма по отношению к опухоли. Иммунодефицитные состояния и иммуносупрессия организма Наконец, ослабленная реактивность иммунной системы у онкологических больных также позволяет злокачественным опухолям ускользать от иммунологического надзора. Иммунодефицитные состояния и иммуносупрессия организма является основной закономерностью онкогенеза. Как уже указывалось выше, у больных с иммунодефицитом или иммуносупрессией вследствие утраты активности отдельных компонентов систем защиты, опухоли некоторых локализаций возникают чаще, чем в норме. Происходит это еще и потому, что, независимо от природы, сами этиологические канцерогенные факторы задолго до возникновения опухоли детерминируют и подавляют иммунный ответ организма, а развивающаяся опухоль — потенцирует иммуносупрессию. Так, многими злокачественными новообразованиями вырабатываются в большом количестве фактор роста бета, простагландины, являющиеся мощными иммуносупрессорами. У онкологических больных отмечена недостаточная продукция активатора иммунных реакций ИЛ-2. Кроме того, опухоли сами могут секретировать иммуносупрессорные цитокины. Ниже суммированы некоторые особенности канцерогенеза, позволяющие опухоли избежать иммунного надзора. Основные причины низкой эффективности иммунного ответа на опухоль: 1. Недостаточная иммуногенность опухолевых/опухолеассоциированных антигенов; 2. Отсутствие «истинных» опухолевых антигенов (существующие имеют специфичность менее 80%); снижение экспрессии молекул ГКГС на опухолевых клетках; 3. Экспрессия на поверхности опухолевой клетки нетипичных подтипов молекул главного комплекса гистосовместимости (HLA-G и HLA-E), которые ингибируют иммунные эффекторы; 4. Дефекты антигенной презентации; 5. Нарушения в микроокружении опухоли (синтез простагландинов, факторов роста); 6. Способность опухоли синтезировать/активировать супрессорные цитокины (например, ИЛ-10); 7. Мутации в генах-ингибиторах сигнальной трансдукции; 8. Ограниченность «ресурсов» иммунитета и неспособность элиминировать количество опухолевых клеток, превышающее 109 (1 см3 опухолевой ткани); 9. Отсутствие специфических Т-клеток-предшественников, недостаточное образование клеток памяти; 10. Анергия на поздних стадиях болезни. Заключая данный раздел, необходимо подчеркнуть, что многочисленные исследования на экспериментальных системах и в клинике создали новую область онкологии — иммунолегию опухолей человека. Считалось, что в первых рядах покорителей рака непременно будут иммунологи. К сожалению, в свете последних событий приходится признать, что вряд ли они там окажутся. Во взаимоотношении с хозяином опухолевую клетку можно сравнить с паразитом, но при наличии у него дополнительных защитных механизмов, таких, как слабая антигенность, множественные перекрестные реакции с антигенами хозяина, иммуносупрессия и антигенная изменчивость. В отличие от паразитов, спонтанные опухоли индивидуальны и уникальны Опухоль лишена чувства самосохранения, заставляющего например, хорошо адаптировавшихся паразитов не подвергать опасности жизнь хозяина. Более того, рак часто наблюдается в позднем возрасте, когда организм не успевает существенно повлиять на развитие иммунной защиты. Тем не менее, есть и положительные факторы. Как ни мала антигенность опухолей, она все-таки есть, и это, вероятно, позволит в будущем проводить специфическую иммунизацию хотя бы против некоторых из них. Обнадеживает также способность опухолей регрессировать самопроизвольно или после частичного повреждения в результате химиотерапии либо хирургического вмешательства. Кроме того, достижения современной иммунологии рака позволили выяснить многие вопросы взаимоотношений иммунной системы и опухолей, чем обеспечили внедрение в практическую онкологию иммунодиагностики ряда опухолей, включая иммунофенотипирование лейкозов; открыли перспективы иммунопрофилактики и возможности, пока скромные, иммунотерапии новообразований. Способы ускользания опухолевых клеток от иммунного контроля 1. Если антигены подвижны на мембране опухолевой клетки, то связывание отдельных молекул IgG недостаточно для активации литической реакции, обусловленной действием комплемента. Для нее необходима жесткая пространственная локализация двух или нескольких молекул IgG с Fc-концом антигена, выступающим в окружающую среду (для комплемента). 2. В других случаях накопление комплексов «антиген — антитело» на поверхности цитоплазматической мембраны приводит к пространственной блокировке связывания комплемента или других лизирующих факторов крови: Т-лимфоцитов и клеток-киллеров, с тем же результатом. 3. Антигены в некоторых случаях могут освобождаться с поверхности опухолевых клеток, выходить в окружающую среду и вступать во взаимодействие с антителами. Этим самым снижается их количество, необходимое для прохождения реакции связывания на поверхности клетки. 4. В других случаях опухолевые антигены оказываются прикрытыми соседними цепями олигосахаридов с концевой ДГ-ацетилнейраминовой кислотой, отрицательный заряд которой препятствует реакции «антиген — антитело» как пространственно, так и из-за взаимного отталкивания отрицательных зарядов. 5. В присутствии специфических антител опухолевые антигены перестают синтезироваться (модуляция образования антигенов). 6. Иногда комплекс «антиген — антитело» (даже включающий в себя комплемент) может стать объектом адсорбционного эндоцитоза, в ходе которого комплекс очень быстро устраняется с поверхности клетки, подвергается эндоцитозу и гидролитическому расщеплению в лизосомах. Таким образом, основные механизмы ускользания опухолевой ткани от иммунологического надзора заключаются: • в утрате при опухолевой прогрессии части антигенов, имеющихся в нормальной ткани; • появлении в опухолевой ткани фетальных антигенов и антигенном упрощении (снижение синтеза видо-, изо- и органоспецифических антигенов); • маскировании антигенов опухоли; • возникновении иммунодепрессии. Как же реагирует иммунная система на опухоль? Иммунный ответ на опухоль включает в себя как систему гуморального, так и клеточного иммунитета. Последний имеет главенствующее значение. Клеточный иммунитет развивается по типу трансплантационного. Местным проявлением этого иммунитета в зоне растущей опухоли являются: • скопление на периферии иммунокомпетентных клеток; • иммунный ответ со стороны регионарных лимфатических узлов. Обе реакции неодинаковы в зависимости от фазы развития опухоли и ее структуры. По мере увеличения размеров опухоли, углубления инвазии местная иммунная реакция слабеет и с началом метастазирования сходит на нет. Клеточный иммунный ответ ведет к разрушению и гибели клеток опухоли, а роль противоопухолевых антител двоякая: в одних случаях они проявляют защитное действие, а в других — способствуют росту опухоли, что объясняют, исходя из концепции «блокирующих антител». Согласно этой концепции, гуморальная и клеточная формы иммунного ответа находятся при опухолях в антагонистических взаимоотношениях: • иммунные лимфоциты распознают антигенные детерминанты опухолевых клеток и уничтожают их; • гуморальные антитела также соединяются с этими детереминантами, но, не оказывая при этом вредного влияния на клетки опухоли, экранируют, защищают их от цитопатогенного действия иммунных лимфоцитов (феномен иммунологического усиления). |