Копия Методичка по иммунологии. Методическое пособие Кафедра клинической иммунологии и аллергологии Национального медицинского универси тета 19961998
 Скачать 2.08 Mb.
|
|
Таблица 11 Виды аутоантител Клинические проявления 1. К оецептопам: а) активирующие — к ТТГ- рецепторам Гипертиреоз б) блокирующие-к ацетилхолиновым рецепто- Миастения гравис -к рецепторам для инсулина Инсулинрезистентная форма диабета -к АКТГ-рецепторам клеток коры надпочечни- Болезнь Аддисона в) механизм неизвестен — к синапсам ЦНС Шизофрения, хорея, паркинсонизм. 2.К неклеточным структуоам: а) к базальной мембране почечных клубочков Гломерулонефрит, синдром Гудпасчура Кожи Пузырчатка и подобные формы, герпетиформныи дер- матит б) к основному белку миелина Рассеянный склероз в) к межклеточным структурам кожи Пузырчатка 3. К внеклеточным биологически активным соединениям: IgG Артрит, васкулит Тиреоглобулину Тиреоидит Инсулину Инсулинрезистентная форма диабета, гипогликемия Аутоиммунные заболевания можно разделить на: органоспецифические (гемоцитопении, атрофический гастрит, тиреоидит, эндокринопатии, ХАГ, поражения ЦНС и др.); органонеспецифические (ревматоидный артрит, СКВ, дерматомиозит и др. коллагенозы). При этих заболеваниях клинические проявления связаны в основном с поражением соединительной тка- ни. У больных выявляются аутоантитела к внутри и внеклеточным компонентам. Общие признаки аутоиммуных заболеваний, сформулированные Л. Витебски (1961): I. Наличие аутоантител или сенсибилизированных лимфоцитов, направленных против Аг, ассоциированного с данным заболеванием. II. Идентификация ауто-Аг, против которого направлен иммунный ответ. III. Перенос аутоиммунного процесса с помощью сыворотки, содержащей Ат или сенсиби- лизированные Лф. IV. Возможность создания экспериментальной модели заболевания с соответствующими морфологическими нарушениями путем переноса сыворотки или лимфоцитов. Как правило, в клинике для диаг- ностики аутоиммунной патологии используют первые два постулата и следующие лабораторные критерии: повышение уровня у-глобулина в сыворотке крови (или Ig G и его подклассов); снижение уровня компонентов комплемента в сыворотке; уменьшение количества Т-киллеров и/или повышение количества Т-хелперов; морфологические нарушения: отложение ИК и лимфоцитарная инфильтрация в пораженном органе. Новые подходы к терапии аутоиммуных заболеваний (на примере миастении гравис) 1. Конструирование Аг, обладающего свойствами иммунотоксина; например, рецептор к аце- тилхолину, связанный с А-цепью рицина или I 125 , будет разрушать В-лимфоциты. 2. Создание линейного пептида для HLA II класса, который бы отличался от нативного рецеп- тора к ацетилхолину. 3. Обработка CD4+ клеток анти С04+-антителами. 4. Иммунотоксин, состоящий из Ил 2 + летальный дифтерийный токсин. 5. Блокировка ко-стимулирующих сигналов останавливает развитие иммуного ответа, вызы- вая анергию Т-клеток. 6. Введение ауто-Аг per os идуцирует толерантность. Пример — очищенный рецептор к аце- тилхолину. Коллагенозы — это хронические прогрессирующие заболевания с диффузным поражени- ем соединительной ткани аутоиммунного генеза. Патогенез коллагенозов связан с аутоиммунными повреждениями, которые характеризуются образованием специфических аутоантител и иммунных комплексов, снижением содержания Т- лимфоцитов, преимущественно с супрессорными свойствами и нарушением синтеза коллагена. Общие клинические симптомы при коллагеновых болезнях — это лихорадка, полиартриты, полисерозиты, множественные поражения внутренних органов. СИСТЕМНАЯ КРАСНАЯ ВОЛЧАНКА (СКВ) СКВ — синдром Либмана-Сакса — хроническое воспалительное неинфекционное полисис- темное заболевание, характеризующееся поражением сосудов иммунного генеза и продукцией анти- ядерных антител в период обострения. Этиология. 1. Генетические факторы — волчаночный диатез. Предположительно генетически детерми- нированные факторы следующие: > предрасположенность к аномальной активации В-клеток (первичный дефект В-клеток или нарушение им мунорегуляции); > высокий уровень иммунного ответа на антигены ДНК и др. нуклеарные Аг. > дефект систе- мы комплемента. Пусковые механизмы заболевания. Влияние поликлональных В-клеточных активаторов (инфекции). Иммунизация модифицированными лимфоцитарными Аг (в частности, вследствие вирусной инф.) Иммунизация нуклеарными Аг, модифицированными экзогенно или эндогенно, напр. под воздействием лекарственных препаратов. Нарушение процесса иммунорегуляции. Существенную роль играют Ат к супрессорным клеткам или их предшественникам. Основные иммунопатологические механизмы развития СКВ: 1. Наличие антител к детерминантам клеточных мембран, к лимфоцитам и Аг головного моз- га, к клеткам периферической крови. Что касается первичного цитотоксического действия антинук- леарного фактора (АНФ), то имеются многочисленные данные против этого аргумента. 2. Повреждения антителами и иммунными комплексами стенок сосудов — васкулиты. Имму- нопатологический механизм развития васкулитов: иммунные комплексы оседают на эндотелии сосудов, активируют комплемент, фагоциты. Механизм лейкоците- и тромбоцитопении при СКВ: специфическое взаимодействие аутоантител с антигенами лейкоцитов и тромбоцитов. Лабо- раторные признаки СКВ: лейко- и тромбоцитопения, анемия, ускорение СОЭ, повышение содержания фракции гамма- глобулинов, наличие LE-клеток, криоглобулинемия, наличие антинуклеарных аутоантител класса G (антинуклеарный фактор), снижение концентрации компонентов комплемента (компоненты СЗ, С4 и др.), отложение иммуноглобулина G, М и компонентов комплемента в области поражения. Указан- ные признаки должны выявляться у больного в течение как минимум 2 недель. Диагностика. Согласно американской ассоциации ревматологов подозрение на СКВ должно возникать при наличии у больного LE-клеток и изменений не менее чем в 2 органах, а диагноз этого заболевания устанавливается при наличии 4 из 11 критериев, к которым относятся: 1. Волчаночная "бабочка". 2. Эритематозные пятна. 3. Фотосенсибилизация. 4. Стоматит. 5. Артрит — неэрозивный артрит (не менее 2-х суставов с болями, опуханием и выпотом). 6. Серозит. 7. Изменения в почках — персистирующая протеинурия или зернистые цилиндры. 8. Неврологические расстройства — судорожные припадки или психозы (без другой причи- ны). 9. Гематологические данные — гемолитическая анемия, лейкопения, лимфопения, тромбоци- топения. 10. Иммунологические данные — LE-клетки или антитела к ДНК, или к Sm-антигену, или ложноположительная реакция Вассермана (до 6 мес.). 11. Высокий титр АНФ без приема медикаментов, вызывающих СКВ. Следует иметь в виду, что каждый из описанных симптомов может быть первым проявлением заболевания. Может пройти много месяцев и даже лет, прежде чем будет установлен диагноз данного заболевания. Поскольку антинуклеарные антитела встречаются более чем у 95% больных СКВ, то поставить диагноз без об- наружения АНФ практически невозможно. Взаимосвязь определяемых аутоантител, клинических проявлений с генетическими маркера- ми предрасположенности к СКВ. Таблица 12. Вид аутоАт Клиническая картина HLA к нативнои ДНК васкулиты, нефриты DR2,DQB1 к Sm — Аг (рибонуклеар- ный белок) нефрит, поражение ЦНС DR2, DQW6 к RNP- Аг (рибонуклеарный белок малых ядрышек) миозит, феномен Рейно, отек пальцев рук, лимфаде нопа- тия, артрит (доброкачественное течение) DR4, DQW8 Ro,La (цитоплазматиче- скин ри-бонуклеарно-белковый) фоточувствительность, синдром Шегрена, пневмония, артрит, гиперглобулинемия DR3.DQW2.1 Антифосфолипидные Ат (у 30% больных) утяжеляют течение СКВ, приводя к развитию тром боэм- болических осложнений (фактор VIII — тромбозы). Часто положи- тельная RW. У женщин являются причиной выкидышей во 2-м триместре беременности. Лечение СКВ 1. Салицилаты и бутадион не имеют самостоятельного значениия. 2. Глюкокортикостероиды: 40-60- мг/день до 3-х месяцев; а) в остром периоде 100 мг/сут, можно внутривенно + иммуносупрессивные препараты, воз- можна прерывистая терапия; 2г метилпреднизолона в/в через 3 дня до достижения терапевтического эффекта; б) при определенных клинических проявлениях начальная доза кортикостероидов составляет 200 мг преднизолона/сут. 3. При резистентности к ГК и когда другая терапия неэффективна, особенно при поражениях почек, ЦНС, серозных оболочек или сердца применяют цитостатики (циклофосфан) или антиметабол иты (6-меркаптопурин или азатиоприн) по 1 -3 мг/кг в сутки в сочетании с 10-40 мг преднизолона. 4. Лучше использовать комбинированную терапию: преднизолон — начальная доза 100 — 150 мг/сут + азатиоприн 3-5 мг/кг/сут. После достижения эффекта дозу снижают до поддерживаю- щей. Если 3 месяца нет рецидива, то можно прерывать лечение. При волчаночном нефрите и миокар- дите лечение длится 18 месяцев. 5. Противомалярийныесредства: хлорохин, делагил, хингамин — начальная доза 300-500 мг, после улучшения -100-200 мг (несколько месяцев) при поражении кожи и суставов; оказывают мем- браностабилизирующее и антигистаминное действие. 6. Эфферентные методы лечения — лимфо- и плазмаферез, плазмасорбция. Ревматоидный артрит (РА) хроническое прогрессирующее заболевание аутоиммунной природы характеризующееся во- влечением в патологический процесс соединительной ткани, иммунокомплексной патологией с пре- имущественным поражением суставов. РА характеризуется симметричным полиартритом, появлени- ем ревматоидного фактора и экстрасуставными проявлениями, среди которых: поражение кожи — присутствие ревматоидных узелков 20- 25%; ревматоидная пурпура, обу- словленная вас кулитами; поражение глаз — эписклериты, склериты, sicca complex (10-15%) сердца — перикардиты, миокардиты, повреждения клапанов; легких — плевриты, интерстициальные фиброзы; повреждения нервов — мононевриты, дистальные сенсорные невропатии; нарушения в системе кроветворения — синдром Фелти, анемия, тромбоцитоз; нарушение метаболизма — амилоидоз; нарушения в системе кровообращения — васкулиты сосудов кожи, внутренних органов, нервной ткани. Эпидемиология: Около 1% взрослого населения страдают РА. В лечении нуждается около 0,5% женщин и 0,1% мужчин. Чаще болеют женщины. РА возникает в возрасте 20 -50 лет. В 10-15 раз чаще РА бо- леют лица с отягощенным аллер гологическим анамнезом. Заболевание протекает с наличием анти- тел к IgG и наблюдается только у человека. Этиология. I. Генетические факторы, кодирующие особенности гуморального и клеточного иммунно- го ответа на антигены. II. Инфекционные агенты — вирусоподобные частицы (парамиксовирусные) обнаружива- ются в клетках синовия, а также при инфекциях parvo- и rubell- вирусами. III. Эффект вируса Эпштейн-Барр (Э — Б). У больных РА вирус Э-Б действует как поли- клональный активатор В-лимфоцитов и способствует поддержанию патологического процесса, не являясь, вероятно, его причиной. IV. Дефект гликозилирования IgG может служить причиной конформационных изменений его структуры, что повышает аутоиммуногенность Fc-фрагментов, способствует более прочному свя- зыванию IgG между собой. Иммунопатогенез. Неизвестный этиологический агент вызывает неспецифический иммунный ответ. Два основ- ных фактора определяют иммунопатогенез РА — ревматоидный фактор и сенсибилизированные Т- лимфоциты. Ревматоидный фактор (РФ) — это IgM, являющийся антителом к Fc-фрагменту аутоло- гичного иммуноглобулина G. РФ лучше взаимодействует с агрегированным или измененным имму- ноглобулином G, точнее с его Fc-фрагментом. РФ не является специфическим для РА, он обнаружи- вается у больных многими хроническими инфекциям и у небольшого процента здоровых лиц. При РА в 3-60% случаев могут образовываться аутоантитела и к Fab-фрагментам иммуногло- булинов — сывороточные агглютинаторы. Они представлены в основном иммуноглобулином G и могут фиксироваться на аутоло гичных эритроцитах, вызывая их повреждения. Антинуклеарный фактор (в 10-30%) и антитела к коллагену (в 57-66%) выявляются у 10-30% больных, первые чаще в синовиальной жидкости. Полагают, что коллаген становится иммуногенным, когда он переходит из нерастворимой формы в растворимую (аутоантиген) Иммунные комплексы (ИК) при РА обнаруживаются в 48-87% случаев. В составе их опреде- ляется IgG, Ig М, комплемент и альфа 2-макроглобулин. В сыворотке крови чаще обнаруживаются мелкие ИК, слабо активирующие комплемент, а в синовиальной жидкости наоборот — крупные, хо- рошо связывающие СЗ. Мелкие иммунные комплексы могут определять в организме развитие ситуа- ций, свойственных сывороточной болезни. Однако при РА они обуславливают развитие артериита, редко полисерозита и, вероятно, легочных осложнений. Отложения их удается обнаружить в стенках сосудов. Иммунные комплексы, формируемые в синовиальной жидкости из IgG и РФ, активируют комплемент и поглощаются фагоцитами синовиальной жидкости и синовиальной оболочки — А- клетками. Эти клетки после фагоцитоза содержат значительное количество включений округлой формы и напоминают тутовые ягоды — Ra-клетки -рагоциты (Delbarre). Иммунопатогенез изменений в суставе. I фаза — инициация. Неизвестный этиологический агент проникает в сустав вероятнее всего через кровоток. Развивается гиперемия и отек субсиновиальной ткани. С кровью доставляются сен- сибилизированные лимфоциты, начинается периваскулярная инфильтрация синовиальной ткани вос- палительными клетками. Происходит синтез и секреция цитокинов. II фаза — медиаторная. Лимфокины способствуют поддержанию воспалительного процесса. Фактор хемотаксиса моноцитов и фактор ингибирования миграции макрофагов активируют моноци- ты и макрофаги. ИЛ-1 из моноцитов индуцирует прикрепление нейтрофилов к эндотелию за счет мо- лекул адгезии. Нейтрофилы инфильтрируют синовиальную ткань. Лимфокины стимулируют гипер- трофию и гиперплазию клеток синовия. Активированные макрофаги продуцируют: простагландины; коллагеназу,; активатор плазминогена; синовиальный активатор, стимулирующий выброс активатора плазминогена из синовиальных фибробла стов. Происходит ангиогенез кровеносных и лимфатических сосудов. III фаза — лимфоидная. Приток и пролиферация лимфоцитов приводит к образованию лим- фоидных фолликулов. Плазмациты синтезируют и секретируют Ig, в т.ч. ревматоидный фактор. Си- новиальная жидкость содержит иммунные комплексы, ревматоидный фактор и протеолитические ферменты. Иммунные комплексы фагоцитиру ются нейтрофилами. IV фаза — агрессивная. Фибробласты пролиферируют, суставной хрящ деградирует, клетки выстилки синовия, нейтрофилы, макрофаги и фибробласты выбрасывают протеолитические фермен- ты. Происходит врастание рев матоидного паннуса, который представлен васкулярной грануляцион- ной тканью. Разрушение хряща продолжается за счет клеточных процессов и участия хондроцитов. V фаза — деструктивная. Воспалительный паннус проникает в находящуюся под хрящом кость. Активированные Т-хелперы продуцируют фактор активации остеокластов. Это стимулирует резорбцию кости остеокластами. Фиброзная грануляционная ткань замещает хрящ и кость, образуя спайки и приводя к слиянию движущихся поверхностей. Остеопороз, подвывих и изменения за счет давления в суставе приводит к клинической картине деформации. Лабораторные данные: Повышение СОЭ, лейкоцитоз, РФ у 60-80% больных, нейтрофилез, гипохромная анемия, в костном мозге замедлено созревание клеточных элементов. Содержание белков сыворотки крови по- нижено, на ранних стадиях наблюдается относительное повышение альфа-глобулинов, а на поздних — гамма-глобулинов, повышение концентрации в крови IgA. Повышается уровень С-реактивного белка, который неспецифичен для РА, но появляется при различных дегенеративных изменениях тканей организма. Лечение. I линия терапии направлена на снижение боли, воспаления, сохранение функции суставов. 1. Физические упражнения, разработка суставов. 2. Нестероидная противовоспалительная терапия. 3. Анальгетики II линия терапии: 1. Кортикостероиды; 2. Препараты золота; 3. Цитостатики; 4. D-пеницилламин-деполимеризует ИК, содержащие РФ и IgG; 5. Синовиэктомия. Иммуносупрессивная терапия рекомендуется при тяжелых формах заболевания, не поддаю- щихся лечению глю кокортикоидами и препаратами золота. Применяют азатиоприн, 6- меркаптопурин, хлорбутин, прорезид, цикло фосфан, метотрексат. Дозировка иммуносупрессивных препаратов: а Циклофосфан: 200-300 мг в сутки, при длительном применении 50-100 мг/сут; 200 мг в по- лость сустава. О Хлорбутин: 4-15 сг/сут,при длительном применении 205 мг/сут или 100 мг/мес; 0 Athylenimin: 0,2 мг/сут, при длительном применении 0,5-1 мг 2 раза в неделю внутрь; Q Азатиоприн 200-300 мг/сут, при длительном применении 100-150 мг/сут; Q 6-меркаптопурин: при длительном применении 50-100 мг/сут; а Метотрексат 25-50 мг/нед, при длительном применении 15-30 мг/нед; а Тиофосфамид:2,3-10 мг внутрь сустава. О Циклофосфану отдается предпочтение. Начальная доза 200 мг/сут. После достижения лечебного эффекта ее постепенно уменьшают до поддерживающих 50 — 100 мг/сут. Как правило, иммуносупрес- санты комбинируют с глюкокортикоидами. Д-пеницилламин деполимеризует молекулу IgM, влияет на обмен веществ в соединительной ткани, ингибирует активность Т-хелперов. Препарат назначают по 500-750 мг/сут в течение 2-3 недель. Возможны осложнения -диспептические являния, аллергиче- ские реакции, поражения почек. В последнее время хорошие результаты получены при применении ферментного препарата Wobenzym, значительно улучшающего как общее состояние больных РА, так и местные проявления заболевания — уменьшается боль, отечность суставов, утренняя скованность и др. Препарат малотоксичен и рекомендован для длительного применения. Эффективны эфферентные методы лечения — лимфа- и плазмаферез. Miastenia gravis. Клиника описана 300 лет назад, а механизм развития заболевания изучен 20 лет назад. Дока- зано, что развитие миастении гравис сопровождается уменьшением количества рецепторов к ацетил- холину в нервно-мышечном синапсе, причем степень уменьшения количества рецепторов коррелиру- ет с тяжестью заболевания. Болеют в молодости (20-30 лет), чаще женщины, после 60 лет — чаще мужчины. Заболевание характеризуется слабостью и утомляемостью скелетной мускулатуры с харак- терной локализацией. Рано выявляются диплопия, птоз (15% больных), затем наблюдаются наруше- ние жевания, глотания. Общая слабость, повышенная общая утомляемость скелетной мускулатуры отмечается у 85% больных. На терминальных стадиях поражаются межрёберные мышцы, диафрагма. Рефлексы, чувствительность и координация движений не нарушены. |