Копия Методичка по иммунологии. Методическое пособие Кафедра клинической иммунологии и аллергологии Национального медицинского универси тета 19961998
 Скачать 2.08 Mb.
|
|
Иммунопатогенез: В основе заболевания лежит антителозависимый механизм поражения рецепторов к ацетил- холину (рАх), что сопровождается: 1. их усиленной деструкцией (цитотоксический механизм: комплементзависимая цитотоксич- ность, реакции фагоцитоза, АЗКОЦ); 2. блокадой рецепторов к Ах. Предполагают, что антиген, индуцирующий аутоиммуный ответ при миастении гравис, рас- положен в тимусе, т.к. в 85% случаев заболевание сопровождается гиперплазией тимуса, а в 15% — тимомой. Известно, что в тимусе имеются мышечно-подобные клетки (миоиды), на поверхности ко- торых есть рецепторы к ацетилхолину. Миоидные клетки могут вызывать развитие аутоиммунного ответа либо за счет своего разрушения и высвобождения рАх, либо за счет иммунорегуляторных на- рушений и срыва толерантности. Второй механизм — молекулярная мимикрия. За счет этого Ат к herpes simplex могут поражать рАХ. Важную роль играют иммуногенетические факторы: miastenia gravis ассоциируется с HLA-B8 и DR3. Miastenia gravis ассоциируется с другими аутоиммунными за- болеваниями: тиреоидитом Хашимото, болезнью Грейвса, РА, СКВ и др. Лечение. 1. Антихолинэстеразные препараты: пиридостигмин (mestinon) — эффект наступает через 30 минут; максимальная доза — 120мг каждые 3 часа. 2. Тимэктомия: существует мнение, что больные с миастенией гравис в возрасте от периода полового созревания до 60 лет должны подвергаться тимэктомии. Эффект наступает через 1-12 меся- цев, у 35% больных наблюдается ремиссия, у 50% — улучшение. Количество Ат к рАх после опера- ции уменьшается. 3. Иммуносупрессия: Глюкокортикостероиды — преднизолон 15-20 мг/день, постепенно повышая дозу до 60 мг/день (каждые 2-3 дня на 5 мг). Через три месяца ежедневного приема переходят на прием через день; постепенно в течение года доза снижается. Терапевтический эффект наступает через 2-3 недели после начала лечения. Азатиоприн (имуран) — терапевтический эффект наступает медленно, через месяцы. Схема применения: 1 неделя — 50 мг/день, если переносится хорошо, то со 2 недели дозу увеличивают до 2-3 мг/кг в день на несколько месяцев. Необходимо контролировать показатели кро- ви — лимфоциты, лейкоциты, тромбоциты, следить за функцией печени. Циклоспорин А (сандиммун) 5 мг/кг в день разделить на два приёма в день. Длительность ле- чения — 2 — 12 недель при обязательном контроле АД, креатинина, мочевины — препарат нефро- токсичен. 4.Плазмаферез с целью выведения аутоантител или энтеросорбция. Внутривенное введение нормальных Ig человека — 400 мг/кг в день в течение 5 дней: пред- полагается, что по механизму обратной связи блокируется синтез аутоантител. ИММУНОЛОГИЯ ОПУХОЛЕЙ. Сегодня ни у кого не вызывает сомнений тот факт, что иммунные механизмы играют важную роль задолго до появления клинически определяемой опухоли и продолжают играть роль после из- бавления от нее. Опухоль формируется и растет под влиянием противоположно направленных, но не взаимоисключающих, иммунных реакций. Динамика опухолевого роста определяется равновесием между факторами иммунного надзора с одной стороны, и пробластомными факторами, способст- вующими росту опухоли, с другой стороны. Прежде всего, следует отметить, что иммунная система реагирует на появление опухолевой ткани. Доказательством этому служат: мононуклеарная клеточная инфильтрация опухолей; продукция Ат и появление цитотоксических Т-Лф; положительные кожные тесты ГНТ и ГЗТ на введение экстрактов из опухолевых клеток у он- кобольных. длительное развитие опухолей (опухоли-свидетели); спонтанная регрессия опухолей; активация ЕК-клеток, К-клеток и Мф. Наряду с "положительным" иммунным ответом, направленным против опухоли, в организме на определенном этапе опухолевые клетки начинают защищаться. Они выделяют вещества, которые способствуют индукции в организме "отрицательного" иммунного ответа, направленного на подав- ление работы иммунной системы хозяина. Механизмы взаимодействия опухоли и организма представлены в таблице 13. ОПУХОЛЬ Факторы иммунорезистентности опухоли: 1. Слабая иммуногенность опухолевых Аг. 2. Изменчи- вость Аг опухолевых тканей. 3. Селекция иммунорези- стентных клеток опухоли. 4. Потеря опухолевыми клетками Аг HLA. 5. Слущивание растворимых Аг с поверхности опухоли, отвлекающих иммунный ответ. 6. Высокий катаболизм Ат, связанных с мембраной опухолевой клетки. 7. Блокирующие гуморальные и клеточные факторы. 8. Выработка иммуносупрессив- ных в-в (ПГЕ 2, белки острой фазы и т.п.) 1. Экспрес- сия на поверхности опухолевых Кл рецепторов к раз- личным факторам роста. ОРГАНИЗМ Пробластомные факторы иммунной системы. 1. Супрессивные в-ва, которые вырабатываются им- мунной системой. 2. Блокирующие Ат. 3. ЦИК. 4. ИЛ- 10. Пробластомные факторы, стимулирующие рост опухоли. 1. Макрофагальный фактор, усиливающий рост опухоли. 2. ИЛ-2 (за счет экспрессии рецепторов на опухолевых клетках). 3. у-ИФН. 4. ИЛ-6 5. Имму- нодефицитное состояние Антибластомные факторы иммунной системы. 1. В-Лф, Т-Килл., ЕК, К, активи- рованные макрофаги и их ферменты. 2. ИЛ-1, ИЛ-2, ФНО, у-ИФН. При наличии онкозаболевания в организме определяются опухольассоциированные антигены, а также могут появляться эмбриональные антигены, имеющие важное диагностическое значение. Специфичные опухольассоциированные Аг включают в себя: простатический специфический Аг (PSA) — определяется при раке простаты для диагности- ки, прогноза, контроля течения, эффективности лечения; эффективность метода « 90%; специфический Аг плоскоклеточного рака (SCC) — определяется для диагностики плоско- клеточного рака легких, пищевода, прямой кишки, эффективность метода » 80%; СА 19-9 — определяется для ранней дифдиагностики рака поджелудочной железы и панкреа- тита, вместе с РЭА — для диагностики карциномы ЖКТ; эффективность метода »90%; СА — 125 — определяется для диагностики и контроля за эффективностью лечения рака яич- ников; эффективность метода »90%; СА 15-3 — определяется для контроля за эффективностью лечения рака молочной железы; эффективность примерно=60%. Эмбриональные антигены: альфа-фетопротеин — определяется для диагностики и контроля за эффективностью лечения первичного рака печени, несеминомной карциномы яичка; эффективность метода »95 %; Раковоэмбриональный Аг — для диагностики и контроля за эффективностью лечения опухо- лей кишечника, поджелудочной железы, желудка, молочной железы, легких, матки, яичника, щито- видной железы. Эффективность метода "60%; Р-хорионический гонадотропин — для диагностики и контроля эффективности лечения тро- фобластических опухолей матки, яичников, яичек. Эффективность метода «87%; Р-микроглобулин — для диагностики опухолевого поражения лимфоузлов. ЗНАЧЕНИЕ ИММУНОЛОГИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ В РАЗВИТИИ БЕСПЛОДИЯ. Бесплодие в браке — важная медико-социальная проблема. В настоящее время каждая деся- тая супружеская пара является бесплодной. Брак считается бесплодным, если супруги живут половой жизнью без применения контрацептивов в течение 2-х лет. До недавнего времени для всех культур прошлого было характерно убеждение, что в беспло- дии в браке виновна женщина. В настоящее время установлено, что фертильность (плодовитость) семьи зависит в равной мере от репродуктивного потенциала как женщины, так и мужчины. Чаще всего причиной бездетности семейной пары являются перенесенные супругами воспалительные за- болевания органов половой сферы. Установлено, что 75% бесплодия в браке обусловлено хрониче- скими воспалительными процессами в органах репродукции, вызванными простейшими (трихомони- аз), бактериальной микрофлорой (стрептококки, стафилококки, кишечная па лочка), хламидиями, гарднереллами, а также плохо леченными венерическими заболеваниями (гонорея и другие специфические инфекции). Ранее считалось, что бесплодие, зависящее от иммунологических причин, составляет 5% от всех случаев бездетности в семье. Как правило, это связывали с наличием антиспермального имму- нитета, местным конфликтом, обусловленным антителами к сперматозоидам. При этом антителам к яйцеклетке, в частности к ее прозрачной зоне, внимания, практически не уделяли. В последние пол- тора десятилетия было установлено, что в редких случаях инфертильность связана с повышенной степенью гистосовместимости супругов по антигенам HLA, то есть в данном случае имеет значение иммуногенетический компонент. В самое последнее время было доказано, что при наличии у супру- гов хронического воспалительного процесса, кроме нарушений функций эндокринной системы, ко- торые часто сопровождают хроническое воспаление детородных органов, в патогенезе бесплодия существенная роль принадлежит иммунным реакциям системного и местного характера. Их наруше- ние обусловлено поломкой эндокринно-иммунных механизмов, что в результате приводит к разви- тию вторичного иммунодефицита (ВИД), усугубляющего бесплодие. Возникает порочный круг: вос- паление — нарушение эндокринно-иммунных взаимодействий — вторичный иммунодефицит. Таким образом, на данном этапе развития иммунологии доказано, что бесплодие в браке может зависеть от следующих причин, обусловленных иммунологическими факторами: 1) вторичный иммунодефицит; 2) антиспермальный (и, вообще, антигаметный) иммунный конфликт; 3) повышенная степень гистосовместимости между супругами. | Вторичный иммунодефицит как один из факторов риска бездетности в се- мье. Вторичный иммунодефицит (ВИД) может сопровождать бесплодие, которое проявляется привычным невына шиванием плода (выкидыши в 1-м триместре) либо отсутствием зачатия. В пер- вом случае ВИД возникает на фоне воспалительных заболеваний половых органов и, как правило, дисфункции яичников у женщины; во втором — чаще всего на фоне воспалительных заболеваний гениталиев у мужа. Последнее часто связано с хроническим неспецифическим простатитом, приво- дящим к патоспермии, и далее, к инфертильности. При обращении бездетной пары к врачу — клини- ческому иммунологу необходимо провести обследование мужчины, женщины и в целом супруже- ской пары. Обследование женщины проводится вне беременности и имеет целью выяснить следую- щее: 1. Подробный анамнез (отметить возраст наступления месячных); 2. График базальной температуры в течение 3-х циклов; 3. АД в течение 2-3-х недель; 4. Наличие антител к токсоплазмам; 5. Концентрацию сахара в крови; 6. Результаты гормонального исследования (17-КС, ОКС, эстрогены — на7-й, 14-й, 21-й день цикла, как альтернатива — кольпоцитограмма); 7. Метросальпингография; k 8. Обзорный снимок матки и придатков матки; 9. Ультразвуковое исследование матки и придатков. Обследование мужчины заключается в проведении спермограммы (анализ эякулята) с целью выявления степени патоспермии. Обследование супружеской пары включает: 1. Бактериологический анализ биологических сред. Для женщины — мазок выделений для выявления трихомо над; посев влагалищных выделений и цервикальной слизи для выявления ба- нальной микрофлоры, урео плазм и микоплазм; соскоб слизистой шейки матки и уретры — для вы- явления хламидий и гарднерелл. Для мужчины — мазок выделений из уретры, посев спермы и сока простаты; для выявления хламидий и гарднерелл — соскоб слизистой уретры. 2. Проведение иммунограммы. Правило: Женщине детородного возраста иммунограмма про- водится либо в середине первой фазы цикла, либо не менее чем за 4-5 дней до начала очередных ме- сячных. 3. Определение группы крови и резус-фактора. 4. Типирование по антигенам гистосовместимости системы HLA. Первое, что необходимо предпринять после проведения исследований — в случае патоспермии, выявленной у бесплодного супруга, направить его на дальнейшее обследование и лечение к сексопатологу (урологу, андроло гу). В процессе сбора анамнеза и анализа результатов исследования клинический иммунолог еще до результатов ИГ может составить четкое представление о том, сопровождается ли бесплодие жен- щины вторичным иммунодефицитом либо могут иметь место только некоторые изменения иммун- ных реакций в результате воспалительного процесса. Следует помнить, что диагноз ВИД обязательно должен быть подкреплен соответственными жалоба ми больного (больной), которые укладываются в СПУ — синдром повышенной утомляемо- сти. Этой группе больных также присущи клинические признаки ВИД, характерные для инфекцион- ного синдрома. Параллельное обследование мужа и жены методами бактериологического анализа для клинического иммунолога имеет особую важность в связи с тем, что, во-первых, это дает возмож- ность уточнить причину привычного невынашивания плода либо отсутствия зачатия вследствие по- ражения репродуктивных органов воспалительным процессом; во вторых, более точно определить характер и степень ВИД (например, хламидиозная инфекция является иммунозависимой в связи с ее иммуносупрессивным действием), в третьих, более адекватно осуществить иммунокоррекцию и им- муностимулирующую терапию. Результаты иммунограммы, наряду с данными анамнеза (наличие клинических признаков иммунодефицита либо их отсутствие), позволяют решить, можно ли данной женщине, страдающей привычным невынашиванием плода (в равной мере — отсутствием зачатия) либо данному мужчине, страдающим бесплодием на фоне хронического простатита, поставить диагноз вторичного иммуно- дефицита. Следует помнить, что незначительное (на 10-15%) снижение числа Т-хелперов вообще ха- рактерно в настоящее время для жителей нашего региона; естественно, что при этом будет несколько смещаться влево иммунорегуля торный индекс (ИРИ). Кроме того, умеренное повышение количества В-лимфоцитов всегда ассоциируется с недавно перенесенным воспалительным заболеванием. Обычно при наличии ВИД у женщин с полиэтиологической причиной выкидышей в ранние сроки беременности для ИГ характерны те же признаки, что и при наличии ВИД у больных хрониче- ским неспецифическим простатитом мужчин: 1) существенное снижение числа Т-хелперов; 2) значительное уменьшение ИРИ; 3) достоверное повышение количества В-лимфоцитов. При отсутствии зачатия количество В-лимфоцитов может находиться в пределах нормы, но часто наблюдается снижение абсолютного количества Т-лимфоцитов в целом. Отмечаются также из- менения числа регуляторных клеток, чаще в сторону уменьшения. Изменениям в ИГ, как правило, сопутствует дисфункция яичников с нарушением соотноше- ния эстроге ны/гестогены. Коррекция ВИД приводит к восстановлению взаиморегулирующих механизмов между эндок- ринной и иммунной системой, вследствие чего уменьшается число так называемых "яичниковых" выкидышей, то есть выкидышей в ранние сроки беременности (в первые 12 недель). С целью имму- нокоррегирующих мероприятий проводится энтеросорбция. Применяются иммуномодуляторы рас- тительного происхождения (адаптогены): настой либо экстракт женьшеня, элеутерококка, левзеи, аралии, солодки; стимуляторы естественной резистентности организма, известные как биогенные стимуляторы: экстракт алоэ, ФИБС, плазмол, пелоидодистиллят, сыворотка Филатова, биосед, тор фот,солкосерил. Неспецифическими иммуностимуляторами являются также пентоксил и метилурацил, оказы- вающие противовоспалительное действие путем активации лейкопоэза и фагоцитарных реакций. С целью восстановления регуляторных механизмов между эндокринной и иммунной системой, как ос- новы нормального функционирования всех звеньев иммунитета, назначают эпиталамин, который ре- гулирует показатели иммунограммы. Эффективным и экономически выгодным при воспалительных заболеваниях органов женской половой сферы является применение импульсного переменного магнитного поля (ПеМП) в малых частотах. Специфические стимуляторы иммунитета — препараты тимуса, а также миелопид (В- активин) назначаются лишь в том случае, если у больного (больной) имеются выраженные признаки (клинические и лабораторные) ВИД. Существует несколько правил, которые должен помнить врач — клинический иммунолог при обследовании и лечении бесплодной пары: 1. Специфическую иммунизацию аутовакциной или активную иммунизацию (напр. гоновак- циной) проводить только после проведенной иммунокоррекции во избежание извращенной иммун- ной реакции; 2. ИГ женщине детородного возраста проводиться только в середине 1-й фазы либо не менее чем за 4 дня до очередных месячных; 3. Контрольная ИГ проводится не ранее, чем через 2 мес. после лечения, так как клиническое улучшение опережает коррекцию иммунитета. Местный иммунный конфликт, обусловленный антиспермальным иммуни- тетом. Традиционно иммунозависимым бесплодием считается бесплодие, в основе которого лежит антиспермальный конфликт. Предполагалось, что он должен иметь место у тех 10-15% бесплодных пар, у которых причину бесплодия установить не удается, т.е. у пар с так называемым «иммунозави- симым» или «относительным» бесплодием. Действительно, у 5% этих супружеских пар выявляются антиспермальные антитела (АСАТ) в секрете канала шейки матки, эякуляте и в сыворотке крови. Обследуя супругов с предполагаемым «относительным» бесплодием, широкие круги врачей, занятых практической гинекологией, мало внимания уделяют значению антител к прозрачной зоне (ПЗ) яйцеклетки. Между тем антительный процесс, направленный к антигенам ПЗ, как и антиспер- мальный иммунитет, также является причиной бесплодия в семье, которая, по всей вероятности, встречается с такой же частотой. Правда, исследование антител к ПЗ чрезвычайно затруднено из-за сложности получения яйцеклеток. Это является основной причиной узости изучения данного вопро- са. АСАТ формируются на экспрессированные и/или сорбированные антигены (Аг) спермато- зоидов (СП). На поверхности СП обнаружены Аг групп крови АВО, хотя есть мнение, что они сорби- руются СП из семенной плазмы. Это же касается и эритроцитарных Аг систем Rh, MNS и Р. Также на СП человека обнаружены HLA-Аг I и 11 классов, которые с помощью моноклональных Ат выявля- ются более чем на 50% клеток. Возможно, они тоже в какой-то мере сорбируются из семенной плаз- мы. Факт наличия на СП этих Аг доказывает, что они могут сенсибилизировать женщину к Аг гисто- совместимости системы HLA (важность этого факта будет подчеркнута далее). На ранних стадиях сперматогенеза на СП экспрессирован также Аг F-9 (так называемый тера- томный). Он также выявляется у эмбриона. Причиной привычных выкидышей может быть реагиро- вание спермагглютининов с F-9, что также подтверждает его связь с главным комплексом гистосов- местимости. Важное значение имеет антиген скафферин — SCA. Он сорбируется СП из семенных пузырьков, обволакивает и защищает их от факторов местного иммунитета в женском половом трак- те. Это происходит благодаря тому, что SCA сходен с Аг цервикальной слизи и внутриматочной сре- ды, он обеспечивает беспрепятственную миграцию СП по половым путям женщины и оплодотворе- ние яйцеклетки. Важно отметить, что индуцировать антиспермальный аутоиммунитет и, в результате, бесплодие, могут также антигены самой семенной плазмы, в которой их обнаружено больше 30 (только ей присущи 10) и которые изменяются под влиянием микробных антигенов при воспалитель- ных заболеваниях органов репродукции мужчины. Огромное значение имеет тот факт, что семенная плазма в норме обладает иммуносупрессивными свойствами и содержит ингибиторы компонентов комплемента. Это предотвращает индукцию в женском половом тракте антител против чужеродных клеток — сперматозоидов мужчины. У женщин АСАТ вырабатываются в процессе продолжительной семейной жизни. Из-за нали- чия микротравм в половых путях женщина подвергается постоянной иммунизации. Те антитела, ко- торые циркулируют в крови, называются «общими», а те, которые остаются в шейке матки — «мест- ными». |