Копия Методичка по иммунологии. Методическое пособие Кафедра клинической иммунологии и аллергологии Национального медицинского универси тета 19961998
 Скачать 2.08 Mb.
|
|
Миелопид, выделенный из культуры кле- ток костного мозга свиньи. Он действует преимущественно на плазматические клетки, стимулируя синтез антител (особенно противовирусных), регулирует избыточную активность Т-киллеров, К- и NK-клеток. Как профилактическое средство применяется для предупреждения развития общих и ме- стных инфекционных осложнений после хирургических операций, переломов, термических и хими- ческих ожогов и других видов травм. Как лечебное средство используют в комплексной терапии хро- нических неспецифических заболеваний легких; гнойно-септических состояний и сепсиса; иммуно- дефицитных состояниях, развивающихся после травм, обширных и тяжёлых хирургических опера- ций. Миелопид выпускается в виде лиофилизированного порошка в ампулах по 0,003г. Назначает- ся по 1-2 ампулы, содержимое которых растворяют в 1 мл изотонического раствора натрия хлорида так, что получают 0,3 или 0,6% раствор. Вводится подкожно, ежедневно или через день, 3-5 инъекций на курс до получения положительной динамики в клинических и иммунологических показателях. Побочное действие: возможна болезненность и уплотнение ткани в месте введения препарата. У очень ослабленных пациентов с ХОЗЛ в первые двое суток возможен подъем температуры. Противо- показания: беременность с наличием резус- конфликта. Препараты селезёнки. Спленин. Безбелковый биологический препарат, выделяемый из селезенки крупного рогатого скота. Первоначально спленин применялся для улучшения состояния у неоперабельных онкоболь- ных. Впоследствии было установлено, что он обладает способностью улучшать функцию печени, азотистый обмен, синтез белка, повышает секредию желчи. Установлены иммуномодулирующие свойства спленина. Он способен нормализировать кле- точную систему иммунитета, повышая содержание Т-лимфоцитов, усиливая их способность к ответу на митогены и глюкокорти коиды. Препарат снижает содержание ЦИК-ов, индуцирует продукцию тимического сывороточного фактора. Спленин применяют при бронхиальной астме, в онкологиче- ской практике, иммунодефицитных состояниях. Схема лечения: 2 мл препарата вводят внутримы- шечно 1 раз в сутки курсом 20 дней. ЦИТОКИНЫ: ИНТЕРФЕРОНЫ, ИНТЕРЛЕЙКИНЫ, ФАКТОР НЕКРОЗА ОПУХОЛИ. К иммунотропным препаратам относится большая группа веществ клеточного происхожде- ния, объединённых под общим названием цитокины. Это группа клеточных регуляторов, продуцируемых разными клетками организма и играю- щих важную роль в обеспечении физиологических процессов в нормальных условиях и при патоло- гии. К ним относятся интерферо ны, интерлейкины, фактор некроза опухоли и др. Интерферон. Семья интерферонов включает в себя 3 известных типа интерферонов: а-интерферон (лейко- цитарный), бета-интерферон (фибробластный) и у-интерферон (иммунный). Для всех типов и подтипов интерферонов механизм действия единый и заключается во взаи- модействии интер ферона с рецептором к интерферону, встроенным в мембрану воспринимающей сигнал клетки. Однако строение рецептора для разных типов интерферонов различно, вследствие че- го рецептор приобретает специфичность и афинность. Интерфероны обладают следующими свойст- вами: • иммуномодулирующим, • антипролиферативным, • противовирусным, что лежит в основе его применения . а-интерферон (тип 1) вырабатыва- ется лейкоцитами крови под действием вируса или иного индуктора. Он имеет 25 подтипов. Получен рекомбинантный а-интерферон. К медицинскому применению разрешены следующие лекарственные формы рекомбинантного а-2-интерферона: реаферон, реальдирон (реферген), интрон А, лаферон (ИМБИГ НАН Украины). С иммуномо- дулирующей целью используются низкие дозы препаратов (до 1 млн. ME), для достижения антиви- русного эффекта используют средние дозы (от 1 до 3 млн.МЕ). Противоопухолевой активностью об- ладают высокие дозы интерферонов (до 10 млн. ME). Побочные реакции: гриппоподобные симптомы, кожные высыпания, зуд, лейкоците-, тром- боцитопения. Применение высоких доз препаратов может привести к развитию изменений со сторо- ны ЦНС. У больных сердечнососудистыми заболеваниями применение а-2-интерферонов контроли- руется ЭКГ. Леикинферон — комплекс цитокинов, продуцируемых лейкоцитами донорской крови под воздействием непатогенных вирусов. Содержит смесь природных лейкоцитарных а- интерферонов с ФНО и ИЛ-1. Действует на вирусную и бактериальную инфекции, повышает хелпер- но-супрессорный индекс за счёт повышения Т-хелперов, повышает активность ЕК, усиливает про- дукцию иммуноглобулинов А, М, G. Широко применяется в комплексном лечении хронических за- болеваний лёгких, мочеполовой системы, онкоза болеваниий, хрониосепсиса, в гематологии. Разовая доза 10000 ME внутримышечно 2 раза в день на протяжении от 10 дней до 1 месяца. р-интерферон получают из культивируемых фибробластов или бактериальных, дрожжевых и живот- ных клеток с помощью рекомбинантных ДНК. Он блокирует синтез коллагена в фибробластах, уси- ливает экспрессию антигенов HLA 1 класса и эффекторные механизмы иммунного ответа за счёт ак- тивации ЕКК, цитотоксичности макрофагов и фагоцитоза, играет ключевую роль в регуляции проли- ферации и функционального состояния макрофагов, преимущественно тканевых. Фрон (Швейцария), Ферон (Япония). у-интерферон — более активный чем а и Р — интерфероны. Обладает также противовирус- ным и антипролиферативным действием. Главным продуцентом у-интерферона являются Т-хелперы. Наряду с ними в этом процессе принимают участие Т-киллеры, макрофаги, спленоциты, для которых наиболее адекватным стимуля- тором служат бактериальные липополисахариды, эндотоксины и др. компоненты бактерий и вирусов. Эффекты у-интерферона носят иммунорегуляторный характер. Он повышает степень экспрессии на клетках антигенов HLA 1 и 2 классов, что ведёт к активации процессинга антигенов, ГЗТ, естествен- ного киллинга, анти телозависимой клеточной цитотоксичности, пролиферации Т-лимфоцитов, по- вышению уровня антителопро дукции и др. Также у-интерферон подавляет синтез коллагена в фиб- робластах, усиливает микробицидную и противоопухолевую активность макрофагов, вызывает диф- ференцировку клеток миеломоноцитарного ряда. При острых воспалительных процессах целесооб- разно кратковременное применение высоких доз гамма-интерферона, при хронических — длительное использование умеренных доз повторными циклами. Имукин — препарат у-интерферона. Применя- ется при вирусных заболеваниях, в онкологии, аллергиях (подавляет продукцию Ig E), при хрониче- ских гепатитах, герпесе Zoster, при кондиломах и тяжелых инфекциях у детей. Выпускается в ампу- лах по 3 млн. ME. Индукторы эндогенного интерферона: тактивин, культура молочнокислых бактерий, различ- ные антиоксиданты, гидролизат гомогената лука и огурцов, фасоль, калина, чеснок и др. Интерлейкины Интерлейкин-1. Впервые описан как эндогенный пироген. Стимуляторами синтеза ИЛ-1 яв- ляются бактериальные вакцины, бактериальные липополисахариды, ультрафиолетовое облучение, ретиноевая кислота, этиохола нолон, у-интерферон, тафтсин. Ингибиторами синтеза ИЛ-1 служат все противовоспалительные средства, циклоспорин А, полимиксин В, акти номицин и циклогексамид, индометацин. Интерфероны в больших дозах снижа- ют выработку ИЛ-1 моноцитами человека, в то время как малые дозы стимулируют его продукцию. Интерлейкин-2. Стимуляторами синтеза ИЛ-2 является новая группа антибиотиков широкого спек- тра действия — фторированные 4-хинолоны. Они повышают уровень ИЛ-2 в 100 раз: ципрофлоксан (80 мкг/мл) — в 16-32 раза, селен, литий — в 2 раза. Стимуляторами продукции ИЛ-2 являются также все стимуляторы продукции ИЛ-1. Ингибиторами синтеза ИЛ-2 служат циклоспорин А (дозы более ЮОнг/мл), ПГЕ2, моноклональные антитела к рецепторам ИЛ-2, ингибиторы фосфолипазы А2, ме- пакрин и тетракрин (1 мкмоль), гидрокортизон и преднизо лон. Другие цитокины Леикомакс — рекомбинантный человеческий гранулоцитарно-моноцитарный колониести- мулирующий фактор. Это гликопротеид, участвующий в регуляции кроветворения, стимулирующий пролиферацию и дифференци ровку клеток-предшественников гранулоцитов, макрофагов и лимфо- цитов. Препарат показан больным, получающим противоопухолевую терапию для снижения тяжести нейтропении, а также больным с другими состояниями недостаточности костного мозга, больным с синдромом СПИД и с лейкопенией различного генеза. В процессе противоопухолевой терапии при- нимают по 5- 10 мкг\ кг раз в день подкожно. Лечение начинают через 24 ч после последнего курса химиотерапии и продолжают 7-10 дней. У больных СПИД лейкомакс применяют по 1-3 мкг/кг под- кожно в течение 2-4 дней. В последующем суточную дозу повторяют каждые 3-5 дней. Фактор нек- роза опухоли. Продуцируется моноцитами- макрофагами под действием эндотоксина многих видов бактерий, протеогликанов бактериалной стенки, протеина А, липида А. Оказывает терапевтическое действие в отношении опухолей человека. В настоящее время получены рекомбинантные препараты ФНО. Эфффекты ФНО можно под- разделить на системные, тканевые и клеточные. К системным эффектам относится его действие на ЦНС, заключающееся в изменении порога болевой чувствительности, секреции нейромедиаторов. ФНО обладает сильным пирогенным действием и индуцирует развитие острой фазы воспаления. ФНО дейстует синергично с о- и Р — интерферонами при подавлении клеточной инфильтрации, уси- ливает экспрессию HLA-DR антигенов. Стимуляторы синтеза ФНО: ИЛ-1, ИЛ-2, интерфероны, иммунные комплексы, гранулоцитар- но-макрофагальный колониестимулирующий фактор. Цитотоксический эффект ФНО усиливается химиопрепаратами. Ингибиторы продукции ФНО: ИЛ-6, тимусный гуморальный (З-фактор, дексаме- тазон, циклоспорин А, Вит ВЗ. ПРЕПАРАТЫ ИММУНОГЛОБУЛИНОВ. Показаниями к применению препаратов иммуноглобулинов являются заместительная терапия при синдромах недостаточности антител врождённого или приобретённого характера, при рецидиви- рующих инфекциях верхних дыхательных путей, при иммуномодуляции , при профилактике образо- вания антирезусных антител. Различают у-глобулины специфического действия: 1. Антистафилококковый, антистрептококковый, антидифтерийный и др. 2. Антитимоцитарный глобулин. Снижает активность естественных киллеров на 95%, блоки- рует CD3 при клеточном распознавании и может быть использован при супрессии гемопоэза, вы- званной ЕКК. 3. Антилимфоцитарный глобулин. Обладает протективным действием при апластической анемии, способствует нормализации гематокрита. 4. Нормальный у-глобулин. Используется для предупреждения рецидивирующих респиратор- ных инфекций у детей, а также при установленных селективных иммунодефицитах (например, им- мунодефицит по Ig G4). Оказывает тормозящее влияние на комплементобусловленную цитотоксич- ность у больных при переливании тром боцитарной массы. В принципе, неспецифический иммуноглобулин действует по заместительному типу, а спе- цифический — взаимодействуя с мишеневым органом или мишеневой структурой. Запрещается введение иммуноглобулинов сразу же после активной иммунизации соответст- вующим антигеном, в этом случае необходим интервал в 3-4 недели. ПРЕПАРАТЫ БАКТЕРИАЛЬНОГО ПРОИСХОЖДЕНИЯ. Вакцина БЦЖ обладает специфической реактивностью и является неспецифическим стиму- лятором лимфоре тикулярной системы лёгких, печени и селезёнки. Применяется при различных иммунодефицитньгх состояниях: онкозаболеваниях, первичных и вторичных им мунодефицитах, лейкозах, у ослабленных больных, у детей, а также с целью профи- лактики послеоперационных осложнений у лиц с повышенным риском развития гнойно- воспалительных процессов. Бронхомунал (" ЛЕК ", Любляна) — препарат лиофилизированных бак- терий, которые чаще всего вызывают инфекционные процессы дыхательных путей и носоглотки. Выпускается в капсулах по 7 мг и 3,5 мг лиофилизированного лизата бактерий. Назначается по 1 капсуле в день от 10 до 30 дней в острый период заболевания или по 1 капсуле в день на протя- жении 10 дней в месяц в течение 3 месяцев как профилактика рецидива бронхита, тонзиллита, отита, синусита, фарингита, ларингита. Рибомунил (P.Fabre Medicament, Франция) — препарат из рибосом и протеогликанов мембранной части клебси елл и других бактерий, наиболее частых причинных агентов воспалительных заболеваний носоглотки и уха. Препарат способствует формированию стой- кого иммунитета к инфекционным агентам и обеспечивает длительную ремиссию в случаях хрониче- ского бронхита, ринита, ангин, отитов. Препарат можно сочетать с приёмом антибиотиков. Протеог- ликаны клебсиелл осуществляют немедленную защиту против вирусов, микробов и грибов посредст- вом: - активации полиморфноядерных лейкоцитов и макрофагов; - повышения синтеза медиаторов иммунной системы (а-интерерон, интерлейкины 1 и 6); - поликлональной стимуляции Т- и В-лимфоцитов, активация К- и ЕК-клеток. Долгосрочная защита от ЛОР-инфекций и бронхолегочних инфекций обеспечивается рибосо- мами пневмококка, стрептококка, клесиеллы, hemophilus influenzae посредством активации специфической защи- ты и стимуляции иммунологической памяти. Назначается: 1 месяц — по 3 таблетки в день утром натощак 4 дня в течение трех недель; 2-5 месяц — по 3 таблетки в день на протяжении 4 дней каждого месяца. Микробные липополисахариды грамотрицательных бактерий. Обладают способностью повышать температуру тела человека до 37,5-38°С за счёт продук- ции интерлейкина-1, стимулируют функцию лейкоцитов, макрофагов, усиливают презентацию анти- генов В-лимфоцитами, что повышает уровень антителопродукции, также увеличивают продукцию неспецифических гуморальных факторов иммунитета (эндогенного интерферона, компонентов ком- племента и др.). Липополисахариды обладают способностью как активировать, так и угнетать актив- ность иммунокомпетентных клеток. Отрицательное угнетающее влияние может проявиться при час- том введении препаратов или при назначении чрезмерно высоких доз. Показания к применению. Бронхолегочные заболевания, включая туберкулез; генерализованная и локальная стафило- кокковая инфекция. Противопоказания. Тяжелая патология сердечно-сосудистой системы, наруше- ния деятельности ЦНС. Пирогенал — препарат получен из культуры Pseudomonas aeruginosa. В его состав входит липополисахарид данной культуры микроорганизмов. Лечение пирогеналом начинают с внутримышечных инъекций 25-50МПД (минимальная пи- рогеналовая доза). В связи с обилием осложнений пирогенал теперь используют все реже. Продигио- зан вводят внутримышечно в дозах 50-100 мкг на 1 инъекцию, всего 3-4 инъекции на курс лечения, а также интраназально по 0,5 мл в обе ноздри 3 раза с интервалом 4-6 суток; в виде аэрозолей препарат назначают по 2 — 5 мл 2 раза в неделю. Натрия нуклеинат является стимулятором лейкопоэза и антиинфекционной резистентности организма за счёт стимуляции энергетического обмена в клетках макрофагальной системы. Он явля- ется хемоаттрактантом для лейкоцитов и лимфоцитов, усиливая их миграцию с одновременным по- вышением содержания АТФ, АДФ, АМФ и МАО. Действие на Т- и В-лимфоциты опосредовано через активацию макрофагов и выражается в повышении титра антител, улучшения кооперации клеток в иммунном ответе. Применение нуклеината натрия показано при лечении хронического паротита, яз- венной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, осложнениях бронхиальной астмы, хрониче- ском вирусном гепатите. Дозы: внутрь по 0,1-0,25-0,5 г 3-4 раза в день 10-20 дней. Для внутримы- шечного или подкожного введения 5-10 мл 2 или 5% раствора. Может использоваться для иммунореабилитации у пациентов, получающих иммуносупрес- сивные препараты. Противопоказания: гемобластоз, нарушения проводимости в сердечной мышце. Побочные эффекты: брадикардия, одышка, аллергическая реакция, психогенная депрессия. СИНТЕТИЧЕСКИЕ ИММУНОСТИМУЛЯТОРЫ. Левамизол (декарис) — синтетический препарат, производное имидазотиазола. Обладает нормализующим действием на функциональное состояние Т-лимфоцитов и фагоцитов, усиливает бласттрансформацию лимфоцитов в ответ на митогены, повышает антителопродукцию за счёт сти- муляции макрофагов и Т-хелперов, активирует ЕК, систему комплемента. Стимулирует продукцию интерферона, снижает интенсивность реакции ГЗТ. Применяют для лечения больных с хроническими или рецидивирующими инфекциями, особенно в случае угнетения клеточного звена иммунитета. Выпускается по 0,05 или 0,15 г в таблетках. Препарат применяют по схеме: по 150 мг/день, в течение 3 дней, с последующим 4-х дневным перерывом на протяжении 3-4 недель. Побочными эффектами действия препарата может быть разви- тие нейтропении и агранулоцитоза. ПРЕПАРАТЫ ИММУНОСУПРЕССИВНОГО ДЕЙСТВИЯ. Препараты иммуносупрессивного действия обладают общими свойствами подавлять размно- жение клеток путём блокады или деструкции ядерной ДНК, в результате чего прерывается необхо- димая для клеточного деления репликация. Наиболее широкое применение эти препараты получили в онкологической практике, где они используются как антипролиферативные агенты в больших дозах. Сандиммун — циклоспорин А, подавляет клеточный иммунитет, способствует угнетению продук- ции и экспрессии на Т-лимфоцитах рецепторов к ИЛ-2, ингибирует пролиферацию Т-лимфоцитов, функциональную активность Т-хелперов, блокирует образование аллонеспецифических Т-киллеров, подавляет ранние этапы активации Т-клеток за счёт конкуренции с антителами за антиген CD3, по- давляет синтез и активацию цитоплазматических белков в лимфоцитах и в целом вызывает блокаду CD4 клеток, снижает содержание в органах и тканях тучных клеток. Используется в клинике трансплантации органов и тканей, аутоиммунных заболеваниях, в дерматологии. Противопоказания: гиперчувствительность к циклоспорину, выраженные нарушения со стороны печени и почек. Дозы per os: 2-4 мг/кг веса при атопических дерматитах; 2-6 мг/кг при аутоиммунных заболе- ваниях и в трансплантации. Стероидные гормоны. Глюкокортикоиды (ГКС) важны для функциональной активности всех систем организма, в том числе и иммунной системы. ГКС обладают способностью угнетать не только процессы воспаления, но и аллергические реакции как немедленного, так и замедленного типа, что имеет значение при лечении аутоиммунной патологии. Противовоспалительное действие ГКС заключается в подавлении всех фаз воспаления. Препараты уменьшают выход протеолитических ферментов из лизосом, тормозят образование сво- бодных радикалов кислорода, приводящих к возникновению перекисей липидов в мембранах. Все это тормозит фазу альтерации и ограничивает очаг воспаления. ГКГ препятствуют прилипанию нейтрофилов и моноцитов к поверхности эндотелия сосудов в очаге воспаления и этим уменьшают их проникновение в поврежденную ткань. В результате сни- жается освобождение ферментов и цитокинов (в том числе и ИЛ-1) из этих клеток, инициирующих дальнейшее развитие воспаления. ГКС подавляют освобождение и активацию гистамина, серотонина и др. медиаторов воспаления; предотвращают активацию фосфолипазы А2 путем стимуляции обра- зования ее ингибитора. В результате уменьшается освобождение арахидоновой кислоты из фосфоли- пидов клеточной мембраны и синтез ее медиаторов (простагландинов, лейкотриенов, тромбоксана). Это приводит к уменьшению гиперемии и экссудации, ограничению отека в очаге воспаления. Ограничение попадания моноцитов в воспалительный очаг препятствует их участию в про- лиферативной фазе воспаления. ГКС снижают количество Т- хелперов и, опосредованно, пролифера- цию В-лимфоцитов и продукцию ими антител; снижают образование фиксированных иммунных комплексов. Применяются кортикостерои ды в лечебной практике для противовоспалительной, про- тивоаллергической, противошоковой, антитоксической терапии. Кратковременное их применение показано при острых воспалительных процессах с преобладанием экссудативных явлений: при ток- сической пневмонии, при тяжелом гнойном менингите; при отеке слизистой оболочки гортани. Дли- тельное применение ГКС показано при хронических воспалениях, в комплексном лечении диффуз- ных заболеваний соединительной ткани (СКВ, РА) и другой аутоиммунной патологии (склеродермия, дерматомиозит и пр.). Нежелательные эффекты от длительного применения ГКС: подавление секреции собственных гормонов коры надпочечников; гипокалиемия; ингибиция иммунных реакций, снижающая сопротивляемость организма к инфекциям; развитие остеопороза; гипергликемии; глюкозурии и др. Считается, что истинно нормальная формула крови поддерживается оптимальным (физиоло- гическим) уровнем глюкокортикоидов в крови. Стало быть, всякое (кроме лейкозного) изменение формулы отражает глюкокорти коидную недостаточность различной меры выраженности. Существует также такое понятие, как «стероидная кровь». Картина стероидной крови может наблюдаться и при остром естественном стрессе и продолжительность её исчисляется 5-7 днями. При лечении же глюкокортикои дами многое зависит от дозы и чаще всего картина "стероидной крови" отмечается на протяжении 4-6 недель. Для "стероидной крови" типичны: 1. Нейтрофильный лейкоцитоз с последующей нормализацией, несмотря на продолжающийся приём гормонов. 2. Анэозинофилия. 3. Лимфоцитопения с последующей устойчивостью к увеличивающейся дозе. 4. Нормализация или замедление увеличенной СОЭ. Противопоказаны ГКС больным в неактивной фазе диффузных болезней соединительной ткани со сниженным СОЭ; при остеопорозе; больным с тяжелым туберкулезом, язвой желудка, же- лудочно-кишечными кровотечениями, с нестабильной психикой. |