Копия Методичка по иммунологии. Методическое пособие Кафедра клинической иммунологии и аллергологии Национального медицинского универси тета 19961998
 Скачать 2.08 Mb.
|
|
Особенности системных и местных иммунных реакций при беременности. Характерно, что на клетках Тр не представлены классические молекулы HLA ни I, ни II клас- са. Это обеспечивает его "недосягаемость" для иммунной системы матери. На материнской части плаценты выражены HLA I класса матери. Имеющиеся в сыворотке aHTH-HLA-антитела против HLA плода, которые обнаруживают у 20% первично беременных и у 80% повторно беременных, не оказывают на клетки плаценты цито- токсического эффекта. Это обусловлено присутствием на поверхности этих клеток специальных фак- торов (DAF- сдерживающий ускорение фактор и МСР — мембранный протеинкофактор), которые инактивируют СЗ-конвертазу. Благодаря этому не активируется система комплемента и анти-HLA- AT не проявляют цитотоксического действия. Другой характерной особенностью Тр является то, что на его клетках экспрессированы молекулы "неклассического" HLA-G локуса, которые не представле- ны на других клетках организма. Антигенам, кодируемым HLA-G локусом, отводится важная роль во взаимодействии между плодом и матерью. Это связано с тем, что молекулы HLA-G ингибируют ре- цепторы естественных киллеров (ЕК). Эти клетки в большом количестве представлены в плацентар- ной ткани. Если бы не существовало такого механизма, ЕК осуществили бы киллинговый эффект по отношению к Тр. Вероятно, ЕК играют ведущую роль при отторжении плаценты в родах. При бере- менности определенные изменения претерпевает также и системный иммунитет. Он заключаются в перестройке иммунорегуляторного звена клеток в сторону увеличения числа Т-киллеров и уменьше- ния ИРИ. Это проявляется уже к концу I триместра и наблюдается до последних недель беременно- сти. Т-супрессия имеет специфический характер, т.е. направлена преимущественно против продуктов отцовского HLA-гаплотипа, а не против инфекционных агентов. Неполноценность этого механизма супрессии наблюдается при спонтанных абортах у женщин с привычным невынашиванием. У них ИРИ соответствует уровню у здоровых небеременных женщин, и это рассматривается как один из факторов риска патологии беременности. Важнейшей особенностью перестройки иммунного ответа после зачатия является то, что после иммунологиче ского распознавания HLA и TLX партнера им- мунная реакция беременной, как уже говорилось, направляется по гуморальному пути. Следователь- но, в этом процессе участвуют Т-хелперы 2 типа, обладащие иммуносупрес сивным потенциалом. Активные процессы, направленные на локальную иммуносупрессию, осуществляются в тече- ние всей беременности (до последних недель) в фето-плацентарном комплексе. Реализуются они по- средством продукции лимфоцитами, находящимися в плаценте, ИЛ-10 и других цитокинов. Эти ве- щества играют важнейшую роль, способствуя синтезу факторов роста плаценты, таких как CSF-I (ко- лониестимулирующий фактор) и GM-CSF (гранулоцит-макрофаг-колониестимулирующий фактор). Кроме того, продуцируемый локально в плаценте фактор TGF(3 оказывает мощный иммуносупрес- сивный эффект на ЕК, снижая их потенциал как возможных реали заторов выкидыша. Как видно, в организме здоровой женщины существует генетически запрограмированный иммунный механизм, обеспечивающий толерантность к СП, зиготе, имплантированной бластоцисте и эмбриону. Само оплодотворение имеет под собой иммунную природу. СП наделен специфическим Аг MA-I, к которому на ЯК имеется рецептор. Пенетрация СП в ЯК происходит в области ПЗ (про- зрачной зоны) за счет соединения этих структур. На ЯК есть молекулы адгезии, которые "удержива- ют" СП во время контакта и способствуют фертилизации, т.е. оплодотворению. Естественная толерантность женщины к СП и бластоцисте обеспечивается отсутствием трансплантационных Аг на гаметах (половых клетках), иммуносупрессивным влиянием семенной плазмы, а также местными супрессор ными факторами в женских половых путях (присутствие на слизистых CDS+T-лимфоцитов киллеров). Фертилизация, а затем имплантация бластоцисты и даль- нейшее развитие плода происходят на определенном гормональном фоне. Сама овуляция сопровож- дается пиком в крови и биологических субстратах половых гормонов, эстрогенов и гестагенов, кото- рые являются стероидами. Сразу же после зачатия начинается гормональная подготовка матки к им- плантации плодного яйца. Это осуществляется за счет прогестерона, фактора, способствующего им- плантации, бластокинина, белка ранней фазы беременности. Реагируя на эти белки благодаря нали- чию рецепторов, Т-лимфоциты киллеры активируются и проявляют супрессорную активность. Таким образом, гормональные факторы способствуют развитию иммуносупрессии, поддерживая толерант- ность матери к формирующемуся Тр. Иммунологическое равновесие между матерью и плодом обеспечивает плацента. Она несет несколько функций. Основные из них: • Обменная или транспортная. Заключается в транспорте к плоду IgG (всех 4 подклассов), доставке в кровяное русло матери продуцируемого плодом альфа-фетопротеина — белка с мощной иммуносупрессивной активностью, эстрогенов и глюкокортикоидов, синтезируемых надпочечниками плода, клеток трофобласта, а также лимфоцитов и эритроцитов плода; б). Барьерная функция. Заклю- чается в предохранении эмбриона от вредных воздействий со стороны организма матери. Прежде всего, это сорбция анти-НЬА-антител, направленных к отцовскому HLA-гаплотипу, которые не про- являют цитотоксической активности по отношению к Тр благодаря инактивации СЗ-конвертазы; • Иммунорегуляторная функция плаценты. Осуществляется путем синтеза гормонов с имму- носупрессивной активностью, необходимых для поддержания иммунологического равновесия в системе мать- плод. Помимо отмеченных выше интерлейкинов и цитокинов, следует отметить простагландин Е2 (ПГЕ2), хориони ческий гонадотропин (ХГ) и трофобластический бета1-гликопротеин. ПГЕ2 начина- ет продуцироваться с первых дней беременности и оказывает огромное влияние на становление су- прессорного механизма, ингибируя активность рецепторов к ИЛ-2 на лимфоцитах. ХГ осуществляет локальную иммуносупрессию, способствуя формированию толерантности к зиготе сразу же после фертилизации (оплодотворения). Это осуществляется ингибицией ХГ функции макрофагов путем подавления 02-зависимого метаболизма, процессинга и презентации Аг. ХГ оказывает угнетающее влияние и на системный иммунитет, т.к. лимфоциты периферической крови несут рецептор к этому гормону. Этим во многом можно объяснить изменение соотношения Тх/Тс в процессе беременности. Характерно, что максимальному снижению числа Т-хелперов предшествует пик концентрации ХГ в крови. Фетоплацентарный комплекс также продуцирует стероиды, которые являются индукторами CDS+ Т-клеток. Указанные гормоны способствуют созданию супрессорной доминанты в сроке 8-32 недель беременности. Отмена супрессивного влияния Т-клеток начинается с 37 недели, сопровождаясь по- вышением хелперного эффекта перед родами. Срыв толерантности к СП, бластоцисте и плоду возникает на основе либо гормональных на- рушений, проявляющихся прежде всего дисбалансом соотношения эстрогены/гестагены, либо вслед- ствие вирусных и бактериальных инфекционных заболеваний, активирующих реакции местного и системного иммунитета с участием Т-лимфоцитов хелперов 1типа. Чаще всего эти процессы проте- кают параллельно. ИММУНОТРОПНЫЕ ПРЕПАРАТЫ. Развитие фундаментальной и прикладной иммунологии привело к пониманию двух важней- ших обстоятельств: сегодня не вызывает сомнений роль иммунной системы в поддержании здоровья, а также в развитии многих заболеваний; функции иммунной системы могут существенно меняться (в сторону усиления или угнете- ния) под влиянием самых различных эндогенных и экзогенных факторов. Как следствие появился новый класс фармакологических средств — иммунотропные препа- раты, которые представляют собой синтетические, биотехнологические или природные вещества, способные влиять на различные звенья иммунной системы и, вследствие этого, изменять силу, харак- тер и направление иммунных реакций. Иммунотропная терапия как способ воздействия на иммунную систему, в зависимости от оказываемого эффекта подразделяется на: • иммуностимулирующую; • иммуносупрессивную; • иммуномодулирующую. Иммуностимуляцию определяют как способ активации иммунитета. Различают специфиче- ские и неспецифические виды иммуностимуляции, которые соответствуют либо активации опреде- лённого клона иммунокомпетент ных клеток, либо общему усилению иммунной защиты. Использо- вание иммуностимулирующих средств в практической медицине признаётся целесообразным при рецидивирующих бактериальных и вирусных инфекциях, поражающих главным образом дыхатель- ные пути, пищеварительный тракт и кожу. Иммуносупрессия — это воздействие на иммунную сис- тему, направленное на подавление или удаление аутореак тивных лимфоцитов, специфически реаги- рующих на аутоантигены, или эффекторных клонов, реагирующих против трансплантационных ан- тигенов и несущих их клеток. Применяется в клинике при лечении аутоиммун ных и лимфопролифе- ративных заболеваний, при трансплантации органов и тканей. Иммуномодуляция — это система мер по возвращению иммунного статуса к исходному, сбалансированному состоянию. Такая терапия по- казана для здоровых лиц, перенесших психоэмоциональное напряжение либо максимальные физиче- ские нагрузки. В иммуномодуляции нуждаются лица с синдромом " быстрой утомляемости ", кото- рые находяться в зоне риска развития иммунодефицитного состояния. Сюда же можно отнести ком- плекс мероприятий по оптимизации иммунных реакций организма при перемене геоклиматических, экологических, световых условий проживания человека. Иммунореабилитация — меры по сохранению состояния устойчивого равновесия клинико- иммунологических взаимосвязей в организме больного после применения иммунотерапии в ком- плексе с этиопатогенетической. Разработаны принципы назначения иммунотропных препаратов: 1. Обязательна предварительная оценка характера иммунных нарушений у больных; необхо- димо определение степени выраженности иммунных расстройств. 2. Принимается во внимание зависимость изменений иммунологических показателей от воз- раста, пола, нейроэндокринных факторов, генетического фона и др. 3. Необходимо учитывать, на какую популяцию клеток действуют избранные препараты, сте- пень селективности этого воздействия, его направленность (активация или супрессия). 4. Для достижения максимального эффекта от назначенного препарата необходимо опреде- лить оптимальную дозу, количество и частоту приема, пути введения, время начала лечения в зави- симости от стадии болезни. 5. Как правило, препараты этого ряда не применяются самостоятельно, а дополняют традици- онную этиотропную терапию; при этом важно учитывать эффект традиционных лекарственных средств на иммунную систему. 6. Учитываются побочные эффекты препаратов. 7. Профильность действия модуляторов сохраняется при различных заболеваниях, но только при наличии однотипных иммунных расстройств. 8. Иммунотропные препараты стимулирующего действия, как правило, не влияют на неизме- нённые иммунологические показатели. 9. Возможно использование нескольких препаратов, воздействующих на разные звенья им- мунной системы. 10. Производится определение отвечаемости in vitro больных на те или иные иммунотропные препараты с целью прогнозирования эффективности его применения. Существует несколько классификаций иммунотропных препаратов. Наиболее часто исполь- зуется в клинической практике следующая классификация: 1. Продукты физиологического (биологического) происхождения: а) препараты, полученные из тимуса (тимоптин, вилозен, Т-активин, тималин, тимоген, тимо- стимулин); б) препараты, полученные из костного мозга (миелопид); в) препараты, полученные из селезёнки (спленин); г) препараты интерферона (лаферон, реаферон, роферон-А, лейкинферон, берофор, Р- интерферон, иму кин); д) другие 1 цитокины (ИЛ-2, лекомакс, ФНО-р); е) иммуноглобулины. 2. Вещества микробного происхождения: а)вакцины; б) бактериальные продукты: • лизаты (бронховаксом, дирибиотин, риновак, бронхомунал, IRS-19); • мембанные протеогликаны (биостим, рибомунил) • бактериальные липополисахариды (пирогенал, продигиозан); • дрожжевые полисахариды (зимозан, нуклеинат натрия); • грибковые полисахариды (крестин, бестатин, лентинан). 3. Синтетические препараты (левамизол, инозиплекс, имутиол). 4. Препараты иммуносупрессивного действия (циклоспорин А, азатиоприн, антицито- токсические сыво ротки). 5. Стероидные гормоны и нестероидные противовоспалительные средства. 6. Витамины и витаминные препараты. 7. Растительные адаптогены. 8. Препараты для проведения эфферентной терапии. Продукты физиологического (биологического) происхождения 1. Препараты, полученные из тимуса. К иммунотропным препаратам центральной регуляции иммуногенеза относятся препараты тимуса. В настоящее время из тимуса выделено несколько фракций, содержащих различные биологи- чески активные продукты- тимо зины Биологическая роль этих факторов в организме состоит в ин- дукции дифференцировки Т-клеток, увеличении их ответа на митогены и усилении реакции смешан- ной культуры лимфоцитов, генерации Т-клеток с супрессорными и киллерными функциями, продук- ции интерферона.. При введении в организм тимозины усиливают лимфопоэз, ответ лимфоцитов на митогены, повышают продукцию интерферонов и лимфокинов. Тимоптин (Харьков) содержит на- тивные полипептиды тимуса. Препарат способствует восстановлению исходно сниженных показате- лей клеточного иммунитета, увеличению активности нейтрофилов и фагоцитоза, устранению очагов хронической инфекции. Тимоптин может применяться при вторичных иммунодефицитных состояниях (при тяжёлых вирусных и бактериальных инфекциях, ХОЗЛ ), при недостаточности или аплазии вилочковой желе- зы ( акцидентальной инвалю ции тимуса), иммунодефицитах медикаментозного происхождения. Ус- пешно применяют препарат в хирургической практике, что способствует снижению степени воспали- телного процесса и уменьшению количества осложнений. В онкологической практике препарат применяют на фоне специфической противоопухолевой терапии после радикального лечения, так как препарат способствует повышению устойчивости сис- тем лейкопоэза и клеточного иммунитета, повышает фагоцитарную активности нейтрофилов крови. Препарат выпускается во флаконах по 100 мкг. Содержимое растворяют в 0,5 мл раствора натрия хлорида и вводят подкожно. Инъекции проводят 1 раз в 5 дней. Курсовая доза 400-500 мкг. Противо- показания: • аллергические заболевания; • беременность; • индивидуальная непереносимость. Вилозен — низкомолекулярный экстракт тимуса, обладающий митогенным действием на Т- лимфоциты и способностью влиять на некоторые иммунорегуляторные функции, активируя Т- киллеры. Вилозен подавляет продукцию иммуноглобулина Е и стимулирует продукцию иммуногло- булинов М и G. Оказывает мембраностабилизирующее действие на базофилы и тучные клетки. При- меняют для профилактики поллиноза за 15-20 дней до предполагаемого обострения. Преимущество вилозе на перед антигистаминными средствами в большей продолжительности клинического эффек- та и отсутствии побочных действий. Вилозен выпускается Киевским заводом бакпрепаратов в виде лиофилизированного порошка в ампулах по 10 мкг. Применяется 1% раствор интро назально 4-5 раз в день, курс лечения 14-20 дней. Тактивин. Это комплекс иммунокорригирующих пептидов из тимуса различных видов млеко- питающих. Оказывает стимулирующий эффект на созревание, дифференцировку, функциональную активность и выход в циркуляцию Т-лимфоцитов, а также на синтез альфа- и гамма-интерферонов. Препарат повышает активность тимического сывороточного фактора. При хирургических вмешательствах тактивин способствует быстрому заживлению послеопе- рационных ран, снижая количества осложнений. С помощю Т- активина удается снять резистентность к противоопухолевой терапии и повы- сить ее эффективность у онкологических больных. Тактивин выпускается в виде 0,01% раствора во флаконах по 1 мл (ЮОмкг) или в ампулах и применяется подкожно по 1 мл, что составляет 1-2мкг на 1 кг массы тела, на ночь ежедневно в тече- нии 5-14 дней. При стойких нарушениях иммунитета тактивин назначают с заместительной целью ежедневно в течении 5-6 дней с последующим введением препарата 1 раз в 7-10 дней. Хирургическим больным тактивин вводят в течении 2-х дней перед операцией и 3 дня после операции. Тималин — комплекс полипептидов, по аминокислотному составу схожих с тимозином. Повышает реакции клеточного иммунитета, в т.ч. Т-зависимого иммунного ответа, восстановливает ряд физиологических функций организма: гемопоэз, нейроэндокринную регуляцию и др. В клинике применяется при гнойно-воспалительных заболеваниях с угнетением клеточного иммунитета: перитоните, травмах, обморожениях, ожогах. Способствует восстановлению показате- лей иммунитета и гомеостаза, улучшению клинического состояния больных. При язвенной болезни желудка препарат ускоряет репаративную регенерацию и заживление язвы. Выпускается тималин во флаконах по 10 мг. Перед инъекцией порошок растворяют в 1-2 мл раствора хлорида натрия и вводят внутримышечно, ежедневно в течение 3-10 дней взрослым по 5-20 мг, детям по 1-0,5 мг. На курс лечения взрослым — 30-100 мг препарата. Детям до 1 года — 1мг, 1-3 года — 1-2 мг, 4-6 лет — 2-3 мг, 7-14 лет -3-5 мг. Повторный курс при необходимости назначается через 1-6 мес. Препарат неаллергичен. Тимоген. Синтетический препарат. Оказывает положительное влияние на Т-зависимые иммунные реакции, не оказывая достоверного влияния на нормально функ- ционирующие клетки. Рекомендуется применять при острых и хронических вирусных и бактериаль- ных инфекциях, переломах костей, ожогах. При интраназальном введении купирует острые проявления вирусного респираторного забо- левания. Выпускается в двух формах: в ампулах по 1 мл 0,01% раствора для внутримышечных инъ- екций и в виде 0,01% раствора для интраназального введения (капли). Курс лечения при внутримы- шечном введении 5-7 дней, при интраназальном — 4-6 раз в сутки на протяжении 3-5 дней. Иммуномодуляторы костномозгового происхождения. Миелопептиды, выделенные из костного мозга, это иммунорегуляторные пептиды, обладают широким спектром биологической активности: стимулируют различные иммунные реакции, восста- навливают нарушения в процессах гемопоэза, пролиферации и дифференцировки клеток иммунной системы, участвуют в реализации функций различных субпопуляций лимфоцитов. Они влияют на ускорение созревания Т- и В-лимфоцитов в костном мозге; в продуктивную фазу иммунного ответа — увеличивают количество клеток, вырабатывающих антитела; повышают общую резистентность организма. Важным свойством миелопидов является способность купировать боль, действуя на процессы передачи сенсорных сигналов в нервной системе. Они оказывают анти- стрессорное действие, стимулируют В-систему иммунитета на уровне вторичного иммунного ответа и действует на красный росток кроветворения, что даёт право использовать их при анемиях. Для клинического применения разрешён препарат |