Копия Методичка по иммунологии. Методическое пособие Кафедра клинической иммунологии и аллергологии Национального медицинского универси тета 19961998
 Скачать 2.08 Mb.
|
|
Бронходилататоры (р2-адреномиметики и метилксантины) оказывают бронхорасширяющий эффект при присту- пах удушья, однако не обладают противовоспалительным действием и не снижают гиперчувстви- тельности бронхов. Поскольку астма является заболеванием дыхательных путей, ингаляционный путь введения препаратов предпочтителен системному или пероральному р2-адреномиметики ингаляционные: Орципреналин (алупент, астмопент, ипрадол и др.). Длительность действия препарата 3-5 ча- сов. Сальбутамол (альбутерол, вентолин, асмол и др.). Ингаляции препарата рекомендуется исполь- зовать эпизодически для купирования приступов удушья. Фенотерол (беротек, арутерол). По длительности эффекта (7-8 часов) — превышает другие препараты, считается более эффективным и менее токсичным. р2-адреномиметики ингаляционные длительного действия: Салметерол (серевент). Формотерол (форадил) Тербуталин (бриканил, бретин и др.). р2-адреномиметики таблетированные: Салбутамол (волмакс, вентолин и др.). Тербуталин (бриканил, бретин и др.). Кленбутерол (спиропент и др.). Необходимо осторожно использовать препараты этой группы у лиц пожилого возраста, стра- дающих ИБС, гипертонической болезнью. Противопоказано применение препаратов этой группы у больных тиреотоксикозом, при на- личии судорожной готовности. Метилксантины. Препараты применяются перорально и парентерально. Короткодействующие препараты теофиллина (максимальная концентрация достигается через 30 — 60 мин. после приема), используются для получения быстрого эффекта. Эуфиллин (аминофиллин, диафиллин, синтофиллин и др.). При длительном лечении предпочтительнее применять препараты пролонгированного дейст- вия: Теофиллин ангидрид (теодур, теопэк, дурофиллин и др.). Побочные эффекты: нарушение сердечного ритма, гипотоническая реакция, выраженный диуретический эффект, эпилептиформные приступы и др. Эти эффекты менее выражены у препара- тов пролонгированного действия. Кроме четырех основных используют дополнительные группы препаратов Антихолинергические средства. Обычно применяются аэрозольные производные атропина, лишенные нежелательных побоч- ных действий атропина. ' Ипратропиум бромид (атровент, арутропид и др.). Пролонгированное профилактическое средство. Более эффективен у пожилых людей, незави- симо от формы бронхиальной астмы. Окситропиум бромид (вентилат) — более длительного дейст- вия. Комбинированные препараты. Беродуал — фенотерол (беротек) и ипратропиум бромид (атровент). Комбинированное введе- ние при помощи спейсера может оказать более выраженный бронхорасширяющий эффект, чем при применении каждого из составляющих его препаратов в отдельности. Дитек — комбинация хромог- ликата натрия и фенотерола. Бекловент — комбинация беклометазона и сальбутамола. Блокаторы Н1-рецепторов гистамина пролонгированного действия. Кетотифен (задитен, бронитен, астафен и др.). Иногда этот препарат относят к стабилизаторам мембран тучных клеток. Терфенадин (трексил). Астемизол (гисманал). Лоратадин (кларитин). Цетиризин (цетрин, зиртек и др.). Кестин (эбастин). Мукосекретолитики. Бромгексин (солвин, бисольвон и др.) Амброксол (лазолван, амбробене и др.) Лекарственная аллергия Лекарственная аллергия (лекарственная болезнь) — побочное действие лекарств, в основе которого лежат специфические иммунологические механизмы, обусловленные повышенной чувстви- тельностью к лекарственным препаратам. Лекарственная аллергия отличается от других побочных действий лекарств, связанных с пе- редозировкой, образованием токсических метаболитов, фармакологической идиосинкразией, неспе- цифическим освобождением эффекторных молекул. Классификация. Исходя из современных представлений, можно выделить следующие виды побочного дейст- вия лекарств. I Токсические реакции: а) передозировка; б) токсические реакции от терапевтических доз, связанные с замедлением метаболизма лекарств; в) токсические реакции в связи с функциональной недостаточностью пече- ни или почек; г) отдаленные токсические эффекты (тератогенность, канцерогенность) II Суперинфекции и дисбактериозы. Ill Реакции, связанные с массивным бактериолизом под действием лекарств (реакция Яриша-Герксгеймера и др.). IV Реакции, обусловленные особой чувствительностью к лекарствам а) необычные реакции, отличные от фармакологических, обусловленные, ве- роятно, энзимопатиями; б) аллергические реакции; в) псевдоаллергические реакции. V Психогенные реакции. Аллергические реакции имеют ряд очень важных особенностей, отличающих их от других перечисленных видов нежелательных воздействий лекарств: а) отсутствие связей с фармакологическими свойствами препарата (один и тот же медикамент способен вызвать разнообразные явления и, наоборот, различные средства могут обусловить одина- ковые симптомы); б) обычно одинаковые средства сначала не приводят к развитию аллергических реакций, так как период сенсибилизации составляет не менее 6-7дней (это не относится к тем случаям, когда име- ется перекрестная сенсибилизация); в) на фоне сенсибилизации часто даже незначительное количество вещества (порядка не- скольких микрограммов) может вызвать аллергическую реакцию. Этиология и патогенез. Этиологическая структура лекарств-аллергенов. наименование лекарств (групп) доля вызываемых ими аллергических реакций Поливитамины ...............................................................................34,8 % Сульфаниламидные средства......................................................... 10,6 % Аналгезирущие препараты.............................................................. 8,2 % Тиамина бромид ...............................................................................6,8 % Сердечно-сосудистые средства .......................................................4,1 % Пиридоксин...................................................................................... 3,0 % Цианокобаламин............................................................................... 1,5 % Противотуберкулезные средства..................................................... 1,5 % Прочие препараты ............................................................................6,8 % Данные литературы и многочисленные клинические наблюдения дают основание утверждать, что лекарственная аллергия как явление, обусловленное иммунологическими механизмами, не явля- ется столь распространенной, как это считалось в 60-70-е годы. Оказалось, что непереносимость ле- карств часто обусловлена не аллергией, а некоторыми ферментными дефектами или иными механиз- мами, которые не имеют отношения ни к аллергическим, ни даже к псевдоаллергическим реакциям. При этом внешние проявления нередко могут быть сходными с аллергическими. На практике зачас- тую неверно расцениваются в качестве аллергических необычные реакции, связанные с генетически- ми дефектами ферментов, за которыми пока еще сохраняется термин "идоксинкразия". В качестве примеров можно привести так называемую "примахиновую гемолитическую анемию" и язвенные поражения слизистых оболочек перекисью водорода при акаталазии (отсутствие каталазы в крови, печени, костном мозге и слизистых оболочках). Токсические реакции встречаются чаще, чем считалось ранее, так как в исследованиях по- следних лет показано, что у некоторой части населения метаболизм лекарств замедлен в связи с гене- тически обусловленной недостаточностью фермента ацетилтрансферазы. У таких лиц токсические реакции могут возникать от терапевтических доз лекарств. Реакция Яриша-Герксгеймера впервые описана при лечении сифилиса ртутью. Ее связывают с массовой гибелью спирохет и освобождением эндотоксинов. Реакции такого типа описаны при ле- чении пенициллином сифилиса, лептоспироза левомицетином, бруцеллеза, тетрациклином, возврат- ного тифа сульфаниламидами. Никакого отношения к аллергии эти реакции не имеют и при продол- жении лечения препаратом проходят. Особую и довольно многочисленную группу представляют больные с психогенными реакциями на лекарства. Чаще всего это люди, у которых действительно была однократно реакция на лекарства, после чего в связи с особенностями психики и, к сожалению, часто при активном содействии врачей развивается фобический невроз, сопровождающийся иногда тяжелыми вегетативными синдромами. Практически любой лекарственный препарат может быть ал- лергеном, за исключением некоторых химических веществ, являющихся естественными составными частями биологических жидкостей (глюкоза, хлорид натрия и ДР.) Большинство лекарств — простые химические вещества с молекулярной массой менее 1000. Такого рода вещества небелковой природы являются в иммунологическом отношении, за редким ис- ключением, неполноценными антигенами (гаптены). Таким образом, для сенсибилизирующего дей- ствия они должны превратится в полные антигены. Эта конъюгация осуществляется, как правило, путем образования необратимой химической связи с белковым веществом. Для развития лекарствен- ной аллергии необходимы, по крайней мере, три ступени: 1. превращение препарата в такую форму, которая может реагировать с белками (лишь не- многие вещества обладают этими свойством); 2. конъюгация гаптена с белком данного организма или с другой соответствующей молеку- лой-носителем, в результате чего образуется полный антиген; 3. иммунная реакция организма на этот комплекс, ставший чужеродным. Большинство лекарств подвергается в организме действию окислительных или восстанови- тельных процессов или же ферментативным превращениям. Это приводит к образованию соедине- ний, которые выделяются из организма или более уже не распадаются. Если в результате биотранс- формации медикамента образуется вещество, которое способно соединяться с белком организма, то при этом создается предпосылка для сенсибилизации. Существует очень много доказательств того, что такого рода метаболические изменения более значимы для развития лекарственной аллергии, чем первичная структура препарата. Многочисленные и лишь частично изученные пути биотрансформа- ции определяют как количественное, так и качественное разнообразие промежуточных и конечных продуктов. Значение биотрансформации заключается, например, в том, что определенные формы ал- лергии к апрессину развиваются преимущественно у лиц со сниженной активностью ацетилтрансфе- разы печени. Так же известно о развитии агранулоцитоза при применении антигистаминного препа- рата, который, как считали, почти не обладает сенсибилизирующими свойствами. Тщательный ана- лиз этих случаев позволил выявить, что поражались пожилые больные, которые, как правило, до- полнительно получали медикаменты, обладающие способностью "вмешиваться" в процессы метабо- лизма антигистаминного препарата. Метаболическое влияние такого рода, несомненно, объясняет тот факт, что только у опреде- ленного процента больных развиваются аллергические реакции, а после основного заболевания во многих случаях препарат вообще может не вызывать аллергию. Можно понять и такие случаи, когда медикамент в течение ряда лет хорошо переносился, а затем внезапно вызывал аллергические реак- ции. Пока невозможно предсказать, будет ли определенный препарат у данного больного метаболи- зироваться с возникновением аллергенных продуктов распада. Тот факт, что химически родственные соединения, например салицилат натрия и ацетилсалициловая кислота, обладают различными сенси- билизирующими свойствами и редко дают перекрестные реакции, объясняется существованием раз- личных путей распада. С другой стороны, имеются лекарственные препараты, которые, согласно фармакологическим исследованиям, выделяются в неизменном виде и могут играть роль гаптенов. Это, по-видимому, относится к левомицетину, эритромицину, тетрациклину, диакарбу. Сенсибилизи- рующее действие в первую очередь оказывают те препараты или их метаболиты, которые своими бо- ковыми цепями могут вступать в химическую связь с белками. Непрочное связывание почти всех ме- дикаментов при их транспорте в организме с сывороточным альбумином исключает антителообразо- вание. Слабые связи, очевидно, разрушаются при переработке антигена в макрофагах и поэтому не приводят к сенсибилизации. Кроме белков, сенсибилизацию, по-видимому, способны вызывать гап- тенополисахариды и гаптенополипепти ды. Сенсибилизация соединениями гаптенов с аминокисло- тами оспаривается. Согласно результатам современных исследований, простые соединения только тогда приводят к сенсибилизации, когда они путем полимеризации способны образовать высокомо- лекулярные (поливалентные) антигены. Многовалентные молекулы, хотя и могут вызывать сенсиби- лизацию, однако, вероятно, они тормозят развитие аллергических реакций. Таким образом, только часть конъюгатов, образующихся in vivo, вызывает аллергические реакции немедленного типа, при- чем в антагонизме с несвязанным антигеном. По-видимому, это является основной причиной того, что лекарственный препарат не всегда приводит к развитию аллергии. Иммунокомплексные реакции активации комплимента, а также дегрануляция тучных клеток дают основание полагать, что антиген по крайней мере би валентен, следовательно, истинным антигеном является конъюгат чужеродного и, как правило, собственного компонента. Наряду с реактогенностью гаптена играет роль и способность белков организма к конъюгации. Различные белки обладают этим свойством в неодинаковой степени, вероятно, оно присуще экссудатам при воспалительных процессах. Так, известно, что многие виды присыпок и мазей чаще вызывают сенсибилизацию, когда их наносят на воспаленную поверхность кожи. Бромфталеин, по технической ошибке попавший в ткани, окружающие вены, чаще приводит к сенсибилизации, чем при инъекции; аллергические реакции развиваются реже при профилактическом применении медикаментов, чем при терапевтическом, например, при воспалительных процессах. На- ряду с этим локализация зависит от предшествовавших органных дефектов. Многие медикаменты, как известно, имеют особое сходство с определенными органами и клетками. Следующая ступень — собственно сенсибилизация — состоит в образовании антител или сенсибилизированных Т- лимфоцитов. Так как формирование полных антигенов происходит значительно чаще, чем реальное развитие сенсибилизации, то можно заключить, что эта фаза определяется индивидуальными факто- рами. Иммунный ответ организма может иметь следующие уровни специфичности. 1. Специфичность, связанная с какой-либо химической структурой. Это может привести к то- му, что аллергические реакции вызываются другими препаратами, обладающими аналогичной струк- турой. Данный механизм играет роль при перекрестной сенсибилизации. 2. Специфичность относится к конфигурации молекулы препарата или же его метаболита в целом. В данном случае реакция строго специфична, если только другой медикамент в процессе пре- вращений не трансформируется в аналогичный метаболит. 3. Специфичность определяется белковой частью конъюгата. Такая возможность, по данным экспериментальной иммунологии, не исключена, однако она до сих пор не доказана при гуморальной сенсибилизации к лекарствам. Такого рода специфичность может служить объяснением отрицатель- ных результатов тестов с гаптеном при несомненной лекарственной аллергии. 4. Иммунный ответ направлен против белковой части конъюгата и поэтому характеризуется аутоагрессивны ми свойствами. Особенно это следует учитывать в соответствии с данными экспери- ментальной иммунологии при аллергии клеточного типа. Так, например, течение аллергической кон- тактной реакции не всегда может быть непосредственно связано с патогенным фактором. Иммунные реакции, в частности антителооб разование, встречаются значительно чаще, чем клинические прояв- ления. В связи с этим данные, полученные при серологических исследованиях, следует очень осто- рожно интерпретировать. Лекарственная сенсибилизация при повторном приеме медикамента не всегда приводит к развитию аллергических реакций. Течение аллергии часто непредсказуемо. Развитие клинических проявлений определяется рядом факторов: 1. соотношением количеств конъюгированного препарата и лекарством в форме гаптена, а также соотношением моно-, би- и поливалентных конъюгатов; 2. способностью свободного препарата к связыванию по сравнению с таковой конъюгирован- ного медикамента; 3. относительными количествами и классом иммуноглобулинов (защитные "блокирующие антитела") В изменившихся условиях сенсибилирующий гаптен может вообще более не образовываться, т.е. будет отсутствовать этиологический фактор для аллергической реакции. Таким образом, неуди- вительно, что даже при наличии реагинов лекарственный препарат может переноситься, не вызывая реакции. Однако на эту возможность нельзя полагаться. АУТОИММУННЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ Одной из наиболее значимых проблем клинической иммунологии является проблема разви- тия аутосенсибили зации. Заболеваемость аутоиммунной патологией составляет 290 случаев на 100 тыс. населения (для сравнения -онкозаболеваемость — 200 случаев на 100 тыс.) Прежде, чем рассматривать механизмы развития аутоиммунизации, следует рассмотреть ме- ханизмы формирования ареактивности организма к антигенам собственных тканей. Это: - элиминация потенциально аутореактивных иммунокомпетентных клеток; - супрессия аутореактивных иммунокомпетентных клеток; - блокада антигенных детерминант с помощью антител или иммунных комплексов (эффект усиления). Существует 2 группы гипотез о механизмах срыва неотвечаемости (толерантности) им- мунной системы на свои антигены. Первые из них предполагают развитие аутоиммунного ответа по причине: 1. Появления в крови антигенов "забарьерных" тканей при различных нарушениях гистогема- тических барьеров (хрусталик, мозг, тестикулы, щитовидная железа и др.). 2. Модификации аутоантигенов в результате различных повреждающих воздействий (вирусы, бактерии, химические факторы, мутация). 3. Появления перекрестно реагирующих антигенов (например, миофибриллы имеют перекре- стные антигены со стрептококками и др.) Вторая группа гипотез развития аутоиммунных процессов исходит из первичных изменений иммунной системы, что проявляется нарушением механизмов иммунорегуляции. Эти изменения включают: 1. Пролиферацию запретных клонов при ослаблении гомеостатического контроля. 2. Мутацию лимфоидных клеток (инфекция, ионизирующее облучение и др.) Наличие ауто- антител само по себе еще не указывает на развитие заболевания. В невысоких титрах аутоантитела постоянно обнаруживаются в сыворотке крови здоровых лиц и участвуют в поддержании гомеостаза, обеспечивают выведение продуктов метаболизма, идиотипический контроль и др. физиологические процессы. Аутоиммунный процесс представляет собой форму иммунного ответа, индуцированную аутоантигенными детерминантами в условиях нормы и патологии и является одним из механизмов поддержания гомеостаза. Выраженность аутоиммунных процессов в условиях нормы незначитель- ная. Аутоиммунное заболевание — это патологический процесс, индуцированный аутоантигенами, которые вызывают в организме гуморальный и клеточный иммунный ответ, направленный против собственных органов и тканей. Аутоиммунное заболевание является не следствием, а причиной раз- личных видов патологии человека, в отличие от аутоиммунного процесса. Клиническое значение некоторых аутоантител. |