Холинэстераза. Документ Microsoft Word. Биологическая роль холинэстеразы
 Скачать 17.73 Kb.
|
|
Биологическая роль холинэстеразы Многие функции ХЭ в организме выяснены в течение последних 20 лет благодаря интенсивно проводимым исследованиям. Холинэстераза вместе с ацетилхолинэстеразой (АХЭ) участвуетв передаче нервных импульсов. Показано [9], что при прогрессирующей болезни Альцгеймера, когда уровень АХЭ в организме человека снижается, ее роль может играть ХЭ. Предполагают, что ХЭ гидролизует избыток ацетилхолина в нервно-мышечных соединениях [10]. Сывороточная ХЭ выполняет в организме защитные функции. В частности, она предохраняет от инактивации АХЭ, поскольку с большой скоростью гидролизует ингибитор АХЭ бутирилхолин, возникающий в процессе метаболизма жирных кислот. Кроме того, ХЭ способна осуществлять гидролиз многих отравляющих фосфорорганических веществ и карбаматов, поступивших в организм извне. Установлено, что введение в кровь животным сывороточной ХЭ лошади или рекомбинантной ХЭ человека на 100% защищает их от смертельных доз зарина, зомана и Vx-газов [3, 15].Холинэстераза – главный фермент метаболизма кокаина, при котором образуются нетоксичные продукты его распада, поэтому считают, что препараты на основе ХЭ могут быть использованы при передозировке этого психоактивного вещества [11,26]. Холинэстераза участвует в регуляции содержания холина в плазме и его метаболизме. Выявлено, что активность фермента коррелирует со степенью ожирения пациентов и липидным профилем сыворотки крови [5, 13, 18, 22]. Холинэстераза также играет роль в регуляции пролиферации клеток при эмбриогенезе [5]. Предполагают, что она осуществляет контроль проницаемости мембран клеток и стенок сосудов [5]. Поскольку в молекуле ХЭ локализован не только эстеразный, но и пептидазный активный центр, то высока вероятность участия фермента в образовании нейропептидов. Дальнейшее изучение биологических функций ХЭ, очевидно, может привести к получению новых интересных результатов. Генетические варианты ХЭ Состав и последовательность аминокислот в белке определяется структурой кодирующего его гена. Вследствие мутаций (изменений) в структуре гена возникают отличные от исходного варианты гена (аллели). Изменения в структуре гена вызывают изменения в составе белка, и, таким образом, возникают генетические варианты молекул белка. К настоящему времени известно более 20 таких вариантов ХЭ. Известно, что в клетках человека содержится двойной набор хромосом, наследуемых от родителей. Организм может быть либо гомозиготным по гену ХЭ, т.е. нести в обеих хромосомах одинаковые аллели, либо гетерозиготным (аллели в хромосомах разные). Генетический анализ различных групп населения на разных континентах показал, что, помимо гомозигот (табл. 1), существуют все возможные варианты гетерозигот по аллелям ХЭ [16]. В сыворотке гетерозигот обнаруживают оба фермента, контролируемых разными аллелями. Активность у всех вариантов ХЭ либо ниже, чем у нормального фермента, либо отсутствует. Генетические варианты ХЭ по-разному относятся к ингибиторам. Так, дибукаин ингибирует нормальную ХЭ на 75%, промежуточные гетерозиготные формы – на 45–72%, а атипичные гомозиготные формы – только на 30%. Выявлены варианты ХЭ, устойчивые к фториду и другим ингибиторам. Приведенные выше различия в свойствах генетических вариантов ХЭ используют для обнаружения их у обследуемых лиц, наряду с другими, более сложными методами. Работы по изучению распространенности аллелей гена ХЭ проводятся во многих странах. Установлено, что 76% людей имеют нормальный генотип (Е 1u Е 1u ), а остальные 24% несут, по крайней мере, один генетически измененный аллель [17]. Клиническая значимость генетических вариантов ХЭ Обследование больших групп населения, гомозиготных по «молчащим» генам ХЭ с активностью фермента не более 2% от нормального уровня, показало, что по общепринятым меркам (вес тела, функции почек, печени и т. д.) они были здоровыми людьми [19]. Однако в дальнейшем было установлено, что лица, несущие измененные гены ХЭ, подвержены риску при операциях под наркозом, при контакте с отравляющими веществами и риску возникновения некоторых заболеваний. Интерес к изучению вариантов ХЭ возник в середине 1950-х годов, когда в анестезии стали использовать миорелаксант сукцинилхолин для кратковременной остановки дыхания у оперируемых на 3–10 мин. У пациентов с нормальной активностью сывороточной ХЭ большая часть введенного сукцинилхолина быстро гидролизуется, и только небольшая его часть достигает нервно-мышечного соединения. Если же активность ХЭ у пациента снижена или отсутствует, то количество миорелаксанта, воздействующее на нервно-мышечное соединение, значительно возрастает, и длительность апноэ может составить несколько часов, что может угрожать жизни больного [13]. Возникновение такого апноэ чаще всего наблюдается у людей, в генотипе которых отсутствует нормальный ген ХЭ (Е 1u ) [7]. При проведении хирургических операций чувствительными к сукцинилхолину оказываются от 4 до 7% больных. Определение активности ХЭ у пациента в предоперационный период позволяет избежать нештатной ситуации при операции. Если у больного выявлена низкая активность ХЭ, то при анестезии либо отказываются от применения сукцинилхолина, либо перед операцией заранее подготавливают аппаратуру для искусственной вентиляции легких. Холинэстеразу определяют также у родственников пациентов, у которых при операции было зарегистрировано длительное апноэ. Холинэстераза, как было отмечено ранее, в организме играет роль детоксиканта. Поэтому люди с низкоактивными генетическими вариантами сывороточной ХЭ обладают повышенной чувствительностью к отравлению фосфорорганическими соединениями, карбаматами и другими веществами, проявляющими нервно-паралитические свойства. Кроме того, применение кокаина может вызвать у них серьезные проблемы, поскольку он метаболизируется слишком медленно [20]. Изучению групп населения, несущих генетический «К-вариант» ХЭ, активность которого снижена на 33% от нормы, посвящено множество работ. В частности, показано, что у гомозигот по аллелю Е1k (Е1k Е1k) в молодом возрасте в 8 раз, по сравнению с контрольной группой, увеличен риск развития нейрофибриллярной патологии [8]. Выявлен также повышенный риск возникновения коронарных артериальных заболеваний в популяциях населения западного Ирана как с гомозиготным генотипом ХЭ (Е1kЕ1k), так и гетерозиготным, несущим только одну аллель Е1k [25]. Изучение генотипа людей в отношении ХЭ может дать ценную информацию для своевременной постановки правильного диагноза и лечения больных. В развитых европейских странах уделяют большое внимание исследованию ХЭ. Так, еще в 1972 году в Дании был создан Исследовательский центр холинэстеразы |