Учебник по биологии Ярыгин ч.1. Учебник по биологии Ярыгин ч. Биология под редакцией академика рамн профессора В. Н. Ярыгина в двух книгах
 Скачать 7.38 Mb.
|
|
8.6. ЗАВИСИМОСТЬ ПРОЯВЛЕНИЯ СТАРЕНИЯ ОТ ГЕНОТИПА, УСЛОВИЙ И ОБРАЗА ЖИЗНИ Согласно данным многочисленных наблюдений, на скорость нарастания и выраженность изменений в процессе старения оказывают влияние генетическая конституция (генотип) организма, условия, в которых он развивается и живет, а для человека — его образ жизни. 8.6.1. Генетика старения Старение представляет собой всеобъемлющий процесс, охватывающий все уровни структурной организации особи — от макромолекулярного до организменного. Этим, а также тем, что главным биологическим результатом старения является прогрессивное повышение вероятности смерти, объясняется использование в исследованиях по генетике старения такого обобщающего показателя, как продолжительность жизни в пострепродуктивном периоде, наследуемость которого, собственно, и изучается. Ряд наблюдений легли в основу достаточно распространенной точки зрения о наследуемости продолжительности жизни и, следовательно, наличии генетического контроля или даже особой генетической программы старения. Во-первых, максимальная продолжительность жизни ведет себя как видовой признак. При этом она положительно связана с такими важными эволюционно закрепленными показателями биологии вида, как длительность эмбрионального периода и возраст достижения половой зрелости (табл. 8.1). Во-вторых, величины продолжительности 424 жизни у однояйцевых близнецов более близки (конкордантны), чему разнояйцовых. Попарные различия поэтому показателю составляют в среднем 14,5 года для первых и 18,7 года для вторых. Сходная картина наблюдается при сопоставлении колебаний длительности жизни среди лабораторных животных одной линии и различных линий. Так, у мышей получены линии с продолжительностью жизни от 120 до 700 сут. В-третьих, описаны наследственные болезни с ранним проявлением признаков старости и одновременно резким сокращением продолжительности жизни. Например, при синдроме Хатчинсона — Гилфорда (инфантильная прогерия, или постарение в детском возрасте) уже на первом году жизни отмечаются задержка роста, раннее облысение, морщины, атеросклероз. Половой зрелости такие субъекты, как правило, не достигают, и смерть наступает в возрасте до 30 лет. Для названного синдрома установлено аутосомно-доминантное наследование. В-четвертых, в лабораторных условиях путем близкородственных скрещиваний получены инбредные линии плодовой мухи и мыши, существенно различающиеся по средней и максимальной продолжительности жизни. Гибриды 1- го поколения от скрещивания родителей из разных короткоживущих линий (рис. 8.32) живут дольше родителей, что расценивают как явление гетерозиса. Рис. 8.32. Явление гетерозиса, заключающееся в увеличении длительности жизни гибридов первого поколения от скрещивания плодовыхмух из двух короткоживущих линий 1 — инбредная линия К, 2 — инбредная линия В — гибриды F1 (В х К) Таблица 8.1. Максимальная продолжительность жизни, длительность эмбрионального периода и возраст достижения половой зрелости у различных видов млекопитающих животных 425 Организм Максимальная продолжительность жизни, мес Длительность беременности, мес Возраст достижения половой зрелости, мес Человек Индийский слон Лошадь Шимпанзе Бурый медведь Домашняя собака Крупный рогатый скот Макака-резус Кошка Свинья Саймири Овца Коза Серая белка Европейский кролик Морская свинка Домашний кролик Золотистый хомячок Мышь 1380 840 744 534 442 408 360 348 336 324 252 240 216 180 156 90 56 48 42 9 21 11 8 7 2 9 5,5 2 4 5 5 5 1,5 1 2 0,7 0,5 0,7 144 156 12 120 72 7 6 36 15 4 36 7 7 12 12 2 2 2 1,5 В-пятых, замечено, что среди плодовых мух особи, гомозиготные по аллелю зачаточных крыльев, имеют меньшую продолжительность жизни, чем мухи дикого типа (плейотропия). Потомки от скрещивания мутантов и мух дикого типа по рассматриваемому показателю проявляют единообразие и близки к последним. Среди гибридов го поколения от скрещивания таких потомков между собой происходит расщепление по продолжительности жизни в отношении 3:1 (дикий тип мутантный тип. Аналогично описанной мутации у мыши, также обнаружено много примеров влияния отдельных генов на продолжительность жизни, причем в сторону ее снижения. Сходным примером у человека является мутация, приводящая к развитию синдрома Марфана и фенотипически проявляющаяся в дефектном развитии соединительной ткани наряду с паучьими пальцами, подвывихом хрусталика, пороком сердца, повышенным выбросом в кровь адреналина такие субъекты отличаются сокращенной продолжительностью жизни. В-шестых, для людей выявлена положительная связь между длительностью жизни родителей и потомков. Приведенные материалы, свидетельствуя в пользу генетического контроля длительности жизни и старения, не дают ответа на важные вопросы о том, насколько велика сила этого контроля и через какие конкретные генетические механизмы он осуществляется. Представление о величине наследуемости 426 продолжительности жизни получают, определяя коэффициент наследуемости. Он отражает меру сходства между родственниками по изучаемому признаку. Поданным разных авторов, коэффициент корреляции между продолжительностью жизни детей и родителей составляет от 0,02 доте. низок. Сходные цифры получены для мышей 0,01 —0,40. Родители и дети принадлежат к разным поколениям, а условия проживания меняются. С целью избежать занижения значений коэффициента корреляции за счет различий в условиях жизни сопоставляли продолжительность жизни братьев и сестер. В данном случае коэффициент корреляции оказался выше 0,15—0,30. Однако и здесь значения существенно ниже тех, которые характеризуют признаки с высокой наследуемостыо. К примеру, коэффициент наследуемости роста составляет примерно 0,70. Данные по коэффициенту наследования долголетия полезно дополнить примерами, раскрывающими их биологический смысл. Так, если пронаблюдать 25- летних людей, предки которых жили либо достаточно мало, либо, наоборот, достаточно долго, то различие между этими группами по средней продолжительности жизни составит всего 2—4 года. Тем не менее существуют данные о некоторой связи между средней длительностью жизни предков и потомков, прослеживаемой до летнего возраста. Возраст опрашиваемых потомков, лет 40 50 60 70 90 95 100 105 Средняя продолжительность жизни предков, лет 66,0 66,8 70,5 74,8 74,3 74,3 74,8 73,8 Изучение связи между продолжительностью жизни родителей и детей, достигших летнего возраста, показало, что превышение родителями средней продолжительности жизни налет добавляет к жизни детей 1 год. Результаты оценки степени генетического контроля старения путем расчета коэффициента наследуемости долгожительства указывают лишь на отсутствие специальной генетической программы старения. Между тем первостепенный интерес для медицины представляет вопрос о факторах, влияющих на скорость этого процесса, среди которых могут быть и генетические. Общий вывод заключается в том, что при отсутствии специальных генов или целой программы, прямо определяющих развитие старческих признаков, процесс старения находится тем не менее под генетическим контролем путем изменения его скорости. Называют разные пути такого контроля. Во-первых, это плейотропное 427 действие свойственное многим генам. Допустим, что один из плейотропно действующих генов оказывает выраженное положительное влияние на ранних стадиях индивидуального развития, но ряд связанных с ним фенотипических проявлений носит отрицательный характер. Для сохранения полезных свойств гена и ослабления вредных в генотипе появляются и закрепляются отбором гены- модификаторы, ослабляющие неблагоприятное действие в раннем онтогенезе. В пострепродуктивном периоде онтогенеза действие модификаторов, уже не поддерживаемое отбором, снижается. Это дает возможность неблагоприятным свойствам гена проявить себя, ускоряя старение. Во-вторых, со временем в генотипах соматических клеток особенно в области регуляторных нуклеотидных последовательностей, накапливаются ошибки мутации. Следствием этого является нарастающее с возрастом нарушение работы внутриклеточных механизмов, процессов репликации, репарации, транскрипции ДНК. В-третьих, генетические влияния на скорость старения могут быть связаны с генами предрасположенности к хроническим заболеваниям, таким, как ишемическая болезнь сердца, атеросклероз сосудов головного мозга, гипертония, наследуемым по полигенному типу. Правда, некоторые формы семейного повышения уровня холестерина в крови, что является фактором риска ишемической болезни сердца, наследуются моногенно. Частота этих форм составляет 6—8 на 1000 человек. Исследования на долгожителях показывают, что их отличает повышенная устойчивость к хроническим заболеваниям, а время наступления названных болезней отсрочено. Так, среди лиц, превысивших летний возрастной рубежи страдавших атеросклерозом сосудов головного мозга, свыше 86% лиц имели лишь начальную стадию заболевания. В пользу наличия генотипических влияний говорит то, что у родственников долгожителей как бы замедлен темп старения нервной системы некоторые показатели функционирования этой системы соответствуют налет меньшему календарному возрасту. Об этом свидетельствует повышенная вероятность заболеть ишемической болезнью у родственников (особенной степени родства) лиц, страдающих этим заболеванием. Приведенные выше примеры зависимости скорости старения от особенностей генотипа можно истолковать как доказательство участия генотипа в контроле старения, те. процессов, ведущих к снижению жизнеспособности в пострепродуктивном периоде. Вместе стем правомерна и иная точка зрения. От индивидуальных особенностей генотипа зависит надежность молекулярных, клеточных, системных механизмов жизнеспособности организма. Таким образом, речь идет о генетической основе противостояния процессу старения снижения его скорости или степени риска заболеть достаточно рано хроническим заболеванием, большей устойчивости в стрессовых ситуациях. 8.6.2. Влияние на процесс старения условий жизни 428 Условия жизни относятся к категории понятий, отличающихся широтой и некоторой размытостью границ. Если для животных оно включает природно- географические, прежде всего климатические, факторы, тов отношении человека необходимо учитывать также и социально-экономические факторы. Исследование влияний условий жизни на процесс старения проводят несколькими путями. Во-первых, путем изучения скорости соответствующих изменений организмов, проживающих в разных условиях. Во-вторых, путем сопоставления значений смертности или продолжительности жизни в различающихся по условиям жизни популяциях в пределах одного или разных исторических периодов времени. Продолжительность жизни здесь выступает как обобщенный показатель жизнеспособности. В-третьих, свой вклад вносит изучение распределения по планете долгожителей. Оценка влияния условий жизни на скорость старения требует предварительного отбора демонстративных показателей, значения которых закономерно изменяются соответственно возрасту. В исследованиях зависимости скорости старения от условий жизни, проводимых на лабораторных животных используют следующие признаки 1) состояние белков соединительной ткани коллагена и эластина 2) показатели сердечной деятельности и кровообращения 3) содержание пигмента липофусцина в клетках нервной системы и сердца 4) показатели произвольной двигательной активности 5) способность к обучению. Изучали влияние на скорость старения многих условий жизни пониженной температуры окружающей среды, измененного режима двигательной активности, воздействий ионизирующим облучением, повышенного парциального давления кислорода. В опытах на плодовых мухах, например, установлено, что увеличение в атмосфере в три раза концентрации 0 2 приводит к ускоренному старению, что выражается в более быстром отложении в тканях липофусцина. Параллельно отмечалось сокращение вдвое длительности жизни. В другом опыте кроликов с раннего возраста систематически и длительно подвергали повышенным двигательным нагрузкам. В описанных условиях у кроликов замедлялся ритм сердечных сокращений, снижалось артериальное давление. Направление изменений со стороны сердечно-сосудистой системы дает возможность судить о снижении скорости старения животных. Одновременно было установлено, что подопытные кролики жили в 1,5 раза дольше животных с обычной для вида двигательной активностью. В процесс старения вовлекаются все структуры и функции организма. Важным свойством этого процесса является его гетерогенность В соответствии с этим свойством изменения, характерные для старения, появляются в различных клетках, тканях и органах в разном календарном возрасте. С другой стороны, в любом органе стареющего организма типичные для этого процесса изменения сочетаются с изменениями приспособительными направленными на восполнение структурных и функциональных потерь. В таких условиях невозможно точно определить скорость старения организма как целостной системы путем оценки скорости старения по изменениям отдельных показателей, будь то накопление 429 липофусцина или повышение артериального давления. Необходим обобщенный критерий, каковым является продолжительность жизни или связанная с ней жизнеспособность. Использование такого показателя, как продолжительность жизни, носящего статистический характер, позволяет проводить исследования непосредственно на людях, группируя условия жизни согласно их природе социально-экономические, климатогеографические, местные, связанные, например, с минеральным составом почв и грунтовых водили же уровнем радиации. Влияние социально-экономических условий на длительность жизни может быть оценено путем сравнения названного показателя для одной и той же популяции например, население страны, нов разные исторические периоды или же путем сопоставления продолжительности жизни в двух популяциях, различающихся пожизненному уровню и сосуществующих водно и тоже историческое время. Социально-экономические условия жизни населения стран Европы, Северной Америки, некоторых стран Азии и Африки претерпели существенные изменения в текущем столетии. Главным итогом этих изменений явилось повышение жизненного уровня, улучшение питания, жилищных условий, качества охраны здоровья и медицинской помощи. Соответственно значения средней продолжительности жизни в таких странах возросли км гг. XX в. более чем в два раза в сравнении со значениями показателя для начала века. К примеру, вначале века средняя продолжительность жизни жителей России составляла 32 года, тогда как в 1987 гона достигла уровня 64 лет для мужчин и 73 для женщин. В экономически развитых странах средняя продолжительность жизни в целом превышает 70 лет, однако во многих развивающихся странах ив настоящий исторический период она не достигает 40 лет. Приведенные сведения указывают на очевидную зависимость длительности жизни от социально-экономических условий. Означает ли это, что изменения социально-экономических условий в сторону их улучшения замедляют скорость старения Зависимость смертности людей от возраста показана на рис. 8.33. Походу приведенной кривой наблюдаются три отрезка, различающихся по интенсивности и направлению изменения смертности. Во-первых, это пик смертности, вершина которого приходится на период новорожденности примерно 2000 младенческих смертей на 100 000 рождаемых. Далее интенсивность смертности снижается, ив возрасте 9—12 лет она минимальна 20—30 умерших на 10 5 детей. Начиная с возраста половой зрелости смертность монотонно возрастает, причем рост происходит по экспоненте таким образом, что после 30—35 лет удвоение значений происходит каждые 8 лет. В возрасте более 80 лет интенсивность смертности высока и по мере прибавления лет практически не меняется. 430 Рис. 8.33. Интенсивность смертности мужчин в зависимости от их возраста Швеция, 1971— 1975 гг.) Для суждения о зависимости скорости старения людей от социально- экономических условий жизни достаточно сравнить ход кривых возрастной интенсивности смертности в популяции вначале и во второй половине XX в. Видно, что принципиальных изменений конфигурация кривой не претерпела. На всем своем протяжении она лишь сместилась в область более низких значений. Следовательно, улучшение социально-экономических условий уменьшает вероятность смерти в молодом возрасте, ноне изменяет скорости старения. На неизменяемость скорости старения в конкретной популяции людей в течение XX в, несмотря на существенное повышение жизненного уровня, указывают, например, данные об абсолютном возрастном приросте интенсивности смертности мужчин Швеции с 1900 по 1980 г. (рис. 8.34). Таким образом, лучшие социально-экономические условия делают людей, притом любого возраста, лишь менее доступными действию факторов, которые в иных условиях привели бык смертельному исходу. 431 Рис. 8.34. Постоянство скорости старения людей определенной популяции в XX в. (Швеция 1 — интенсивность смертности мужчин в возрасте 40 лет, 2 тоже, в возрасте 30 лет, 3 — скорость старения мужчин в возрастном интервале 30—40 лет Сделанное заключение хорошо согласуется с теми изменениями, которые произошли на протяжении текущего столетия в перечне главных причин смертности людей (на примере населения г. Нью-Йорка с 1900 по 1970 г Год, причина смерти г. Пневмония, грипп, бронхит Туберкулез Диаррея, энтериты Болезни сердца 1930 г. Болезни сердца Пневмония, грипп, бронхит Рак Нефриты 1970 г. Болезни сердца Количество всех смертных случаев, % 14,4 11,3 8,1 8,0 18,9 9,4 8,6 8,0 38,3 432 Рак Инсульт Грипп, пневмония, бронхит 17,2 10,6 3,6 Относительно скромные значения средней продолжительности жизни (35—40 лет) в сравнении с максимально регистрируемой (115—120 лет) впервой трети в. в подавляющем большинстве стран Европы, отличавшихся в тот период относительно высоким жизненным уровнем, затрудняли прицельное изучение влияния физико-химических, климатических и иных природных факторов на скорость старения в популяциях, занимающих различные территории. В настоящее время с увеличением средней длительности жизни до 67,3—74,1 года у мужчин и до 74,2—79,9 года у женщин ситуация изменилась. Рассмотрим следующий пример. Мужчин Финляндии отличает низкий показатель средней продолжительности жизни (69,2 года в 1980 г) и один из самых высоких показателей смертности от сердечно-сосудистых заболеваний в Европе. При этом в самой Финляндии особенно высоких значений этот показатель достигает в Северной Карелии. При изучении минерального состава почв и грунтовых вод этого района оказалось, что в них исключительно низка концентрация микроэлемента селена. Соответственно низкой оказалась и концентрация Se в крови финнов 0,056—0,081 мкг/мл, в сравнении с 0,206 мкг/мл, например, у жителей США. У мужчин с концентрацией Se в сыворотке крови менее 0,045 мкг/мл риск смерти от сердечно-сосудистых заболеваний выше в 2,7 раза, а от ишемической болезни сердца — в 3,6 раза. Зависимость скорости старения от поступления в организм достаточных количеств Se объясняется тем, что последний входит в состав фермента глутаминопероксидазы. Названный фермент катализирует реакции распада Ни органических гидропероксидов, разрушающих мембраны и другие клеточные структуры. Следует отдавать отчет в том, что Se представляет собой лишь один из природных факторов, который, включаясь в процессы жизнедеятельности, изменяет риск смерти, влияя на скорость возрастной перестройки сердечно-сосудистой и других систем организма. Число таких факторов велико, причем большинство из них, видимо, еще не определены. С другой стороны, в Финляндии недостаток Se в диете мало сказывается на жизнеспособности женщин, которые по средней продолжительности жизни (77,6 года в 1980 г) относятся в Европе к достаточно благополучным популяциям. Причина, по-видимому, кроется в генотипических различиях у мужчин во всех клетках активна единственная хромосома Х материнского происхождения со всеми ее дефектами, ау женщин в разных клетках активна хромосома Х то материнского, то отцовского происхождения. Испытания атомного и водородного оружия, развитие ядерной энергетики и технологий повышают уровень радиационного фона. Расчеты на человечество в целом показывают, что хроническое облучение населения планеты с мощностью дозы 1 Гр на поколение сокращает продолжительность жизни налет на каждый миллион живых новорожденных в первом облученном поколении. В настоящее время за счет естественных и созданных человеком источников радиации 433 за поколение человечество получает менее 0,05 Гр. Воздействие на живые ткани ионизирующего облучения приводит к образованию в них свободных радикалов, которые повышают риск развития сердечно-сосудистых заболеваний и рака (рис. 8.35). Так как нарастание риска указанных заболеваний является показателем скорости старения, изменения условий жизни в сторону повышения радиационного воздействия ускоряют названный процесс. Рис. 8.35. Рост вероятности развития злокачественных опухолей кроме лейкозов) после однократного облучения всего тела дозой 0,01 Гр Определенные, хотя и ограниченные представления о влиянии условий жизни на процесс старения дает изучение субпопуляций долгожителей Напомним, что к долгожителям причисляются лица в возрасте 90 лети более. Их количество в популяции выражается индексом долгожительства, те. долей долгожителей среди населения старше 60 лет 90/60·1000, где 90 — число долгожителей 60 — число членов популяции в возрасте 60 лет. На большей территории бывшего СССР названия государства и административных единиц соответствуют 1970 г приводимые цифры основаны на данных переписи, проведенной в указанном году) индекс долгожительства не превышает 20%. В ряде территорий, однако, его значения превосходят названное в 2,5—3 раза. Для абхазов в Абхазии, азербайджанцев в Нахичевани, балкарцев в Кабардино-Балкарии, ингушей в Северной Осетии и Чечено-Ингушетии он превосходит 60%, для эвенков в Якутии — 50%. Из приведенных сведений видно, что долгожительство характеризует определенные этнические группы, проживающие в основном в сельской местности, для которых можно предполагать достаточно высокий уровень брачной изоляции. Это наводит на мысль о генетической основе явления или же каких-то особенностях образа жизни. Два факта тем не менее свидетельствуют в пользу того, что и условия жизни могут иметь некоторое значение. Во-первых, индекс долгожительства, например, азербайджанцев, проживающих в Грузии и Азербайджане, оказывается ниже примерно на 10%, чем для проживающих в Нахичевани. Во-вторых, русское 434 население в зонах долгожительства (Кавказ, Якутия) отличается более низкими значениями индекса в сравнении с населением, исторически традиционным территории. |