Диффузные болезни соед. ткани (СКВ и т.д.). Диффузные болезни соединительной ткани
 Скачать 0.87 Mb.
|
ДИФФУЗНЫЕ БОЛЕЗНИ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ1894 г. –Харгрейвс и соавт. волчаночноклеточный феномен: LE – клетки, гемотоксилиновые тельца и «розетки»1895 г. – Виллиам Ослер кожные изменения сочетаются с болями в суставах и поражением внутренних органов (эндокардит, перикардит, нефрит, абдоминальную боль, кровоточивость слизистых и неврологические нарушения.1924 - Либман и Сакс – волчаночный эндокардит специфическое поражение сердца1941 – Paul Klemperer – австрийский врач, работавший в США –заметил сходство гистоморфологических изменений в различных органов у пациентов с СКВ. Он сформулировал концепцию «коллагеновых болезней», характерной чертой которых является не поражение отдельных органов и систем, а «целой ткани» всего организма.1953 – Willam Enrlich – заболевания соединительной ткани13 апреля 1949 –кортизон 100 мг больной РА,Декабрь 1949 - кортизон больной СКВ1950 – Нобелевская премия - Philip Hench, Edward Kendall, Tadeusz ReichsteinПодкласс диффузных болезней соединительной ткани — (ДБСТ) включает: Системную красную волчанку (СКВ). Системную склеродермию (ССД). Дерматомиозит (полимиозит) идиопатический — ДМ/ПМ. К этой же группе относят заболевания, которым свойственна системность поражений различных органов: диффузный фасциит болезнь Шегрена, ревматическую полимиалгию, рецидивирующий полихондрит, рецидивирующий панникулит И смешанное заболевание соединительной ткани, при котором сочетаются симптомы СКВ, ССД и ДМ. Системная красная волчанка (СКВ) – системное аутоиммунное ревматическое заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся гиперпродукцией широкого спектра органоспецифических аутоантител к различным компонентам ядра и иммунных комплексов, вызывающих иммуновоспалительное повреждение внутренних органов В основе - генетические нарушения гуморального и клеточного иммунитета с потерей иммунной толерантности к собственным антигенам. Распространенность 50-250 случаев на 100 тыс. населения.. Пик заболеваемости приходится на 2-3 десятилетие жизни (15-25 лет) Женщины детородного возраста страдают СКВ в 10-15 раз чаще мужчин (около 90% всех заболевших составляют женщины). У детей соотношение девочек и мальчиков снижается и составляет 3:1 Смертность при СКВ в 3 раза выше, чем в общей популяции Провоцирующие - пусковые факторы: нейроэндокринные нарушения, патология внутренних органов, выраженная фоточувствительность, инсоляция, охлаждение, острые инфекции (особенно стрептостафилококковые), психические и физические стрессы, роды, лекарственная непереносимость (гидралазин, антибиотики, сульфаниламиды, вакцины, сыворотки). Генетическая предрасположенность: Вероятное место локализации генов, определяющих предрасположенность к СКВ-короткое плечо 6-й хромосомы между локусами HLA B и D/DR там, где локализуются гены иммунного ответа Этиология и патогенез. Этиология не установлена. Теории: Туберкулезная и сифилитическая. Бактериальная: наличие очагов хронической инфекции, частые ангины, острые респираторные заболевания, бактериальная сенсибилизация. Вирусная. Электронная микроскопия - выявлены деструктивные изменения в сосудах кожи, почек, мышцах и эндоцитоплазматические тубулярные вирусоподобные образования подобные структурам парамикровирусам. Подтверждения: Угнетение Т – клеточного (дифференцировка по Тх2- типу, уменьшение Т- супрессоров и Т- киллеров) и активации В- клеточного иммунитета. Высокие уровни в сыворотке крови: иммуноглобулинов – IgA, IgM, IgG; Циркулирующие иммунные комплексы и антитела, в том числе к ДНК и РНК, гистонам, нуклеопротеинам, лейкоцитам, тромбоцитам, эритроцитам, антикоагулянтам etc. Важнейшее значение имеют антиядерные антитела и антиядерный фактор. Наличием антител цитотоксического действия к ферментным элементам крови объясняется существование феномена LE, обнаруженного в 1948 году Харгрейвсом, Ричмондом и Мортоном в виде нуклеофагоцитоза в костном мозге больных СКВ. Таким образом, основу иммунопатологии СКВ составляет гиперпродукция чрезвычайно широкого спектра аутоантител и иммунных комплексов, вызывающих характерное системное воспаление –поражение сосудов. LE-клеткиДля СКВ характерны многообразие клинических проявлений, вариантов течения и дебютов заболевания, а также вариабельность клинической симптоматики в период болезни, что нередко вызывает диагностические трудности. СКВ обычно начинается с одного или нескольких следующих симптомов: необъяснимой лихорадки, похудания, анемии, артрита, поражения кожи, феномена Рейно, серозитов (перикардит, плеврит, абдоминальный синдром), почечной патологии, неврологических нарушений (судороги или психоз), рецидивирующих тромбозов. Одним из наиболее важных с диагностической точки зрения является поражение кожи, которое встречается у 55–90% больных. Поражение слизистых оболочек выявляется у 7–40% больных, обычно в период обострения заболевания. Повышенная чувствительность к солнцу, появление сыпи на открытых участках тела после инсоляции (фотосенсибилизация). лабораторные показатели: гемолитическая анемия (7–15%) (особенно на фоне активности заболевания) лейкопения (обычно лимфопения) (50–80%), тромбоцитопения (15–20%). высокая СОЭ часто встречается при СКВ. гиперпротеинемия и диспротеинемия, главным образом за счет гипергаммаглобулинемии. выражены биохимические признаки воспаления: повышено содержание сиаловых кислот, фибрина, серомукоида, гаптоглобина, СРП. Патогномонично определение большого количества LE-клеток. LE-клетки - это зрелые нейтрофилы, цитоплазма которых почти целиком заполнена фагоцитированным ядром погибшего лейкоцита, собственное ядро при этом оттеснено к периферии (диагностически значимо обнаружение не менее 5 LE-клеток на 100 лейкоцитов). Единичные волчаночные клетки встречаются и при других заболеваниях. Могут определяться также свободно лежащие разрушенные ядра лейкоцитов (гематоксилиновые, волчаночные гельца), иногда окруженные лейкоцитами – феномен “волчаночной розетки”. Большое значение придается выявлению антител к двуспиральной ДНК, высокие титры которых являются критерием диагноза и отражением активности СКВ. Практически у всех больных (95%) выявляются антинуклеарные антитела (АНА). В 20–70% случаев обнаруживаются лабораторные маркеры антифосфолипидного синдрома (АФС) (антитела к кардиолипинам, положительный волчаночный антикоагулянт, ложноположительная реакция Вассермана). Основными диагностические критерии АФС:-венозные и артериальные тромбозы, -привычное невынашивание беременности, -тромбоцитопению.При этом под "привычным невынашиванием беременности" подразумевается не менее двух случаев плодных потерь, не связанных с гинекологической или сугубо акушерской патологией.Наличие одного из этих клинических признаков и повторных положительных анализов на волчаночный антикоагулянт и/или IgG-, IgM-антикардиолипиновые антитела позволяет диагностировать АФСДля верификации достоверного диагноза СКВ необходимо наличие 4 и более из 11 критериев (Американской коллегии ревматологов (АКР) (табл.) . Критерии недостаточно чувствительны для диагностики при легком течении заболевания и на ранних стадиях болезни. Критерии Американской коллегии ревматологов. Наличие 4 из 11 критериев, выявляющихся последовательно или одновременно в течение любого периода наблюдения за больным. Высыпания на скулах и щеках. Фиксированная эритема, плоская или возвышающаяся над кожей, не затрагивающая носогубные складки Дискоидные высыпания. Эритематозные приподнятые пятна с прилегающими чешуйками и фолликулярными пробками; со временем развиваются атрофические рубцы Фотосенсибилизация. Кожные высыпания в результате повышенной реакции на солнечный свет. Изъязвления в полости рта. Изъязвления в полости рта и носоглотке, обычно безболезненные 5. Артрит. Неэрозивный артрит двух или более периферических суставов с болезненностью, припуханием или выпотом 6. Серозит. Плеврит — плевритические боли или шум трения плевры, выслушиваемый врачом, либо инструментальные доказательства плеврального выпота, или Перикардит — наличие его выявляется при ЭКГ или доказывается шумом трения перикарда, выслушиваемым врачом, или другими инструментальными подтверждениями пери-кардиального выпота 7. Поражение почек Стойкая протеинурия более 0,5 г/сут Цилиндры (эритроцитарные, содержащие гемоглобин, гранулярные, цилиндрические, смешанные) 8. Неврологические нарушения Судороги, припадки — при отсутствии приема некоторых провоцирующих судороги препаратов или, если они не вызваны такими известными нарушениями метаболизма, как уремия, кетоацидоз, электролитный дисбаланс, или Психозы — при отсутствии приема провоцирующих психозы препаратов или таких нарушений метаболизма, как уремия, кетоацидоз, электролитный дисбаланс 9. Гематологические нарушения Гемолитическая анемия — с ретикулоцитозом, или Лейкопения — менее 4000 клеток в 1 мкл, необходимо не менее двух исследований, или Лимфопения — менее 1500 клеток в 1 мкл, необходимо не менее двух исследований, или Тромбоцитопения — менее 100 000 в 1 мкл при отсутствии приема некоторых препаратов 10. Иммунологические нарушения Положительный LE-тест, или Повышенные титры AT к нативной ДНК, или AT к Sm-антигену (антигену Смита), или ложноположительные реакции на сифилис, отмечаемые в течение не менее 6 мес. и подтвержденные реакцией иммобилизации Treponema pallidum или тестом флюоресцентной абсорбции трепонемных антител 1 1 . Антинуклеарные антитела (AHA) Повышенные титры AHA, выявляемые с помощью иммуно-флюоресценции или другого эквивалентного метода в любое время и при отсутствии приема препаратов, способных индуцировать волчаночноподобный синдром Установлено: Волчаночный нефрит значительно ухудшает прогноз и увеличивает частоту смертельных исходов на ранних стадиях заболевания (цилиндры, протеинурия, биопсия) Цереброваскулит ухудшает жизненный прогноз больных СКВ. Установлено, что развитие эпилептических приступов повышает риск смертельного исхода у 75% больных и увеличивает смертность от СКВ более чем в 2 раза. Наличие психоза как проявление волчаночной церебропатии не ухудшает жизненный прогноз при СКВ. . Выявление у больного признаков волчаночного нефрита, лейкопении и эпилептического синдрома при цереброваскулите – является основанием для своевременного назначения интенсивной сочетанной терапии кортикостероидов (пульс – терапии, циклофосфаном и плазмоферезом) КЛАССИФИКАЦИЯ. До последнего времени нет единой общепринятой классификации красной волчанки. Согласно наиболее распространенной, выделяют две основные формы болезни: кожную (интегументную: integumentum - покрывало) системную. Системную красную волчанку, в свою очередь, подразделяют (В.А. Насонова 1972) на: острую, подострую хроническую. Варианты течения СКВ (В.А. Насонова 1972)
Традиционно СКВ, ССД и ДМ дифференцируют с узелковым периартериитом (УП), который открывает подкласс системных васкулитов. Чаще других ДБСТ приходится дифференцировать друг с другом, с хроническим активным гепатитом, лекарственной болезнью, сепсисом, туберкулезом, раковыми заболеваниями, ревматоидным артритом с висцеритами, лимфомами. Особенно труден диагноз смешанного заболевания соединительной ткани, который ставится методом исключения. Существует около полусотни заболеваний, напоминающих СКВ, особенно в дебюте болезни (табл. ). Наиболее частые заболевания для диф. д-за с СКВ
Ранее это заболевание определялось как миалгический энцефаломиелит, хроническая Эпштейна-Барр вирусная инфекция и др., а еще ранее как «неврастения» и «нейроциркуляторная астения»В тот период авторы первопричиной эпидемии считали вирус Эпштейна-Барр, поскольку у большинства заболевших были обнаружены в крови антитела к указанному вирусу.Дальнейшие исследования позволили выявить антитела и к другим вирусам. Характер эпидемии и обнаружение противовирусных антител позволили авторам определить свою теорию возникновения СХУ как вирусную.Синдром не ограничивается какими-либо географическими или социально-демографическими группами. По данным разных авторов, частота СХУ может составлять 10 — 37 случаев на 100 тыс. населения. Женщины в возрасте 25 — 49 лет болеют чаще, чем мужчины. В 1988 году были сформулированы основные диагностические критерии синдрома хронической усталости [3]. Поскольку главными мишенями болезни являются ЦНС и иммунная система, название заболевания изменилось на «синдром хронической усталости и иммунной дисфункции», что полнее отражает патофизиологическую основу заболевания и подчеркивает различие между СХУ и естественным недомоганием больных после острых и хронических заболеваний или травм. Для диагностики СХУ используются критерии, опубликованные в 1988, 1991, 1992 и 1994 гг. Центром контроля за заболеваниями (США), которые включают в себя комплекс больших, малых и объективных критериев. Большие критерии: непроходящая усталость и снижение работоспособности (не менее чем на 50%) у ранее здоровых людей в течение последних шести месяцев; исключение других причин или болезней, которые могут вызвать хроническую усталость. Малые критерии: Заболевание начинается внезапно, как и при гриппе, с 1) повышения температуры до 38°С; 2) болей в горле, першения; 3) небольшого увеличения (до 0,3 — 0,5 см) и болезненности шейных, затылочных и подмышечных лимфатических узлов; 4) необъяснимой генерализованной мышечной слабости; 5) болезненности отдельных групп мышц (миалгии) 6) мигрирующих болей в суставах (артралгии); 7) периодических головных болей; (продолжение)8) быстрой физической утомляемости с последующей продолжительной (более 24 часов) усталостью;9) расстройства сна (гипо- или гиперсомния);10) нейропсихологических расстройств (фотофобия, снижение памяти, повышенная раздражительность, спутанность сознания, снижение интеллекта, невозможность концентрации внимания, депрессия);11) быстрого развития (в течение часов или дней) всего симптомокомплекса.Объективными (физикальными) критериями служат:1. субфебрильная лихорадка;2. неэкссудативный фарингит;3. пальпируемые шейные или подмышечные лимфоузлы (менее 2 см в диаметре).а также малых критериев: 6 (или больше) из 11 критериев и 2 (или больше) из 3 объективных критериев; или 8 (или больше) из 11 больше критериев.Кроме того, дифференциальная диагностика должна быть проведена и с таким заболеванием, как фибромиалгия (ФМ), при которой наблюдаются хронические и множественные мышечные боли, усталость, расстройства сна и другие симптомы, сходные с СХУ .Ингибиторы обратного захвата серотонина-флюоксатин-прозак Трициклические антидепрессанты Н2-блокаторы Корнитин Фибромиалгия (ФМ) — заболевание, характеризующееся хронической, диффузной, ноющей мышечно-скелетной болью, возникающей без видимой причины, наличием «болевых точек» (tender points) и сопровождающееся утренней скованностью, общей слабостью, хронической усталостью, депрессией, нарушениями сна. Выраженная дезадаптация приводит более чем в 50% случаев к отказу пациентов с ФМ от профессиональной деятельности, а при сохранении трудоспособности эффективность их труда снижается до 40%. Клинические проявления ФМ имеют сходство с симптомами ранних стадий ревматоидного полиартрита, злокачественных заболеваний, при некоторых коллагенозах (полимиозите, системной красной волчанке, синдроме Шегрена), гипотиреозе, тиреоидите, диабетической полинейропатии, хронических инфекциях (боррелиоз), рассеянном склерозе, болезни Паркинсона, синдроме хронической усталости, депрессивных расстройствах, миофасциальном болевом синдроме, метаболических и медикаментозных миопатиях. В то же время ФМ часто наблюдается у пациентов с ревматоидным полиартритом, системной красной волчанкой, рассеянным склерозом, гипотиреоидитом. Фибромиалгия часто прячется за синдромом хронической усталости (в 21–80% случаев); синдромом раздраженного кишечника (32–80%); нарушением функции височно-нижнечелюстного сустава (75%), головной болью напряжения (10–80%); повышенной чувствительностью к изменениям температуры и погоды (35–55%); интерстициальным идиопатическим циститом (13–21%); хроническими абдоминальными болями и функциональными расстройствами кишечника (в 18% случаев). Вторичную фибромиалгию могут дать мигрень, хлыстовая травма, бруксизм, ревматоидный полиартрит, остеоартроз, эндометриоз Количество «болевых точек» при ФМ должно быть не менее 11.Медикаментозное лечение фибромиалгии Высокая достоверность эффективности: трициклические антидепрессанты (амитриптилин, циклобензаприн), селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина и неселективные ингибиторы обратного захвата серотонина (венлафаксин, милнаципран, дулоксетин), антиконвульсанты (габапентин, прегабалин). Умеренная достоверность эффективности: трамадол, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина ПРИМЕР ФОРМУЛИРОВКИ ДИАГНОЗА: Системная красная волчанка, острое течение, активность III степени, "бабочка", полиартрит, эндокардит Либмана – Сакса. Системная красная волчанка, подострое течение, активность III степени, гломерулонефрит (нефротическая форма), артралгии, миокардит, правосторонний адгезивный плеврит, дыхательная недостаточность III степени. Буквально 40-50 лет назад, отсутствие эффективной терапии, высокие показатели инвалидизации и смертности характеризовали СКВ как фатальное заболевание. К началу XXI века благодаря совершенствованию методов диагностики и лечения, в частности разумному применению иммуносупрессивных препаратов – ВЫЖИВАЕМОСТЬ больных СКВ достигла 90% спустя 5 лет и 80% - через 10 лет после установления диагноза и начала терапии. С момента выделения СКВ как самостоятельной нозологической формы и до настоящего времени ОСНОВУ лечения составляют ГЛЮКОКОРТИКОИДЫ (ГК). Сегодня сформулировано базовое положение о том, что ГК следует назначать в основном пожизненно, переходя с высоких доз в фазу высокой активности к поддерживающим и сохраняя минимальные дозы даже в период клинической ремиссии.( Невысокая степень активности – ежедневная доза преднизолона внутрь не должна превышать 20-25 мг. Высокая степень активности, прогрессирующее течение - преднизолон 0.5-1.0 мг\кг веса (суточная доза обычно 40-60 мг) Механизм действия КГ: повышение синтеза адреналина уменьшение продукции антител (пульс-терапия) подавление функции тучных клеток, уменьшение продукции гистамина (противовоспалительный и противоаллергический эффект) снижение синтеза белков, угнетение функции гиалуронидазы, понижение проницаемости мембран (противовоспалительный эффект) подавление пролиферации фибробластов, угнетение процессов грануляции и образования рубцовой ткани, снижение скорости заживления ран стимуляция дифференцировки и созревания клеток ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ ГКТ ТЕРАПИИ
Побочные эффекты иммуносупрессивной терапии:
Интенсивная терапия СКВ: Пульс-терапия (метилпреднизолон 15-20 мг\кг-3 дня подряд) Плазмаферез. Гемосорбция. В комплексном лечении СКВ можно применять нестероидные противовоспалительные средства, аминохинолиновые препараты. После стихания активности — лечебная физкультура, массаж. Санаторно-курортное (когда нет солнца), электролечение - противопоказано. и оценки эффективности терапии.При назначении высоких доз ГК и цитостатиков в индукционную фазу необходимо контролировать основные клинико-лабораторные показатели не реже 2 раз в месяц. При достижении эффекта и назначении поддерживающей терапии не реже чем 1 раз в 2 месяца. При достижении ремиссии 1 раз в год СКВ – и проблемы фертильности и гонадной недостаточности Пересмотрена существовавшая ранее концепция о несовместимости беременности и СКВ. Но!!! Помнить: о тератогенном действии применяемых при СКВ цитотоксиков о тригерной роли беременности и родов, приводящей к рецидивам заболевания, особенно в условиях недостаточной иммуносупрессии (в случае отказа от потенциально токсических препаратов при планировании беременности) о подборе контрацептивов В активном периоде болезни лечение больных следует проводить в стационаре, по возможности в специализированном отделении.Показания к госпитализации:клинические и лабораторные признаки активности системной красной волчанки у больного; необходимость коррекции проводимой терапии при её неэффективности или при появлении лекарственных осложнений; возникновение инфекционных осложнений; появление признаков антифосфолипидного синдрома. Следует рекомендовать пациентам избегать факторов, которые могут провоцировать обострение болезни (интеркуррентные инфекции, стресс, инсоляция, немотивированный прием медикаментов и др.), отказаться от курения, стремится к поддержанию нормальной массы тела. По данным проспективных и ретроспективных исследований , у больных СКВ повышен риск развития интеркуррентных инфекций, атеросклероза, артериальной гипертензии, диабета, злокачественных заболеваний, что в значительной степени увеличивает летальность. Пациенты с повышенным риском подлежат наблюдению и обследованию совместно с профильными специалистами. Показания для назначения белимумаба (бенлиста) при СКВ 1.Недостаточная эффективность предшествующей терапии ГК, ГХ и/или одним из ЦТ в течение по крайней мере 3 мес. 2. Высокая или средняя активность СКВ (>6 баллов по SELENA–SLEDAI). 3. Необходимость назначения ГК (≥7,5 мг преднизолона в день) + ГХ и/или ЦТ для поддержания ремиссии. 4. Противопоказания для назначения одного из ЦТ или необходимость назначения ЦТ в дозе, превышающей рекомендованную. 5. Высокий уровень а-ДНК, низкий уровень комплемента. 6. Рефрактерное к стандартной терапии поражение кожи, суставов, мышц, слизистых оболочек, тромбоцитопения ≤30 000. 7. Нефрит III класса с низкой степенью клинической и морфологической активности. 8. Полиорганная рефрактерность к стандартной терапии. Прогностически неблагоприятные факторыВозраст до 20 лет Мужской пол Высокая активность СКВ Частые обострения Поражения жизненно важных органов (почки и ЦНС) АФС Артериальная гипертензия Тромбоцитопения и гемолитическая анемия Высокий индекс повреждения Осложнения лекарственной терапии и присоединение инфекции Низкий социально-экономический статус Клюквина Н.Г. 2011 |